что такое альгинаты в медицине

Место альгинатов в лечении кислотозависимой гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

Рассмотрены подходы к лечению кислотозависимой формы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, включающие применение ингибиторов протонной помпы и альгинатов.

Approaches to treatment of acid-dependent form of gastroesophageal reflux disease were considered, which includes use of proton pump inhibitors and alginates.

Согласно современной классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) — это хроническое рецидивирующее заболевание, обусловленное нарушением моторно-эвакуаторной функции органов гастродуоденальной зоны и характеризующееся спонтанным или регулярно повторяющимся забрасыванием в пищевод желудочного либо дуоденального содержимого, что приводит к повреждению дистального отдела пищевода с развитием в нем эрозивно-язвенных, катаральных и/или функциональных нарушений.

Есть и иные определения, но смысл их одинаков: в качестве повреждающих агентов может выступить либо кислое содержимое желудка и тогда это заболевание относят к кислото­зависимым, либо дуоденальное содержимое и тогда в качестве повреждающих агентов выступают пищеварительные ферменты, желчные кислоты, лизолецитин и другие компоненты щелочного содержимого. Это различие очень важно, потому что оно определяет лечебный подход, выбор фармакологических препаратов и всю тактику лечения, хотя морфологический субстрат поражения один (функциональные расстройства, катаральные или эрозивно-язвенные изменения дистального отдела пищевода).

В настоящем сообщении мы бы хотели остановиться на кислотозависимой форме болезни. Следует сразу оговориться, что для обеих форм существуют и единые патогенетические механизмы. К таким механизмам относятся: снижение тонуса нижнего пищеводного сфинктера (НПС), аксиальная грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, агрессивность рефлюктата, продолжительность контакта забрасываемого содержимого со слизистой пищевода, нарушение моторики желудка, снижение клиренса пищевода, снижение резистентности слизистой оболочки пищевода и другие. Так что само разделение болезни по повреждающему фактору носит «условный» характер, но оно является главным в выборе комплекса фармакотерапии [1].

Для правильного формирования лечебных мероприятий в целом необходимо установить:

Тяжесть болезни определяется выраженностью клинических проявлений, морфологическим субстратом (катаральные изменения или эрозивно-язвенные). Морфологический субстрат зависит от агрессивности рефлюктата, определяемого интрагастральным рН и временем его экспозиции в пищеводе (определяется процентом времени с рН менее 4 при 24-часовой регистрации). От этого же показателя зависит и выраженность боли (установлена прямая корреляция [2]). Повреждение усиливается, если рН менее 2 и в рефлюктате присутствует пепсин. Установлена также отчетливая связь степени повреждения слизистой пищевода от времени экспозиции рефлюктата [1], от интенсивности очищения пищевода от рефлюктата, от частоты забросов, зависящих от несостоятельности НПС.

Установление факторов повреждения позволяет определить интенсивность лечения и выбрать фармпрепарат или комплекс лекарств с тем, чтобы максимально быстро устранить симптомы заболевания, предотвратить или уменьшить количество или интенсивность рефлюксов, снизить повреждающие свойства рефлюктата, восстановить пищеводный клиренс, повысить резистентность слизистой оболочки пищевода.

Фармакологическое лечение кислотозависимых форм ГЭРБ

В лечении используются все группы блокаторов секреции, антациды, альгинаты. Верхнюю позицию в ингибировании желудочной секреции занимают ингибиторы протонной помпы (ИПП). Их использование рекомендуется при эрозивной форме эзофагита, при осложненном течении ГЭРБ (пищевод Баррета, рецидивирующий эрозивно-язвенный рефлюкс-эзофагит, эрозивнй рефлюкс-эзофагит у пожилых и старых, ГЭРБ с внепищеводными проявлениями) [3]. Это очень важное обстоятельство, т. к. экономическая составляющая лечения обеспечивается самим пациентом.

