Что такое цитокины какова их роль в иммунной системе
Иммунная система Часть 5 Цитокины
Иммунная система Часть 5 Цитокины
Цитокины
Очень значительная группа крупных молекул, секретируемых клетками после их взаимодействия с антигенами и другими цитокинами. Они служат связующим звеном между врожденным и приобретенным иммунитетом, влияют на выраженность воспалительного и иммунного ответа, передают сигналы клеткам через рецепторы на их поверхности. Цитокины и их антагонисты используются в лечении онкологических, воспалительных, инфекционных, аутоиммунных заболеваний и при трансплантации органов и тканей.
Провоспалительные цитокины (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-12, ФНО-альфа, интерфероны, хемокины, ИЛ-8, и др.) стимулируют воспалительный ответ, разрушают пораженные клетки и вирусы. Высокий уровень этих цитокинов в крови отражает активность и тяжесть воспалительного процесса.
Противовоспалительные цитокины (ИЛ-4, ИЛ-10, ТФР-бета и др.) ограничивают развитие воспаления и завершают иммунный ответ.
Часть цитокинов несут дополнительные функции в активации клеточного или гуморального направления иммунного ответа.
Основные группы цитокинов:
Хемокины
Хемокины стимулируют хемотаксис – направленное движение и перемещение лейкоцитов. Производят хемокины лейкоциты, тромбоциты, эпителиальные и эндотелиальные клетки. Эти клетки расположены в местах наиболее частого проникновения возбудителей (кожа, слизистые оболочки, сосуды) и через хемокины зовут лейкоциты на помощь для быстрого обезвреживания чужеродных антигенов. Из минусов – к хемокиновым рецепторам на поверхности Т-лимфоцитов приспособился вирус иммунодефицита человека, используя их для проникновения в клетку.
Колониестимулирующие факторы
Вырабатываются эндотелиальными клетками, фибробластами, макрофагами, тучными клетками и T-хелперами. Предназначены для стимуляции гемопоэза – роста клеток крови. Выделяют:
Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) стимулирует рост предшественников нейтрофилов.
Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ) стимулирует рост моноцитов, нейтрофилов, эозинофилов и базофилов, активирует макрофаги.
Макрофагальный колониестимулирующий фактор (М-КСФ) стимулирует рост предшественников моноцитов.
Трансформирующие факторы роста
Трансформирующий фактор роста альфа
Макрофаги, моноциты, эпителиальные клетки, клетки костного мозга
Стимулирует рост и развитие иммунных клеток. Стимулирует выработку слизи.
Трансформирующий фактор роста бета
В-лимфоциты, макрофаги, тучные клетки
Подавляет рост лимфоцитов, отменяет эффекты многих цитокинов, переключает на синтез IgA. Способствует заживлению тканей и росту соединительной ткани в месте воспаления.
Факторы некроза опухоли
Фактор некроза опухоли – альфа
Макрофаги, лимфоциты, нейтрофилы, дендритные клетки, тучные клетки
Вызывает апоптоз, активирует макрофаги, синтез ИЛ-1, ИФН-гамма, ГМ-КСФ. Стимулирует воспаление, повреждает опухолевые клетки, повышает температуру тела.
Фактор некроза опухоли-бета
Лимфоциты, преимущественно Т-клетки
Усиливает фагоцитоз, развитие лимфоидных органов. Повреждает опухолевые клетки.
Выберите город
Годовой абонемент
Годовой абонемент входит в состав первого заказа и дает возможность год Вам и членам Вашей семьи сдавать анализы в два раза дешевле. Результаты всех анализов бессрочно будут храниться в личном кабинете. Подробнее
Что такое цитокины какова их роль в иммунной системе
Цитокинами называют белковые и полипептидные молекулы, которые продуцируются клетками иммунной системы (лимфоцитами, мононукле-арными фагоцитами, дендритными клетками), а также стромальными клетками. Цитокины действуют на клетки, соединяясь со своими поверхностными рецепторами. Связывание цитокина с рецептором служит источником сигнала активации генов, который передается в ядро клетки. Чувствительность клеток-мишеней к действию цитокинов изменяется в зависимости от количества цитокиновых рецепторов на их поверхности. Время синтеза цитокина, как правило, краткосрочно: лимитирующим фактором служит нестабильность молекул мРНК. Отдельные цитокины (например, ростовые факторы) продуцируются спонтанно.
Большинство цитокинов оказывают наиболее выраженное влияние в ближайшем микроокружении клеток-продуцентов. Местное действие цитокинов может быть как аутокринное, так и паракринное, в зависимости от того, связывается ли цитокин с рецептором на самой клетке-продуценте, или — на соседней клетке. Системное (эндокринное) влияние цитокинов возможно только в случае интенсивного накопления их в циркулирующей крови (например, при эндотоксическом шоке). Обычно в крови присутствуют следовые количества цитокинов, недостаточные для проявления системных эффектов.
В костном мозге, в тимусе и лимфоидных органах постоянно происходит спонтанный синтез цитокинов, выполняющих функции ростовых факторов, которые связываются с рецепторами на клетках-предшественницах, стимулируя процессы их пролиферации и дифференцировки.
— Вернуться в оглавление раздела «Физиология человека.»
Как работает иммунитет. Основные понятия
Механизм иммунного ответа и иммунные клетки. Основные понятия.
Иммунитет: борьба с чужими и… своими
(краткий обзорный материал)
СОДЕРЖАНИЕ:
Цитокины
«Азбука Морзе» организма
Подробнее о цитокинах см. по кнопке-ссылке:
Упомянутая выше условность классификации означает, что цитокин, входящий в одну из перечисленных групп, при определенных условиях в организме может сыграть диаметрально противоположную роль — например, из провоспалительного превратиться в противовоспалительный.
