что такое ретровирус простыми словами

Ретровирусы

После инфицирования клетки ретровирусом в цитоплазме начинается синтез вирусного ДНК-генома с использованием вирионной РНК в качестве матрицы. Все ретровирусы используют для репликации своего генома механизм обратной транскрипции: вирусный фермент обратная транскриптаза (или ревертаза) синтезирует одну нить ДНК на матрице вирусной РНК, а затем уже на матрице синтезированной нити ДНК достраивает вторую, комплементарную ей нить. Образуется двунитевая молекула ДНК, которая интегрируется в хромосомную ДНК клетки во время клеточного деления, когда нет ядерной оболочки, (исключением является ВИЧ, ДНК которого активно проникает в ядро) и далее служит матрицей для синтеза молекул вирусных РНК. Эти РНК выходят из клеточного ядра и в цитоплазме клетки упаковываются в вирусные капсиды, способные инфицировать новые клетки.

По одной из гипотез, ретровирусы могли произойти от ретротранспозонов — подвижных участков генома эукариот.

Связанные понятия

Упоминания в литературе

Связанные понятия (продолжение)

Вирусы имеют как сходства, так и различия с остальными живыми организмами. Одной из черт вирусов, указывающих на их принадлежность к живой материи, является их необходимость репликации и создания потомства. Но, в отличие от живых организмов, вирус не может выжить сам по себе. Он активируется только тогда, когда реплицируется в хозяйской клетке, используя хозяйские ресурсы и питательные вещества. Когда вирус попал в клетку, его единственной целью является создание множества копий себя, чтобы инфицировать.

Делеции (от лат. deletio — уничтожение) — хромосомные перестройки, при которых происходит потеря участка хромосомы. Делеция может быть следствием разрыва хромосомы или результатом неравного кроссинговера. По положению утерянного участка хромосомы делеции классифицируют на внутренние (интерстициальные) и концевые (терминальные).

Источник

Что такое эндогенные ретровирусы, и что они делают в геноме человека?

Основной биологической информацией, необходимой для построения и поддержания организма, является геном. В связи с этим особенно пугающим кажется тот факт, что в наших генах содержится 100 тыс. фрагментов ДНК эндогенных ретровирусов (ЭРВ), которые составляют 5–8% человеческого генома. Насколько это существенно, можно судить хотя бы по тому, что в кодировании основных белков нашего организма участвует 20 тыс. генов, что составляет только 1,2% нашей ДНК

Наши внутренние паразиты

Большинство эндогенных ретровирусов довольно старые, они встроились в геном наших предков свыше 25 млн лет назад. Это летопись следов наших встреч с вирусными инфекциями, которые заканчивались по-разному. Вирусы, которым удалось пробраться в половые клетки, получили возможность передаваться по наследству. В дальнейшем в результате мутаций эффективная экспрессия вирусных генов прекращается и ЭРВ превращаются в неактивный наследственный элемент генома. Сейчас все они находятся на той или иной стадии разрушения в разобранном состоянии.

Иногда перед потерей активности ЭРВ успевали размножиться внутри генома, то есть встроить до нескольких сотен своих копий в разные места хозяйских хромосом. Так возникли целые «семейства» вирусных генов. Только 133 ЭРВ, которые есть в наших генах, считаются «молодыми», поскольку они встроились в геном наших предков после отделения эволюционной линии от других обезьян и поэтому являются уникальными для человека.

Среди человеческих ЭРВ пока не обнаружено ни одного активного, однако их активация может возникать спонтанно либо под воздействием факторов окружающей среды. Как правило, клеточный контроль приводит к частичному или полному подавлению экспрессии вирусных генов, но это не исключает опасностей появления заболеваний, тем более что генетики уже добились искусственного «воскрешения» ряда инактивированных человеческих ЭРВ.

Генетический мусор?

ЭРВ являются частью более крупного класса генетического материала, имеющего название «транспозируемые элементы», которые до сих пор по привычке продолжают называть генетическим мусором. Это связано с тем, что большинство включений выполняет неизвестную функцию и поэтому их оценивают как «бесполезную ДНК» (junk DNA), балласт в геноме человека, на который понапрасну тратится энергия клетки при каждом делении.