Наш опыт курсового лечения 120 больных с ГЭРБ 0–IV степени омепразолом, эзомепразолом, рабепразолом в стандартных дозах в течение 4 недель показал высокую клиническую и эндоскопическую эффективность всех исследованных препаратов [4–7].

Динамика клинической и эндоскопической картины представлена в табл. 1 и 2.

Представленные данные свидетельствуют о высокой эффективности всех использованных препаратов в лечении эрозивного эзофагита. Достоверных различий в динамике клинической картины и эндоскопических данных не наблюдали. В отдаленной перспективе различий в купировании изжоги нет. Начальные этапы терапии нередко требуют сочетанного лечения, так как для ИПП характерен длительный латентный период, что не позволяет их использовать для быстрого купирования симптомов. Принципиально эти наши выводы были подтверждены и отмечены в итоговых документах «Гастронедели» (Амстердам, 2012 г.). Несмотря на это ИПП и на сегодняшний день остаются основной группой блокаторов секреции в лечении ГЭРБ.

Этот недостаток ИПП в купированни изжоги устраняется альгинатами. У альгиновой кислоты был выявлен ряд свойств (в частности, способность стабилизировать вязкие субстанции и переходить в гелевую форму).

Альгинат-антацидные препараты оказывают смягчающее действие в пищеводе и создают прочный гелевый барьер на поверхности содержимого желудка при каждом эпизоде рефлюкса. Влияние альгинат-антацидных препаратов двоякое: во-первых, за счет содержания антацидов они обладают кислотонейтрализующим действием, а во-вторых, образуют защитный гелевый барьер, который предотвращает возникновение рефлюкса — основной причины возникновения изжоги.

В стандартах диагностики и лечения кислотозависимых заболеваний (4-е Московское соглашение, 2010 г.) отмечено, что при классическом рефлюксном синдроме (эндоскопически негативной ГЭРБ), а также при недостаточной эффективности ИПП возможна монотерапия альгинатами продолжительностью не менее 6 недель.

Единственным препаратом в РФ на основе альгиновой кислоты является Гевискон® (Гевискон®, Гевискон® форте, Гевискон® Двойное Действие), содержащий альгинат натрия, который определяет основной фармакологический эффект препарата и терапевтическую направленность. Ведущим механизмом действия альгинатов является их свойство при приеме внутрь реагировать с кислотой в просвете желудка и формировать невсасывающийся альгинатный гелевый барьер, который супрессирует заброс содержимого желудка в пищевод (рис. 1).

За счет углекислого газа, образующегося при взаимодействии бикарбоната натрия с соляной кислотой, «альгинатный плот» плавает на поверхности содержимого желудка и физически препятствует возникновению гастроэзофагиального рефлюкса. Анти­рефлюксные свойства альгинатов проявляются длительно (до 4 часов) [10, 11].

В рандомизированном открытом многоцентровом исследовании D. Williams и соавт. изучали эффективность препарата Гевискон® в симптоматическом лечении изжоги и диспепсии у 596 больных ГЭРБ. В результате был подтвержден высокий профиль эффективности препарата при ГЭРБ. Интенсивность и частота симптомов уменьшилась более чем у 82% больных [8].

Д. С. Бордин и соавт. [9] изучали влияние сочетанного лечения ИПП и альгинатами ГЭРБ и, оценивая преимущества совместного приема препаратов, установили, что комбинированная терапия ИПП и альгинатами обладает существенным преимуществом в скорости купирования изжоги и улучшения качества жизни больных с началом лечения в течение первой недели, когда ИПП не достигли оптимального антисекреторного эффекта. Они пришли к выводу, что в первые 5–7 дней лечения ИПП целесообразно сочетать с плановым назначением альгинатов (Гевискон® Двойное Действие) по 20 мл 4 раза в день через 30–40 минут после приема пищи и перед сном. На рис. 2 четко видна разница в купировании изжоги у больных, получавших лечение только ИПП и в комбинированном варианте (особенно первые 3 дня лечения).