Без налаженной связи между видами войск любая хитроумная военная операция обречена на провал, поэтому клеткам иммунной системы очень важно, принимая и отдавая приказы в виде цитокинов, правильно их интерпретировать и слаженно действовать. Если цитокиновые сигналы начинают вырабатываться в очень большом количестве, то в клеточных рядах наступает паника, что может привести к повреждению собственного организма. Это называется цитокиновым штормом: в ответ на поступающие цитокиновые сигналы клетки иммунной системы начинают продуцировать всё больше и больше собственных цитокинов, которые, в свою очередь, действуют на клетки и усиливают секрецию самих себя. Формируется замкнутый круг, который приводит к разрушению окружающих клеток, а позже и соседних тканей.
Иммунные клетки
По порядку расчитайсь!
Все клетки, относящиеся к иммунной системе и привлекаемые ею для обеспечения эффекторных реакций, в функциональном отношении условно разделяют на четыре группы.
Врожденный иммунитет
Клетки врожденного иммунитета распознают патоген по специфичным для него молекулярным маркерам — так называемым образам патогенности [4]. Эти маркеры не позволяют точно определить принадлежность патогена к тому или иному виду, а лишь сигнализируют о том, что иммунитет столкнулся с чужаками. Для нашего организма подобными маркерами могут служить фрагменты клеточной стенки и жгутиков бактерий, двухцепочечная РНК и одноцепочечная ДНК вирусов, и т.д. При помощи специальных рецепторов врожденного иммунитета, таких как TLR (Toll-like receptors, Толл-подобные рецепторы) и NLR (Nod-like receptors, Nod-подобные рецепторы), клетки взаимодействуют с образами патогенности и приступают к реализации своей защитной стратегии.
Теперь подробнее рассмотрим некоторые клетки врожденного иммунитета.
Адаптивный иммунитет
«спецподразделения вооруженных сил организма»
Видео 2. Кратковременные взаимодействия Т-клеток с дендритной клеткой ( ДК ) (обозначена зеленым ). Видео снято при помощи прижизненной двухфотонной микроскопии. →
T-лимфоциты
Видео 3. Движение Т-хелперов ( красные ) и Т-киллеров ( зеленые ) в лимфоузле. Видео снято при помощи прижизненной двухфотонной микроскопии. →
Всё вышесказанное относится к αβ-Т-лимфоцитам, однако существует еще один тип Т-клеток — γδ-T-лимфоциты (название определяет состав белковых молекул, образующих TCR) [7]. Они относительно малочисленны и в основном заселяют слизистую оболочку кишечника и другие барьерные ткани, играя важнейшую роль в регуляции состава обитающих там микробов. У γδ-T-клеток механизм распознавания антигенов отличается от αβ-Т-лимфоцитарного и не зависит от TCR [8].
B-лимфоциты
Схема иммунного ответа
Когда организм атакуют патогены, в бой в первую очередь вступают клетки врожденного иммунитета — нейтрофилы, базофилы и эозинофилы. Они выделяют вовне содержимое своих гранул, способное повредить клеточную стенку бактерий, а также, например, усилить кровоток, чтобы как можно больше клеток поспешило в очаг инфекции.
Одновременно с этим дендритная клетка, поглотившая патоген, спешит в ближайший лимфоузел, где передает информацию о нём находящимся там Т- и В-лимфоцитам. Те активируются и путешествуют до местонахождения патогена (рис. 2). Битва разгорается: Т-киллеры при контакте с зараженной клеткой убивают ее, Т-хелперы помогают макрофагам и В-лимфоцитам осуществлять их механизмы защиты. В итоге патоген гибнет, а победившие клетки отправляются на покой. Бόльшая их часть погибает, но некоторые становятся клетками памяти, которые поселяются в костном мозге и ждут, когда их помощь снова понадобится организму.
Так выглядит схема любого иммунного ответа, однако она может заметно видоизменяться в зависимости от того, какой именно патоген проник в организм. Если мы имеем дело с внеклеточными бактериями, грибами или, скажем, глистами, то основными вооруженными силами в этом случае будут эозинофилы, В-клетки, продуцирующие антитела, и Th2-лимфоциты, помогающие им в этом. Если же в организме поселились внутриклеточные бактерии, то на помощь в первую очередь спешат макрофаги, которые могут поглотить инфицированную клетку, и Th1-лимфоциты, помогающие им в этом. Ну а в случае вирусной инфекции в бой вступают NK-клетки и Т-киллеры, которые уничтожают зараженные клетки методом контактного киллинга.
Как мы видим, многообразие типов иммунный клеток и механизмов их действия неслучайно: на каждую разновидность патогена у организма припасен свой эффективный способ борьбы (рис. 3).
Рисунок 3. Основные типы патогенов и клетки, принимающие участие в их уничтожении.
А теперь все вышеописанные иммунные перипетии — в коротком видео.
Видео 5. Механизм иммунного ответа. →
Аутоиммунитет
громыхает «гражданская война».
К сожалению, ни одна война не обходится без потерь среди гражданского населения. Долгая и интенсивная защита может дорого стоить организму, если агрессивные высокоспециализированные войска выйдут из-под контроля. Повреждение собственных органов и тканей организма иммунной системой называется аутоиммунным процессом [2]. Заболеваниями этого типа страдает около 5% человечества.
Селекция Т-лимфоцитов в тимусе, а также удаление аутореактивных клеток на периферии (центральная и периферическая иммунологическая толерантность), о которых мы говорили ранее, не могут полностью избавить организм от аутореактивных Т-лимфоцитов. Что же касается В-лимфоцитов, вопрос о том, насколько строго осуществляется их селекция, до сих пор остается открытым. Поэтому в организме каждого человека обязательно присутствует множество аутореактивных лимфоцитов, которые в случае развития аутоиммунной реакции могут повреждать собственные органы и ткани в соответствии со своей специфичностью.