Понимание функций ЭРВ позволило до определенной степени объяснить главный парадокс генома человека: несоответствие между объемом информации в геноме и многократным превышением объема генетической информации в транскриптоме. Мобильные генетические элементы вирусного происхождения оказались вовлеченными в активное «редактирование» так называемой некодирующей части генома.

Ретровирусы представляют большую опасность для нашего здоровья, находясь в свободном состоянии, но даже после одомашнивания они по-прежнему могут представлять потенциальную угрозу

Многие эндогенные дельта-ретровирусы играют важные роли в биологии хозяина, такие как управление генной транскрипцией и клеточным делением, а также обеспечение устойчивости к экзогенной ретровирусной инфекции. Кроме того, ретровирусы осуществляют функции энхансеров, то есть усилителей регуляторных функций управления генами, повышая их экспрессию. Они сослужили нам хорошую службу в процессе эволюции, передав человеку и другим живым организмам свои структурные элементы, ставшие впоследствии нашими генами, которые в ходе эволюции превратились в «полезную» часть ДНК.

Герои плацентарной революции

Сегодня уже точно известен целый ряд важных генов, берущих свое начало от ретроэлементов. Прежде всего это некоторые гены, участвующие во внутриутробном развитии плода. Структурные белки, кодируемые этими генами, выполняют ряд важнейших функций: управляют слиянием клеток в ходе формирования наружного слоя плаценты, обеспечивают защиту эмбриона от иммунной системы матери и атак «диких» ретровирусов. Таким образом, ретровирусы сыграли весомую роль в эволюции плацентарных животных.

Появление у древних организмов плаценты — важный этап их эволюционного развития в сторону усложнения. Плацента позволила предкам человека продлить внутриутробное развитие. Именно с этим сегодня связывают кардинальные изменения у млекопитающих, живших около 60 млн лет назад, — увеличение размеров мозга и постепенное развитие умственных способностей.

Роль в эволюции человеческого мозга

Выяснилось, что один из 133 ЭРВ, некогда встроивший свой геном в 22-ю хромосому древнего гоминида, изменил систему генной регуляции и повлиял на работу мозга наших предков. Он подвергся «молекулярному одомашниванию» и теперь функционирует в качестве регуляторного элемента, управляющего работой гена PRODH в некоторых отделах мозга, прежде всего в гиппокампе. Этот ген участвует в синтезе нейромедиаторов, а его важность для работы мозга подтверждается тем, что мутации в нем влияют на риск развития шизофрении. Каким образом все это повлияло на функционирование мозга, еще предстоит выяснить, но то, что это событие действительно произошло и было полезным — в этом практически нет сомнений, иначе отбор не одобрил бы такое нововведение.

Эндогенные ретровирусы могут оставаться тихими и незаметными «пассажирами» нашего генома, передаваясь из поколения в поколение в течение нескольких тысяч лет. Однако при определенных условиях они могут возобновить свою активность

Ген PRODH кодирует фермент пролиндегидрогеназу, связанный с синтезом глутамата, одного из нейромедиаторов, стимулирующего передачу сигналов возбуждения в нервной системе. Есть основания полагать, что внедрение ретровируса вблизи этого гена сыграло весомую роль в развитии умственных способностей человека. Несомненно, что эта ретровирусная вставка имела большое значение в эволюции человеческого мозга. Эндогенные ретровирусы принимают активное участие в тонкой регуляции экспрессии генов мозга. Они помогают формировать наше мышление, участвуя в развитии мозга.

Онкологическая угроза

Тем не менее при упоминании о вирусах, обосновавшихся в наших генах, прежде всего предполагаются всевозможные угрозы и опасности, тем более что именно к семейству ретровирусов принадлежит патогенный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), вызывающий СПИД. Кроме того, некоторые из обнаруженных ретровирусов вызывают рак, но далеко не все. Ретровирусы представляют большую опасность для нашего здоровья, находясь в свободном состоянии, но даже после одомашнивания они по-прежнему могут представлять потенциальную угрозу.