Заключение

На сегодняшний день выделяют две формы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни: кислотозависимую и зависимую от дуоденально-панкреатических факторов. Основную роль в лечении кислотозависимой формы играют блокаторы секреции, а среди них препаратами выбора являются ИПП. Эффект их действия (пик блокады секреции) наступает на 5–6 день лечения, и в этот критический период к проводимому лечению целесообразно добавить препараты «быстрого» действия. Максимально эффективной группой с подобным механизмом действия являются альгинаты. В РФ эту группу представляет Гевискон® (Гевискон®, Гевискон® форте, Гевискон® Двойное Действие), который следует назначать в первые 5–7 дней лечения. Гевискон® Двойное Действие отличается от препарата Гевискон® более высоким содержанием кальция карбоната, за счет которого у препарата появляется антацидное действие. Таким образом, Гевискон® Двойное Действие — комбинированный альгинат-антацидный препарат и обладает двумя эффектами: антирефлюксным и антацидным.

Однако его антацидное действие происходит иначе, чем у антацидных препаратов. Одновременно образуется рафт (защитный барьер) над содержимым желудка, а при реакции карбоната кальция с соляной кислотой образуются гидрокарбонат-анионы, которые нейтрализуют соляную кислоту преимущественно в зоне «кислотного кармана» [12]. Это сочетание приводит к быстрому купированию изжоги и улучшает качество жизни больных.

Литература

О. Н. Минушкин, доктор медицинских наук, профессор

ФГБУ ДПО ЦГМА УДП РФ, Москва

Источник

Клиническая эффективность применения альгинатов как средства оптимизации терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

Применение комбинированного альгинат-антацидного средства является универсальным, высокоэффективным и безопасным методом протекции слизистой оболочки пищевода и контроля (профилактики) изжоги, благоприятно влияющим на микробиоценоз кишечника и существенно

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) — одно из самых распространенных кислотозависимых заболеваний, занимающее ведущие позиции в рейтинге экономических затрат министерств здравоохранения развитых стран [1]. Другим важнейшим показателем актуальности данной проблемы является значительное повышение (в 7–30 раз) риска развития пищевода Барретта и аденокарциномы у пациентов с длительным анамнезом ГЭРБ [2, 3].

Последним революционным достижением в области борьбы с ГЭРБ было внедрение в 1980-х годах многообещающей терапевтической группы — ингибиторов протонной помпы (ИПП) и активное развитие лапароскопических антирефлюксных хирургических методик. Действительно, ингибиторы протонной помпы (ИПП) существенно превосходили по эффективности Н₂-гистаминные блокаторы, были более эффективны, чем прокинетики, и не уступали по показателям контроля изжоги хирургическим вмешательствам [4, 5]. Но на сегодняшний день все больше авторов сообщают о недостаточной эффективности ИПП у отдельных подгрупп пациентов. При этом приблизительно 20–30% пациентов, особенно с неэрозивной рефлюксной болезнью и/или внепищеводными проявлениями, исходно характеризуются плохим ответом на терапию ИПП [6–8]. По данным других авторов через 4 недели терапии ИПП недостаточный ответ отмечался у 40% из 1928 пациентов, причем статистически значимым неблагоприятным фактором являлась не более высокая степень эрозивного эзофагита, а наличие сопутствующего синдрома раздраженного кишечника и висцеральной гиперчувствительности [9].

В настоящее время европейские эксперты выделяют целый спектр механизмов и факторов, определяющих недостаточную эффективность ИПП у конкретного пациента с диагностированной ГЭРБ: низкая приверженность к лечению, нарушение режима дозирования, снижение биодоступности и быстрый метаболизм ИПП, истинная резистентность к ИПП, выраженный ночной кислотный прорыв, неконтролируемый постпрандиальный кислотный карман и грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, наличие сопутствующей патологии психологической сферы, гиперчувствительность пищевода (функциональная изжога), эозинофильный эзофагит, нарушение моторики пищевода, дуоденогастральный рефлюкс в сочетании со слабокислым или щелочным гастроэзофагеальным рефлюксом, замедленное опорожнение желудка и гастропарез, сопутствующие функциональные заболевания кишечника (синдром раздраженного кишечника (СРК), пищевая непереносимость, синдром избыточного бактериального роста и другие дисбиотические нарушения) [10–12].