За аутоиммунные поражения организма могут быть ответственны как Т-, так и В-клетки. Первые осуществляют непосредственное убийство безвинных клеток, несущих на себе соответствующий антиген, а также помогают аутореактивным В-клеткам в продукции антител. Т-клеточный аутоиммунитет хорошо изучен при ревматоидном артрите, сахарном диабете первого типа, рассеянном склерозе и многих других болезнях.
В-лимфоциты действуют куда более изощренно. Во-первых, аутоантитела могут вызывать гибель клеток, активируя на их поверхности систему комплемента или же привлекая макрофаги. Во-вторых, мишенями для антител могут стать рецепторы на поверхности клетки. При связывании такого антитела с рецептором тот может или блокироваться, или же активироваться без реального гормонального сигнала. Так происходит при болезни Грейвса : В-лимфоциты производят антитела против рецептора к ТТГ (тиреотропному гормону), мимикрируя действие гормона и, соответственно, усиливая продукцию тиреоидных гормонов. При миастении гравис антитела против рецептора к ацетилхолину блокируют его действие, что приводит к нарушению нейромышечной проводимости. В-третьих, аутоантитела вместе с растворимыми антигенами могут образовывать иммунные комплексы, которые оседают в различных органах и тканях (например, в почечных клубочках, суставах, на эндотелии сосудов), нарушая их работу и вызывая воспалительные процессы.
Как правило, аутоиммунное заболевание возникает внезапно, и невозможно точно определить, что стало его причиной. Считается, что триггером для запуска может послужить практически любая стрессовая ситуация, будь то перенесенная инфекция, травма или переохлаждение. Значительный вклад в вероятность возникновения аутоиммунного заболевания вносит как образ жизни человека, так и генетическая предрасположенность — наличие определенного варианта какого-либо гена.
Кроме того, на развитие болезни может влиять уровень экспрессии аутоантигена в тимусе. Например, продукция инсулина и, соответственно, частота презентации его антигенов Т-клеткам различается от человека к человеку. Чем она выше, тем ниже риск развития сахарного диабета первого типа, так как это позволяет удалить специфичные к инсулину Т-лимфоциты.
Заключение
Как мы уже убедились, иммунитет — это сложнейшая сеть взаимодействий как на клеточном, так и на молекулярном уровнях. Создать идеальную систему, надежно защищающую организм от атак патогенов и одновременно ни при каких условиях не повреждающую собственные органы, не смогла даже природа. Аутоиммунные заболевания — побочный эффект высокой специфичности работы системы адаптивного иммунитета, те издержки, которыми нам приходится платить за возможность успешно существовать в мире, кишащем бактериями, вирусами и другими патогенами.
Гемопоэтическая стволовая клетка
Кем быть? Как гемопоэтическая стволовая клетка «выбирает профессию «
Часть ГСК находится в состоянии покоя: такие клетки неактивны и не участвуют в клеточном цикле. Но проснувшись, гемопоэтическая стволовая клетка делает очень важный выбор. Уникальным свойством всех стволовых клеток является способность к самообновлению — так называют симметричное деление с образованием идентичных копий материнской клетки. Так гемопоэтическая стволовая клетка может практически бесконечно продлять свое детство.
* — По современным данным, гемопоэтическая стволовая клетка «взрослеет», постепенно теряя способность к самообновлению и приобретая способность к дифференцировке. А решение выбрать «рабочую специальность», то есть мегакариоцитарное и эритроцитарное направление дифференцировки, клетка принимает еще до того, как рассмотрит варианты с «учебой» и «армией» (миелоидным или лимфоидным ростками) [11].
Общие лимфоидные предшественники дают начало клеткам иммунной системы — NK-клеткам, T- и B-лимфоцитам, — которые защищают организм от вторжения. NK-клетки (большие гранулярные лимфоциты) убивают чужаков, T-лимфоциты могут распознавать эпитоп (участок антигена ) врага и организовывать наступление (T-хелперы) или атаковать самостоятельно (цитотоксические лимфоциты), а B-лимфоциты, тоже после знакомства с антигеном, могут превращаться в плазматические клетки, вырабатывать специфические антитела и поражать ими врага на расстоянии.
Каким же образом гемопоэтическая стволовая клетка решает, оставаться ей вечно юной или встать на путь дифференцировки и превратиться в зрелую клетку крови? И как она выбирает свою будущую профессию? Результаты большого количества исследований доказывают, что важную роль играет окружение гемопоэтической стволовой клетки*. В первую очередь, это различные виды клеток, формирующие гемопоэтическую нишу костного мозга.
Однако выбор профессии — непростой процесс. И огромную роль в нём, помимо внешнего воздействия, играют личные предпочтения и склонности. Как и у человека, у гемопоэтической стволовой клетки богатый и сложный внутренний мир, который представлен транскрипционными факторами. Именно их взаимодействия приводят в конечном итоге к принятию решения, кем же ей быть [17, 18].
Конечно, представление работы транскрипционных факторов в виде механических блоков — чрезвычайное упрощение. Кроме того, описанные взаимодействия — лишь малая часть огромной сети транскрипционных факторов. В настоящее время ведутся масштабные исследования, чтобы составить представление о внутренних факторах, участвующих в регуляции дифференцировки гемопоэтической стволовой клетки, и об их взаимосвязи с внешними факторами, такими как влияние других клеток и растворимых факторов. Все эти знания помогут лучше понять процессы, лежащие в основе кроветворения в норме и при различных заболеваниях, разработать подходы к лечению этих заболеваний, а также научиться управлять судьбой гемопоэтических стволовых клеток in vitro и in vivo.
Дополнительная информация:
К разделу:
Дополнительно см.:
Источник (по материалам): А. Боголюбова. Иммунитет: борьба с чужими и… своими. / Спецпроект: аутоиммунные заболевания / biomolecula 26.01.2017
Литература:
Будьте здоровы!
ССЫЛКИ К РАЗДЕЛУ О ПРЕПАРАТАХ ПРОБИОТИКАХ
Цитокины в иммунопатогенезе аллергии
*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.