ЭРВ могут оставаться тихими и незаметными «пассажирами» нашего генома, передаваясь из поколения в поколение в течение нескольких тысяч лет. Однако при определенных условиях они могут возобновить свою активность. Инициирующими внешними факторами являются ионизирующая радиация, химические канцерогены или воздействие других вирусов. Мутации способны вернуть ЭРВ возможность формировать полноценные вирусы, которые могут вызывать новые эпидемии и становиться причиной развития рака. Из обрывков реликтовых вирусов может «сложиться» супервирус наподобие ВИЧ и тогда уже не избежать мировой пандемии с огромными человеческими жертвами.

Особую угрозу несут так называемые ксенотрансплантации — пересадки органов животных человеку. Как могут проявить себя ретровирусы животных, потенциально способные взаимодействовать с вирусами генома человека, трудно предсказать. Потому многие ученые выступают категорически против проведения таких трансплантаций. Кроме того, рассматривается связь эндогенных дельта-ретровирусов с рядом аутоиммунных заболеваний и, в частности, с рассеянным склерозом.

Опасная вирусная коалиция

Обнаружено, что ЭРВ человека могут взаимодействовать с внешними вирусами. Домашние ретровирусы человека могут отдавать свои ферменты, протеиназы, вирусу иммунодефицита. В ходе этой «дружеской межвирусной кооперации» ЭРВ поставляют белковые комплектующие, необходимые для эффективного внедрения чужеродных вирусных агентов в геном человека. Ученые сравнивают эндогенные ретровирусы с «пятой колонной» ВИЧ. Но главная опасность заключается в том, что с ВИЧ-инфекцией ассоциировано сразу несколько разных вирусов, которые взаимно усиливают пагубное действие друг друга. Именно таким поразительным образом ВИЧ успешно противостоит попыткам людей победить его, поскольку некоторые современные лекарства против ВИЧ рассчитаны именно на подавление протеиназы.

Прогрессивное движение вспять

Мобильные ретроэлементы используют для своих перемещений механизм, на который указывает приставка «ретро» — она означает «движение вспять, в обратном направлении». В основе этого механизма лежит процесс обратной транскрипции. Это перенос генетической информации с ДНК на РНК, при котором ДНК используют в качестве отправной точки, матрицы. Транскрипцию можно наблюдать всякий раз, когда осуществляется синтез новых белков.

Ретровирусы и мобильные ретроэлементы являются действенным инструментом эволюции. Они возникли раньше нас в процессе эволюции, принимали активное участие в создании новых организмов, но при этом вполне способны стать причиной новых проблем для человечества. Иммунная система многоклеточных была создана ретроэлементами и может выполнять роль естественного резервуара для ретровирусов.

Количество ретровирусов время от времени достигает в популяциях «критической массы», вследствие чего происходит вымирание большей части организмов, но при этом выжившие приобретают устойчивость к инфекции. Эти удивительные свойства ретровирусов ученые используют при создании новых лекарств. Понимание механизмов их функционирования позволит противодействовать опасным внешним ретровирусным инфекциям. Изучение ЭРВ открывает перспективы для лечения смертельных генетических заболеваний, что дает надежду на жизнь многим людям.

Татьяна Кривомаз, д-р техн. наук, канд. биол. наук

Источник

Не виноватая я – это все он, зараза, ретровирус эндогенный!

Как известно, вирусы из-за свой минималистической конструкции даже не могут размножаться самостоятельно. Многие из них, проникнув в живую клетку, встраиваются в ее геном и начинают использовать клеточное «оборудование» для создания вирусных копий. Если клетки сопротивляются вторжению, вирус может мутировать и стать неактивным, однако само присутствие вирусных генов может влиять на функционирование клеточного генома. Сегодня ученые активно занимаются оценкой спектра возможного влияния наших «встроенных вирусов», которые, как выяснилось, могут даже провоцировать развитие зависимостей, таких как наркомания и алкоголизм

Вирусы – простейшие природные структуры – представляют собой молекулу нуклеиновой кислоты (ДНК или РНК), покрытую белковой оболочкой. РНК-содержащие вирусы называют ретровирусами. Но не из-за их древности, а потому, что перед тем, как встроиться в клеточный геном, их РНК с помощью фермента обратной транскриптазы превращается «назад» в ДНК – привычный нам носитель наследственный информации (по обычному сценарию с ДНК считывается РНК, которая затем служит матрицей для синтеза белков).