Особый интерес в этом списке представляет постпрандиальный кислотный карман — локальное скопление и концентрирование желудочного сока в области дна желудка, формирующееся через 20–30 минут после еды, достигающее максимальной выраженности через 40–60 минут после еды, имеющее средний объем 50–70 мл и практически полностью восстанавливающееся через 20 минут после его аспирации через зонд [13, 14]. Согласно современным представлениям о патофизиологии ГЭРБ именно сочетание максимальных размеров и проксимального положения кислотного кармана с патологическими транзиторными расслаблениями нижнего пищеводного сфинктера лежит в основе формирования наиболее агрессивных кислотных рефлюксов, повреждающее действие которых значительно потенцируется нарушением клиренса пищевода вплоть до формирования так называемой персистирующей кислотной выстилки в дистальных отделах пищевода [15]. У больных с грыжей пищеводного отверстия диафрагмы кислотный карман характеризуется наиболее проксимальным положением, чаще всего он располагается выше диафрагмы и многократно увеличивает долю кислых рефлюксов [13].

Первым подходом к оптимизации терапии ГЭРБ, в том числе с целью контроля кислотного кармана, стали попытки достижения более выраженной супрессии кислотопродукции в желудке за счет применения двойных доз ИПП, сочетания ИПП и Н₂-гистаминоблокаторов, разработки новых поколений ИПП с более длительным периодом полувыведения, таких как тенатопразол, сочетания ИПП с активаторами протонных помп (янтарная кислота), а также новых концептуально отличающихся групп препаратов, таких как калий-конкурентные блокаторы кислотопродукции (P-CABs) и антагонисты рецепторов гастрина [11, 12, 16].

Но приведенные стратегии позволяли добиться успеха лишь у 20–30% пациентов с исходно низким ответом на ИПП, при этом значимо увеличивались частота и спектр побочных эффектов терапии [4, 17–19]. Дело в том, что на фоне применения секретолитических препаратов, в частности ИПП, кислотный карман не исчезает, он только уменьшается в размерах, происходит некоторое увеличение его pH и, что интересно, у получающих ИПП пациентов кислотный карман чаще локализуется ниже диафрагмы [20].

В связи с чем в настоящее время большой практический интерес представляет «барьерная стратегия» контроля кислотного кармана [21]. Стратегия барьерной изоляции основана на способности альгинатов при контакте с соляной кислотой образовывать на поверхности кислотного кармана пену и так называемый гелеобразный альгинатный рафт (от англ. raft — плот). Данный барьер имеет нейтральный рН, а также обладает достаточными прочностью и плавучестью, чтобы предупреждать забросы содержимого кислотного кармана в пищевод во время транзиторных расслаблений нижнего пищеводного сфинктера. Более того, исследования последних лет свидетельствуют о том, что альгинаты не только изолируют и отодвигают кислотный карман от нижнего пищеводного сфинктера, но и способны полностью его нивелировать при наличии в их составе достаточно сильной антацидной составляющей, как, например, в комбинированном альгинатно-антацидном средстве Гевискон® Двойное Действие [22]. Быстрое наступление эффекта и его сохранение до 4 часов после приема препарата, отсутствие неблагоприятных взаимодействий с ИПП, барьерная изоляция всех видов рефлюксантов (кислота, желчь, пепсин и др.), а также цитопротективный эффект вязкого пленко­образующего альгинового геля позволяют в настоящее время рассматривать альгинаты в качестве эффективного таргетного средства барьерной изоляции и элиминации кислотного кармана [23]. В связи с этим в отечественных стандартах диагностики и лечения кислотозависимых заболеваний (5-е Московское соглашение, XIII съезд Научного общества гастроэнтерологов России (НОГР) 12 марта 2013 г.) применение альгинатов рекомендовано в комбинации с ИПП с целью оптимизации комплексной терапии эрозивного рефлюкс-эзофагита или в качестве монотерапии эндоскопически негативной ГЭРБ, а также в качестве одного из базисных средств поддержания ремиссии заболевания.