Читайте в новом номере
Аллергия характеризуется неадекватным гипериммунным ответом на один или несколько антигенов, имеющих свойства аллергенов. В иммунопатогенезе аллергии ключевым фактором является особый вариант изменения синтеза ряда цитокинов — главных молекулярных медиаторов запуска, развития и регуляции аллергического воспаления.
В последние годы общепринятой считается теория, согласно которой аллергические заболевания обусловлены нарушениями регуляции в иммунной системе, связанными с повышенной несбалансированной активацией аллерген-специфических клонов Т-лимфоцитов хелперов 2 типа. В целом аллергический вариант реагирования иммунной системы сейчас называют иммунным ответом 2 типа, который в норме обеспечивает развитие гуморального иммунитета и защиту от гельминтов и ряда других патогенов, а патология связана с развитием аллергии. Изучение иммунопатогенеза аллергических заболеваний привело к пониманию роли изменений синтеза ряда цитокинов как ключевых медиаторов развития аллергического воспаления. Цитокины, участвующие в запуске и регуляции аллергии, синтезируются эпителиальными клетками, различными типами лейкоцитов, врожденными лимфоидными клетками и активированными аллергенами Т-хелперными клонами лимфоцитов. Анализ связи изменений иммунологической реактивности с особенностями клинической симптоматики позволил установить патогенетическую гетерогенность и выявить фенотипы и эндотипы бронхиальной астмы. Это стало основой для более обоснованного, успешного, близкого к персонализированному подхода в биологической антицитокиновой терапии аллергических состояний.
Ключевые слова: аллергия, цитокины, Т-хелперные клоны, фенотип, бронхиальная астма, антицитокиновая терапия.
Для цитирования: Симбирцев А.С. Цитокины в иммунопатогенезе аллергии. РМЖ. Медицинское обозрение. 2021;5(1):32-37. DOI: 10.32364/2587-6821-2021-5-1-32-37.
State Research Institute of Especially Purified Bioproducts, St. Petersburg, Russian Federation
Allergy is characterized by inadequate hyperimmune response to one or several antigens with the properties of allergens. A specific pattern of abnormal synthesis of some cytokines (principal molecular mediators of the initiation, development, and regulation of allergic inflammation) has an important pathogenic role in allergy.
In recent years, it is generally accepted that allergic disorders are accounted for by impaired immune regulation resulting from increased imbalanced activation of allergen-specific T helper 2 cell clones. Allergic type of immune response is currently referred to as type 2 immune response which normally provides humoral immunity, anthelmintic protection etc. However, pathological response results in allergy. Studies on immune pathogenesis of allergic disorders have improved our understanding of the role of altered synthesis of some cytokines (key mediators of allergic inflammation). Cytokines involved in the initiation and regulation of allergy are p roduced by epithelial cells, various subsets of leukocytes, innate lymphoid cells, and allergen-activated T helper cell clones. Analysis of the associations of the changes in immune reactivity and clinical manifestations has established pathogenic heterogeneity and identified asthma phenotypes and endotypes. These findings have provided a basis for more reasonable, successful, and personalized approach to biological anti-cytokine treatment for allergic disorders.
Keywords: allergy, cytokines, T helper cell clones, phenotype, asthma, anti-cytokine therapy.
For citation: Simbirtsev A.S. Cytokines and their role in immune pathogenesis of allergy. Russian Medical Inquiry. 2021;5(1):32–37. DOI: 10.32364/2587-6821-2021-5-1-32-37.
Введение
Аллергия характеризуется неадекватным гипериммунным ответом на один или несколько антигенов, имеющих свойства аллергенов, и клинически проявляется в виде бронхиальной астмы (БА), аллергического ринита, атопического дерматита, пищевой аллергии, анафилаксии и некоторых других состояний. В иммунопатогенезе аллергии ключевым фактором является особый вариант изменения синтеза ряда цитокинов — главных молекулярных медиаторов запуска, развития и регуляции аллергического воспаления. В первую очередь это относится к особенностям синтеза цитокинов эпителиальными клетками в начальной стадии аллергии при первой встрече с аллергенами, т. к. дальнейшие события определяются именно спектром данных медиаторов.
Синтез проаллергических цитокинов эпителиальными клетками
После взаимодействия с аллергенами эпителиальные клетки синтезируют цитокины, вызывающие воспаление, активацию дендритных клеток (ДК) и привлечение в подслизистый слой эпителия многих типов лейкоцитов. В этих процессах наиболее важны следующие цитокины: тимический стромальный лимфопоэтин (thymic stromal lymphopoietin, TSLP), интерлейкины IL-25 и IL-33, которые определяют особый вариант активации антигенпредставляющих ДК, направляющих дифференцировку Т-лимфоцитов хелперов (Th), активированных аллергеном, по пути проаллергических Тh2 и Тh9. Кроме того, данные три цитокина вызывают активацию лимфоидных клеток врожденного иммунитета 2 типа (innate lymphoid cells type 2, ILC2), по спектру синтезируемых цитокинов напоминающих Тh2 [1].