Вероятно, ретровирусы поражали животных, а впоследствии и человека на протяжении миллионов лет. Если какой-то популяции удавалось не погибнуть в результате эпидемии, и некоторая ее часть приобретала к этим вирусам устойчивость, то из патогенных агентов они превращались в обычную, неактивную вставку в геноме. Есть мнение, что рано или поздно это произойдет с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), который также относится к ретровирусам.

Оказавшись в геноме половых клеток, такие инактивированные вирусные последовательности передаются из поколения в поколение. Примером могут служить эндогенные ретровирусы человека (HERVs, human endogenous retroviruses). Такие «бывшие» вирусные гены составляют примерно 9% всего нашего генома, и сначала предполагалось, что эта «мусорная» часть генома всегда неактивна.

Позже выяснилось, что HERVs участвуют в регуляции работы человеческих генов, так как несут нуклеотидные последовательности, влияющие на регуляторные элементы генома. В ходе эволюции между вирусами и человеческим организмом даже сформировались частично симбиотические отношения. На сегодня HERVs, к примеру, участвуют в формировании плаценты человеческого эмбриона, защищают эмбриональные клетки от вирусной инфекции, помогают иммунным клеткам синтезировать антитела. Но активация эндогенных ретровирусов может иметь и плохие последствия, например, способствовать развитию онкологических и неврологических заболеваний.

Недавно ученые из Оксфордского (Великобритания) и Афинского (Греция) университетов обнаружили ранее неизвестный феномен влияния ретровируса на поведение человека. Речь идет о вирусе HK2 из семейства HERV-K, который не до конца перешел в неактивное состояние. Его гены сохранили способность перемещаться, в силу чего у разных людей они встречается в геноме в разных местах и, соответственно, могут влиять на работу разных человеческих генов.

У 5–10% людей HK2 встроен возле регуляторной области гена RASGRF2, участвующего в работе системы нейромедиатора дофамина, который в числе прочего связан с работой «центра удовольствия». Исследователи провели генетический анализ пациентов, инфицированных вирусом гепатита C и ВИЧ, которые заразились, употребляя инъекционные наркотики, и обнаружили, что частота встречаемости вставки HK2 в ген RASGRF2 у них в 2–3 раза выше обычной.

На основе этих данных был сделан вывод, что HK2 может изменять работу дофаминовой системы таким образом, что это повышает склонность к развитию зависимостей. Тот факт, что HK2 действительно изменяет работу гена RASGRF2, был подтвержден на культуре клеток человека с помощью метода редактирования генома CRISPR/Cas.

Впрочем, ученые называют HK2 «условно патогенным». Иначе говоря, далеко не все люди, у которых он находится в рядом с геном RASGRF2, становятся наркоманами или алкоголиками; с другой стороны, не у всех людей с зависимостями он встроен именно в этой области. Так что HK2 можно рассматривать как один из возможных прогностических маркеров развития зависимости, на которое влияет много факторов.

Источник

Поражение нервной системы ретровирусами: патологическая реакция хозяина или нейровирулентность как результат действия вирусных генов

Кристофер Пауэр
Лаборатория нейровирологии, Неврологическая исследовательская группа, г. Калгари, провинция Альберта, Канада

TRENDS in Neurosciences, Vol. 24, No. 3, March 2001.