TSLP представляет собой цитокин с молекулярной массой около 17 кДа. У человека его основными клетками-продуцентами являются эпителиальные клетки кожи, легких, тимуса, желудочно-кишечного тракта, эндотелиоциты, нейтрофилы, макрофаги, ДК и тучные клетки, а рецепторы TSLP экспрессируются в клетках тимуса, печени, костного мозга, головного мозга и других тканей. TSLP человека активирует миелоидные CD11c + ДК, но не влияет на функции других антигенпредставляющих клеток. Действие TSLP на миелоидные ДК заключается в активации экспрессии мембранных молекул OX40L, CD40, CD80, CD86 и синтеза хемокинов CCL17 и CCL22, общим рецептором для которых служит хемокиновый рецептор CCR4, а биологическая активность заключается в привлечении Тh2. Активированные TSLP человека ДК праймируют CD4 + T-лимфоциты к синтезу цитокинов IL-4, IL-5, IL-13, а также фактора некроза опухоли (tumor necrosis factor, TNF), но ингибируют продукцию IL-10 и интерферона IFNγ. TSLP может действовать прямо на активированные антигеном Т-лимфоциты, вызывая дифференцировку в направлении Тh2 и экспрессию гена IL-4, при этом механизм действия TSLP связан с активацией системы транскрипционных факторов JAK2 и STAT5 [2]. TSLP также индуцирует синтез проаллергических цитокинов тучными клетками, базофилами, ILC2 и некоторыми другими клетками. В последнее время показано, что TSLP способен стимулировать сенсорные нейроны в тканях и вызывать кожный зуд, например, при атопическом дерматите [3]. TSLP также индуцирует образование T-регуляторных клеток (Трег) как в тимусе, так и в тканях, в частности в подслизистых образованиях кишечника [4], но роль этого явления в регуляции аллергических реакций остается непонятной и, возможно, связана с ауторегуляцией избыточного развития аллергического воспаления.
Экспрессия TSLP повышена при многих аллергических заболеваниях, обусловленных активацией Тh2, таких как атопический дерматит и БА, и коррелирует с тяжестью клинических проявлений аллергии [5]. С другой стороны, TSLP участвует в регуляции ряда гомеостатических функций, в т. ч. нормальной физиологической дифференцировки Т-лимфоцитов в тимусе. Этот парадокс объяснился после открытия 2 изоформ TSLP: 1) более короткой изоформы, экспрессируемой конститутивно под контролем отдельного промотора и регулирующей гомеостатические функции в тимусе и желудочно-кишечном тракте, и 2) длинной изоформы, экспрессируемой только при развитии воспаления в барьерных тканях [6].
IL-25 (он же IL-17E) является членом семейства IL-17, но по биологическим свойствам существенно отличается от главных представителей этого семейства — IL-17A и IL-17F, определяющих функции Тh17. IL-25 синтезируется CD4 + T-лимфоцитами хелперами 2 типа, альвеолярными макрофагами, эозинофилами, базофилами, тучными клетками, многими эпителиальными клетками и взаимодействует с гетеродимерным рецепторным комплексом из двух субъединиц IL-17RA и IL-17RB, которые экспрессируются на Т-лимфоцитах, ДК, макрофагах, эозинофилах и ILC2. IL-25 постоянно синтезируется эпителиальными клетками кожи и легких, но при аллергии его продукция существенно выше, например при БА и у больных полипозным риносинуситом [7]. Встреча с аллергенами и инфицирование гельминтами усиливают продукцию IL-25 в слизистых оболочках различных органов. При аллергии IL-25 стимулирует функциональную активность Тh2, натуральных киллеров Т-клеток, ДК, эозинофилов, ILC2, фибробластов, эндотелиальных клеток и участвует в индукции Тh2-ответа [8].
IL-33 — член семейства IL-1, регулирует аллергическое воспаление путем активации функций нескольких ключевых типов эффекторных клеток, включая эозинофилы, базофилы, тучные клетки, ILC2 и Тh2, экспрессирующих его специфический мембранный рецептор ST2 (IL1RL1), после чего происходит активация внутриклеточных сигнальных путей с участием MyD88 и ассоциированных с рецептором IL-1 киназ (IRAK) [9]. Под действием IL-33 ILC2 и Тh2 синтезируют IL-4, IL-5 и IL-13, кроме того, IL-33 вызывает мобилизацию предшественников ILC2 из костного мозга [10]. Несмотря на структурное сходство самого IL-33 и его рецепторов с соответствующими белками семейства IL-1, этот цитокин не обладает провоспалительной активностью, свойственной другим агонистам семейства, но избирательно стимулирует гуморальный иммунитет, усиливая функции базофилов и эозинофилов, синтез цитокинов Тh2 и увеличивая содержание иммуноглобулинов в плазме крови. IL-33 синтезируется эпителиальными и эндотелиальными клетками, а также многими другими клетками [11]. Полноразмерный IL-33 биологически активен, но его расщепление протеазами нейтрофилов и тучных клеток может приводить к возрастанию активности [12]. Ряд аллергенов являются протеазами и также могут участвовать в увеличении активности IL-33 [13]. Видимо, IL-33, так же как и IL-5, принципиально важен для функционирования эозинофилов, т. к. у лиц с мутацией в гене IL-33 оказалось снижено число эозинофилов периферической крови и у них не развивалась БА [14]. Роль IL-33 в защитных реакциях заключается в активации иммунного ответа против гельминтов, а роль в патологии — в усилении проявлений аллергии. Широкие геномные исследования, проведенные на людях, показали, что гены IL-33 и IL1RL1 ассоциированы с заболеваемостью БА и эозинофильным эзофагитом, а уровень IL-33 повышен у больных БА, атопическим дерматитом и при анафилактическом шоке [15, 16].
Таким образом, роль TSLP, IL-25 и IL-33 может заключаться в индукции воспалительной реакции, опосредуемой Тh2 и ILC2, приводящей к активации эозинофилов, базофилов, тучных клеток, синтезу гистамина и других низкомолекулярных медиаторов тканевого воспаления, которое при нормальном развитии, безусловно, выполняет защитные функции. Эти цитокины служат не просто эпителиальными аларминами, участвующими в ответе эпителия на воздействие различных веществ и регенерацию при повреждении, но стимулируют развитие именно аллергического воспаления в барьерных тканях. Будучи похожими по способности усиливать аллергическое тканевое воспаление, TSLP, IL-25 и IL-33 после контакта с аллергенами имеют разную кинетику экспрессии и, видимо, несколько разные функции на различных стадиях его формирования в зависимости от дозы, времени экспозиции и типа аллергена [17].
Цитокины Т-хелперных клонов в регуляции иммунного ответа 2 типа
В последние годы общепринятой считается теория, согласно которой аллергические заболевания обусловлены нарушениями регуляции в иммунной системе, связанными с повышенной несбалансированной активацией аллерген-специфических клонов Тh2. В целом аллергический вариант реагирования иммунной системы сейчас называют иммунным ответом 2 типа, который в норме обеспечивает развитие гуморального иммунитета и защиту от гельминтов и ряда других патогенов, а патология связана с развитием аллергии. Иммунологические механизмы формирования иммунного ответа 2 типа связаны с активацией Тh2 и ILC2, синтезом В-лимфоцитами IgE, накоплением и активацией эозинофилов, базофилов и тучных клеток. Все эти процессы связаны с повышением синтеза клетками проаллергических цитокинов, или так называемых цитокинов 2 типа иммунного ответа: IL-4, IL-5, IL-9, IL-13. В норме стимуляция развития Тh2 ведет к активации гуморального звена иммунитета, без которого невозможно представить нормальное протекание защитных реакций против целого ряда патогенов, однако при аллергии такая активация приобретает черты патологического воспаления.
Среди перечисленных цитокинов, характеризующих иммунный ответ 2 типа, важнейшим является IL-4, служащий главным индуктором дифференцировки наивных Тh0 в направлении Тh2. IL-13 обладает биологической активностью, во многом сходной с активностью IL-4 в отношении стимуляции функций В-лимфоцитов и моноцитов/макрофагов, однако у человека IL-13 абсолютно не влияет на Т-лимфоциты, т. к. Т-клетки не экспрессируют его рецепторы. Основными продуцентами IL-4 являются активированные Тh2, ILC2, базофилы и тучные клетки, в меньшей степени — цитотоксические Т-лимфоциты, гамма- и дельта-Т-лимфоциты, эозинофилы и некоторые другие клетки. Сигналом для экспрессии гена IL-4 в Т-лимфоцитах служит их активация через Т-клеточный антигенный рецептор при наличии поляризующих сигналов дифференцировки в Тh2, которые обеспечивают TSLP, IL-33 и сам IL-4. Одним из главных биологических свойств IL-4 является его способность активировать пролиферацию и функциональную активность В-лимфоцитов после их активации специфическим антигеном (аллергеном). IL-4 стимулирует продукцию активированными В-лимфоцитами человека определенных типов антител: IgE и IgG4. Механизм действия IL-4 связан с переключением синтеза тяжелых цепей молекул иммуноглобулинов от IgM в направлении IgE либо IgG4.
IL-4 вместе с IL-10 часто называют противовоспалительными цитокинами. Это заблуждение основано на их способности подавлять активацию Тh1, синтез TNF и IFNγ и тем самым снижать их иммуностимулирующее действие. Биологическая активность IL-4 в ряде случаев может рассматриваться в свете взаиморегулирующих отношений Т-хелперных клонов, т. к., кроме стимулятора гуморального звена иммунитета и аллергии, IL-4 играет роль одного из основных негативных регуляторов развития реакций клеточного иммунитета, осуществляя это действие путем подавления иммунологических реакций, вызываемых цитокинами Тh1, в частности блокируя активацию Т-лимфоцитов и натуральных киллеров под действием IL-2. Но это проявляется только в аспекте изменения баланса активации Т-хелперных клонов. Сам по себе IL-4 является типичным плейотропным провоспалительным и проаллергическим цитокином с широким спектром биологической активности, охватывающей многие типы клеток, участвующих в реакциях врожденного и приобретенного иммунитета. Действительно, IL-4 стимулирует функции Т- и В-лимфоцитов, усиливает дифференцировку моноцитов в макрофаги, активирует дифференцировку костномозговых предшественников эозинофилов, базофилов, тучных клеток, стимулирует их пролиферацию и экспрессию CD23, усиливает продукцию кислородных радикалов нейтрофилами и пролиферацию фибробластов.
IL-5 синтезируется активированными антигеном CD4 + Т-лимфоцитами (Тh2) обычно параллельно с IL-4, но экспрессия этих генов регулируется независимо. IL-5 является главным ростовым и дифференцировочным фактором эозинофилов. При развитии БА он обеспечивает мобилизацию эозинофилов из костного мозга и синергично с эотаксином привлекает эти клетки в ткань легких. Однако само по себе увеличение числа эозинофилов не приводит к патологии, пока не появляются другие факторы, вызывающие их дегрануляцию [18].
В развитии астматического статуса участвует также IL-9, вызывающий увеличение числа тучных клеток в легочной ткани и активацию гиперсекреции слизи эпителием дыхательных путей. IL-9 является ростовым фактором, синтезируемым Т-хелперами после встречи с антигеном и усиливающим размножение тучных клеток и всех типов Т-лимфоцитов. IL-9 долгое время считался продуктом Тh2, но затем были получены клоны CD4 + Тh, являющиеся основными продуцентами этого цитокина и названные Тh9. Тh9 дифференцируются из Тh0 под влиянием трансформирующего ростового фактора β (transforming growth factor β, TGF-β) и IL-4, а также под действием TGF-β из клонов Тh2 с утратой последними экспрессии транскрипционного фактора GATA-3 и функции синтеза цитокинов IL-4, IL-5, IL-13. У больных аллергической БА уровень IL-9 повышен в лаважах и увеличено соотношение Тh9/Тh1 [19].
Согласно основной современной гипотезе иммунопатогенеза аллергии, основанной на изменении соотношения активации Тh, при БА наблюдается доминирование Тh2 и Тh9 на фоне неадекватного ответа Тh1. Однако в последние годы изучение функций других типов клонов Тh — Тh17, Тh22 и Трег — привело к более сложной картине развития аллергического воспаления [20], например, продукт Тh1 IFN-γ может играть двоякую роль в иммунопатогенезе БА, как стимулируя, так и подавляя аллергическое воспаление в зависимости от фазы и тяжести процесса.