Ретровирусы представляют важную группу РНК-вирусов, которые вызывают ряд болезней нервной системы. Более того, потенциальную угрозу представляют вновь выявленные ретровирусные инфекции нервной системы и некоторые ритровирусные векторв или белки, используемые как переносчики генов. Данная статья описывает различные ретровирусы и их этиологическую роль в развитии болезней нервной системы, или, по другому, нейровирулентностъ. Специфические последовательности в пределах ретровирусных генов могут быть ответственны за нейровирулентностъ. Другой механизм заключается в активации иммунных реакций хозяина нейровирулентны-миретровирусами, что запускает нейропатогенетический каскад, медиаторами которого служат провоспалительные и нейротоксичные молекулы, а заканчивается все смертью нейрона. Таким образом, ретровирусные инфекции нервной системы иллюстрируют молекулярное взаимодействие между определенными вирусными возбудителями инфекций и патологическими реакциями хозяина; результатом такого взаимодействия является нейровирулентностъ.

Значение вирусных инфекций нервной системы все время возрастает, что видно по появлению за последние 5 лет нескольких глобальных нейрови-русных эпидемий [1]. Кроме того, повышается интерес в использовании вирусных векторов для генной экспрессии и для лечения заболеваний головного мозга [2]. Инфекцию считают нейровирусной, если она соответствует следующим критериям: нейроинвазивность, или проникновение вируса в нервную систему; нейротропизм (см. список терминов) или инфицирование вирусами клеток головного мозга, причем селективно инфицируются нейроны (это и называется нейротропизмом); и нейровирулентность или заболевание нервной системы, индуцированное вирусами. Хотя многие ретровирусы удовлетворяют этим критериям, но некоторые ретровирусные свойства усложняют их ней-робиологию, среди этих свойств: 1) предрасположенность к геномным мутациям; 2) способность вызывать как врожденный, так и адаптационный иммунный ответ в нервной системе; 3) способность вызывать патологические изменения за пределами нервной системы.

Иммунологические нарушения, вызываемые некоторыми ретровирусами, приводят ко вторичным инфекциям за пределами нервной системы и к злокачественным процессам в нервной системе. Однако, настоящая статья рассматривает только прямую нейровирулентность ретровирусов, с особым вниманием к механизмам нейровирулентности и ней-ротропизма, кроме того, всесторонне описываются ретровирусы типа С (также именуемые онкогенными), в том числе, вирус лейкемии грызунов (MuLV) и вирусы, тропные к человеческим Т-лимфоцитам (HTLV), а также лентивирусы, такие, как вирусы иммунодефицита человека. Нейротропные
штаммы этих вирусов изучались широко. Они способны вызвать серьезные нарушения здоровья у человека.

Таблица 1. Типичные нейротропные ретровирусы: штаммы, нейропатология и клеточный тропизм.

Нейропатологические механизмы развития MuLV-инфекции являются примером взаимодействия разных последовательностей в геноме ретровируса, обычно расположенных в генах env или gag, и параллельно действует патологическая реакция организма-хозяина, определяемая генотипом мыши. Например, у штамма Fr-98 MuLV два отдельных участка гена env регулируют реализацию нейровирулентности в особых мышиных линиях [7], при этом нейровирулентность проявляется в разных нейроповеденческих нарушениях, приводящих к смерти. В отличие от этого штамма, его штамм-предшественник, хотя и имеет похожий клеточный тропизм (микроглия), но авирулентен в отношении нервной системы. У некоторых разновидностей MuLV нейровирулентности способствуют изменения во внутриклеточном цикле и в экспрессии белков MuLV, кодируемых геном env, а также изменения уровня вирусной репликации в головном мозге [7]. Патологические реакции хозяина, инициируемые инфекцией MuLV, остаются плохо изученными, но обнаруживалась корреляция между нейро-вирулентностью и повышенным про-воспалитель-ным образованием цитокинов в гиальных клетках [9]. К другим патологическим реакциям хозяина, индуцируемым инфекцией MuLV, относятся изменение проницаемости гематоэнцефалического барьера и повышение внеклеточной концентрации глутамата, что ведет к смерти нейрона посредством механизма внешней цитотоксичности [10].

Проведено картирование некоторых участков генов хозяина, ответственных за резистентность к неврологическому заболеванию, индуцируемому MuLV. К этим участкам относятся FV-1, FV-4 и Akvr-1, кодирующие эндогенные ретровирусные гены env и gag, которые мешают проявлениям нейровирулентности, так как связываются с предполагаемым рецептором к вирусу, или, может быть, блокируют этап после входа [5]. Кроме того, нейровирулентность, вызванная несколькими разновидностями MuLV, зависит от возраста хозяина, причем новорожденные имеют повышенную подверженность, ввиду слабости иммунной защиты.