Тh17 также принимают участие в развитии аллергического воспаления, синтезируя цитокины семейства IL-17, стимулирующие воспалительную реакцию путем активации функции различных типов лейкоцитов, в основном нейтрофилов, и привлекая в ткань легкого многие типы клеток за счет индукции синтеза хемокинов. С активацией Тh17 связано развитие Т2 низкого фенотипа БА, для которого характерно увеличение числа не эозинофилов, а в большей степени нейтрофилов. Участие Тh17 в патогенезе аллергии подтверждено исследованиями больных БА. Уровни IL-17A и других цитокинов этого семейства были повышены в слизи бронхов и плазме периферической крови больных и коррелировали с тяжестью клинических проявлений БА [21].
Безусловно, в организме существуют несколько уровней контроля за избыточной активацией воспаления и при ответе на патогены, и при развитии аллергических реакций для предотвращения повреждения собственных тканей. В системе цитокиновой регуляции за это отвечают иммунорегуляторные и иммуносупрессорные цитокины, включая TGF-β, IL-10, IL-27, IL-35 и IL-37 [22]. Они синтезируются в основном клонами Трег лимфоцитов и отчасти клонами Тh2, а также некоторыми другими клетками. Роль иммунорегуляторных цитокинов заключается в соблюдении баланса при развитии аллергических реакций и ограничении их патологических проявлений, ведущих к повреждению тканей и тяжелым клиническим проявлениям. Возможно, именно нарушение такого баланса служит причиной формирования аллергии.
Таким образом, разные клоны Тh могут вносить свой вклад в развитие аллергии, однако главными медиаторами формирования и дальнейшего прогрессирования аллергического воспаления в тканях все же служат Тh2. Выбор направления дифференцировки в сторону Тh2 обусловлен двумя основными факторами: 1) природой антигена, относящегося к группе аллергенов (молекул, разнородных по строению, но общих в плане индукции аллергии), 2) генетическими особенностями индивидуума.
Врожденные лимфоидные клетки 2 типа (ILC2) в регуляции аллергических реакций
ILC2, представляющие систему врожденного иммунитета, — одни из основных участников развития аллергических реакций в различных органах. Сейчас этим клеткам уделяется большое внимание как аналогам или своеобразным двойникам Тh2, также синтезирующим цитокины IL-4, IL-5, IL-9, IL-13 и амфирегулин в ответ на действие TSLP, IL-25 и IL-33 [23–25]. Собственно, поэтому и принято название «иммунный ответ 2 типа», а не Тh2-ответ, как это обозначалось ранее. Среди ILC2 в настоящее время выделяют дополнительные субпопуляции на основе их способности отвечать на действие IL-25 и IL-33. Субпопуляция, отвечающая на действие IL-33, представляет собой покоящиеся клетки, называемые натуральными ILC2 (nILC2), тогда как клетки, отвечающие на действие IL-25, названы воспалительными ILC2 (inflammatory ILC2, iILC2) [26]. Кроме того, выделяют субпопуляцию ILC2, продуцирующую IL-10 [27]. Возможно, они в норме выполняют функции ограничения избыточного синтеза провоспалительных цитокинов при развитии ответа на инвазию паразитов.
ILC2 принимают участие в иммунопатогенезе аллергического ринита и в большом количестве обнаружены в ткани назальных полипов. Их число нарастает в периферической крови больных, и эти клетки появляются в слизистой носа при развитии аллергического ринита. В то же время успешное проведение аллерген-специфической иммунотерапии ведет к снижению количества ILC2 у больных [28, 29]. Применение антицитокиновой терапии с использованием моноклональных антител против IL-5 дает хороший лечебный эффект при полипозном риносинусите [30]. ILC2 служат важным компонентом развития БА. У больных БА отмечено возрастание числа ILC2 в периферической крови, активация ILC2 в ткани легких и активный синтез цитокинов, характерных для 2 типа иммунного ответа [31]. В частности, ILC2 секретируют IL-13, стимулирующий миграцию активированных ДК в дренирующие лимфатические узлы, где они запускают дифференцировку Тh2 [32]. У больных БА встреча с аллергеном вызывает резкое увеличение числа и активацию ILC2, секретирующих IL-5 и IL-13 [33]. Уровни ILC2 и IL-33 в бронхоальвеолярных лаважах больных коррелировали с тяжестью БА [34].
Фенотипирование бронхиальной астмы — путь к персонифицированной терапии
БА — хроническое иммуновоспалительное заболевание респираторного тракта, проявляющееся гиперчувствительностью дыхательных путей, гиперсекрецией слизи, прогрессирующей бронхообструкцией и развивающееся в результате возникновения аллергического воспаления с участием эозинофилов, базофилов, тучных клеток, нейтрофильных гранулоцитов и различных субпопуляций Т- и В-лимфоцитов [35]. Ранее БА считалась аллергическим заболеванием с развитием воспаления по типу активации Тh2 с синтезом цитокинов: IL-4, IL-5, IL-9 и IL-13 (аллергическое воспаление 2 типа), которое в норме призвано осуществлять защитные реакции на слизистых в барьерных тканях. В настоящее время в мире признано разделение БА на фенотипы и эндотипы, о существовании которых упоминалось в отечественной литературе А.Д. Адо и Г.Б. Федосеевым еще в 1970-х гг.
Согласно GINA-2019 в настоящее время БА рассматривается как гетерогенное заболевание, а наиболее распространенными фенотипами БА являются аллергическая, неаллергическая, астма с поздним дебютом, астма с фиксированной бронхиальной обструкцией, астма, ассоциированная с ожирением. В основном БА может быть разделена на два больших фенотипа: 1) обусловленная воспалением 2 типа (фенотип тип 2 высокий или Т2-астма), встречающаяся у 50–70% больных, и 2) не связанная с воспалением 2 типа (фенотип тип 2 низкий или не-Т2-астма).
С иммунологических позиций такое разделение проведено по выраженности активации главным образом Тh2, ILC2 и уровней синтеза ими соответствующих цитокинов. Первый фенотип (Т2 высокий) с высокой степенью активации Т2 наиболее часто встречается у больных с аллергической БА, характеризуется эозинофильным воспалением, эозинофилией и повышенным содержанием IL-4, IL-5 и IL-13 в лаваже и плазме крови больных, а также высоким содержанием тучных клеток и увеличенной экспрессией периостина в легочной ткани. Наиболее четкими биомаркерами данного фенотипа служат: повышение содержания IgE в плазме, количества эозинофилов в бронхоальвеолярном лаваже и периферической крови и увеличение уровня оксида азота (FeNO) в выдыхаемом воздухе [36]. Для второго фенотипа (Т2 низкий) синтез IL-4, IL-5, IL-13 не столь ярко выражен, и ему свойственны варианты либо нейтрофильного, либо полигранулоцитарного (смешанного) воспаления, возможно, связанного с активацией Тh1 и Тh17. Кроме того, БА дополнительно разделяют на подтипы по возрасту начала заболевания, индексу массы тела, курению, уровню IgE в плазме крови, зависимости от физической нагрузки и др. [36, 37].
В связи с тем, что цитокины выступают в роли важнейших медиаторов развития аллергического воспаления, предпринимаются попытки терапевтического воздействия на баланс эндогенных цитокинов при аллергии в варианте проведения антицитокиновой биологической терапии. В настоящее время для антицитокиновой биологической терапии больных с БА одобрены несколько препаратов моноклональных антител (МАТ): дупилумаб (МАТ против общей альфа-субъединицы рецепторов IL-4/IL-13), меполизумаб и реслизумаб (оба являются МАТ против IL-5), бенрализумаб (МАТ против альфа-субъединицы рецептора IL-5). Биологическая терапия препаратами МАТ улучшает контроль БА, снижает тяжесть клинических проявлений и зависимость от применения глюкокортикоидов [36, 38]. Ведутся исследования по использованию у больных БА антицитокиновой терапии: против цитокинов, стимулирующих функции нейтрофильных гранулоцитов, — IL-8, IL-17, IL-23; против провоспалительных цитокинов TNF,
IL-6 и IL-1; против цитокинов, регулирующих ранние этапы формирования аллергического воспаления, — TSLP, IL-25, IL-33, а также некоторых других [38].
Терапия МАТ против цитокинов Тh2 на первых этапах клинических исследований не дала ожидаемых результатов. Новая волна интереса к антицитокиновой терапии БА с помощью МАТ против цитокинов Тh2 и Тh9 появилась в связи с признанием гетерогенности этого заболевания и широким использованием принципа деления больных БА на фенотипы в клинической практике. Большинство подходов к антицитокиновой терапии БА направлены на лечение больных с Тh2 высоким фенотипом, потому что в этом случае есть более четкие критерии ответа на лечение в виде хорошо определяемых биомаркеров (уровни эозинофилов и цитокинов IL-4, IL-5, IL-13). Полигранулоцитарное воспаление у пациентов с Тh2 низким фенотипом оценить сложнее, эти больные БА лучше отвечают на терапию бронходилататорами, хуже — на стероиды, но малочувствительны к существующей антицитокиновой терапии, направленной против цитокинов Тh2 [37].
Разделение БА на фенотипы и эндотипы позволило достичь существенных результатов при терапии различными МАТ против цитокинов Тh2. Применение МАТ против IL-4 не было эффективным в общей группе больных БА, однако оказалось клинически эффективным в группе больных эозинофильной БА с высоким содержанием эозинофилов и в группе больных с отменой ингаляционных стероидов. Это сопровождалось снижением уровня IgE, выхода эозинофилов в легкие, воспаления и ремоделирования легочной ткани. МАТ против IL-13 тоже проявляли низкую эффективность в общей группе больных БА и были эффективны только в подобранной группе больных с высоким уровнем IL-13 в лаваже. МАТ против IL-5 (реслизумаб) и против рецептора IL-5 (бенрализумаб) приводили к снижению эозинофилии без клинической эффективности в общей группе больных БА, но оказались эффективны в группе больных с частыми обострениями и повышенным содержанием эозинофилов в дыхательных путях. МАТ против IL-9 показывали среднюю эффективность в общей группе, но были более эффективны в группе больных с бронхоконстрикцией при физической нагрузке [39].
Заключение
Анализ результатов лечения с учетом разделения на фенотипы БА продемонстрировал существенно бóльшую эффективность антицитокиновой биологической терапии и позволил сделать следующие выводы. В целом блокирование эндогенных цитокинов Тh2 и Тh9 оказывает терапевтический эффект при лечении больных БА. При проведении антицитокиновой терапии нужно дифференцировать фенотипы и эндотипы БА — это дает очевидные перспективы перехода к полностью персонализированной терапии больных БА.
Сведения об авторе:
Симбирцев Андрей Семенович — д.м.н., профессор, член-корр. РАН, главный научный сотрудник, ФГУП «Гос.НИИ ОЧБ» ФМБА России, лаборатория биохимии белка; 197110, г. Санкт-Петербург, ул. Пудожская, д. 7; ORCID iD 0000-0001-6779-7761.
Контактная информация: Симбирцев Андрей Семенович, e-mail: a.s.simbirtsev@hpb.spb.ru. Прозрачность финансовой деятельности: автор не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 03.06.2020, поступила после рецензирования 01.07.2020, принята в печать 20.07.2020.
Andrey S. Simbirtsev — Doct. of Sci. (Med.), Professor, Corresponding member of RAS, chief researcher, State Research Institute of Especially Purified Bioproducts; 7, Pudozhskaya str., St. Petersburg, 197110, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-6779-7761.
Contact information: Andrey S. Simbirtsev, e-mail: a.s.simbirtsev@hpb.spb.ru. Financial Disclosure: author has no any financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 03.06.2020, revised 01.07.2020, accepted 20.07.2020.
Только для зарегистрированных пользователей