Источник

Поражение мозга эндогенными ретровирусами

Ретровирусы

Разработаны эффективные клеточные механизмы для ограничения их внутриклеточной активности, включая эпигенетические механизмы, такие как метилирование ДНК и ремоделирование хроматина, а также посттранскрипционный процессинг и интерференция РНК. Однако было обнаружено, что по крайней мере некоторые члены большинства групп HERV все еще транскрипционно активны тканеспецифическим образом.

Ретровирусы являются кандидатами в инфекционные агенты при заболеваниях ЦНС неизвестной этиологии из-за их нейротропизма и латентности. Дифференциальная экспрессия HERV у пациентов может зависеть от факторов окружающей среды, включая эпигенетические препараты, а также от патологических состояний. Более того, индивидуальные вариации эпигенетических паттернов могут играть здесь также роль. Большинство HERV составляют мультикопийные семейства, например, HERV-K (HML-2) который включает около 60 различных локусов на гаплоидный геном человека, 16 из которых по-разному транскрибируются в мозге человека. Группы HERV-W и ERV9 представляют примерно 40 и 300 копий провирусов соответственно. Каждый провирус одной группы HERV может по-разному экспрессироваться в различных эпигенетических условиях.

Эндогенные ретровирусы человека (HERV) связаны с различными неврологическими и нейропсихиатрическими расстройствами.

Ретровирусы при шизофрении

Ретровирусы при биполярном аффективном расстройстве

Современные методы лечения включают нейролептики и / или антидепрессанты, которые могут вызывать эпигенетические изменения и, таким образом, влиять на экспрессию HERV. Элементы HERV-K (HML-2), по-видимому, активируются у некоторых пациентов с биполярными расстройствами независимо от приема лекарств.

Влияние нейролептиков на активность эндогенных ретровирусов

Влияние нормотимиков на активность эндогенных ретровирусов

Исследование 52 подгрупп HERV выявило повышенную регуляцию нескольких элементов HERV класса I и класса II под действием вальпроатов (VPA) в зависимости от дозы. Самый сильный эффект наблюдался в группах HERV-W и ERV9 в клеточных линиях глиобластомы человека SK-N-SH и SK-N-MC соответственно. На уровень транскрипции элементов HERV-K (HML-2) препараты не влияли. Транскрипция таксонов HERV-W, ERV9 и HERV-K (HML-2) дополнительно определялась количественно в посмертных образцах мозга пациентов с шизофренией, биполярными расстройствами и здоровой контрольной группы в отношении лечения. Пациенты с шизофренией показали значительно более высокую транскрипцию HERV-W, связанную с лечением VPA. Однако в случае ERV9 повышенные уровни транскриптов нельзя было объяснить только лечением VPA, так как небольшое повышение также было обнаружено у нелеченных пациентов по сравнению со здоровым контролем. Эти результаты предполагают, что психофармакологические препараты могут способствовать увеличению экспрессии отдельных таксонов HERV у пациентов с нейропсихиатрическими расстройствами.

VPA является ингибитором гистондеацетилазы и, таким образом, может вызывать ремоделирование хроматина вокруг промоторов HERV, что приводит к усилению экспрессии. Предыдущие исследования показали, что VPA вызывает модификации хроматина и, в сочетании с другими антипсихотическими средствами, изменение паттернов метилирования ДНК у пациентов с шизофренией и биполярными расстройствами. Эффекты VPA, по-видимому, зависят от типа клеток и преимущественно наблюдаются в обеих линиях клеток нейробластомы. SK-N-SH и SK-N-MC различаются по нескольким характеристикам, например по уровням экспрессии дофамин-бета-гидроксилазы, что указывает на дифференциальный эпигенетический фон. Это может объяснить прчему транскрипция двух разных групп HERV, HERV-W и ERV9, сильно увеличивается с помощью VPA в SK-N-SH и SK-N-MC соответственно.

Источник