Другой интересный и многообещающий подход к оптимизации терапии ГЭРБ основывается на все большем количестве данных, свидетельствующих о многоплановой роли микробиоты в развитии и течении заболеваний в различных отделах желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), что требует дальнейшего изучения этого аспекта и у больных ГЭРБ. На сегодняшний день установлено, что выраженное изменение процессов ферментации в толстой кишке может само по себе провоцировать возникновение транзиторных расслаблений нижнего пищеводного сфинктера и гастроэзофагеального рефлюкса [24]. Позднее были выявлены специфические типы микробиома дистальных отделов пищевода, которые ассоциированы с кишечной метаплазией и эзофагитом [25]. Аналогичным образом в настоящее время активно изучается роль цитокинов в развитии эзофагита и его осложнений, свидетельствующая о том, что эзофагит вызывается не прямым химическим повреждением слизистой оболочки кислотой, а цитокин-индуцированными механизмами [26]. При этом хорошо известно, насколько сильно повышение проницаемости эпителия и бактериальная колонизация различных отделов ЖКТ стимулируют образование провоспалительных цитокинов.

В многочисленных исследованиях установлена роль кишечной микробиоты в развитии хронического системного воспаления, сенсибилизации нервных окончаний и развитии висцеральной гипералгезии, формировании моторно-миграционного комплекса, регуляции эндогенной опиоидной системы, плотности/целостности межклеточных контактов и проницаемости эпителия, эпигенетической регуляции экспрессии генов энтеральной нервной системы и т. д. [27–29]. Наряду с акцентированием внимания на негативном дисбиотическом эффекте эрадикационной терапии у больных с кислотозависимыми заболеваниями в литературе все чаще встречаются данные о неблагоприятном влиянии длительного приема ИПП на кишечную микробиоту. Длительный прием ИПП сопровождается развитием синдрома избыточного бактериального роста, повышением восприимчивости к Salmonella spp., Campylobacter jejuni, Escherichia coli, Clostridium difficile, Vibrio cholerae и Listeria spp. [23]. В частности, по данным опубликованного в 2011 г. системного обзора, у принимающих ИПП пациентов восприимчивость к инфицированию Salmonella spp. увеличивается в 4,2–8,3 раза (2 исследования), к Campylobacter jejuni в 3,5–11,7 раза (4 исследования), а к C. difficile в 1,2–5,0 раз (17 исследований) [30].

Целью данного исследования было проведение клинической оценки эффективности применения альгинатов (Гевискон® Двойное Действие) в качестве средства оптимизации терапии ГЭРБ, а также определение характера влияния альгинатов на кишечную микробиоту.

Материал и методы исследования

В исследовании приняли участие 76 пациентов мужского пола, средний возраст 34,5 ± 9,2 года, 34 пациента с эрозивной (Э-ГЭРБ) и 42 пациента с неэрозивной (Н-ГЭРБ) гастро­эзофагеальной рефлюксной болезнью. Диагностика ГЭРБ осуществлялась в соответствии с критериями, представленными в стандартах диагностики и лечения кислотозависимых заболеваний НОГР. Критериями исключения были: наличие тяжелой сопутствующей гастроэнтерологической патологии, психических расстройств, применение антибактериальных средств в течение последних 6 месяцев, алкоголизм. Все пациенты были подвергнуты комплексному лабораторно-инструментальному обследованию: стандартизированные опросники, фибро­гастро­дуоденоскопия, ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости, электрокардиография (ЭКГ), биохимический и общеклинический анализы крови, клинический анализ мочи, анализ кала на дисбактериоз.

Медикаментозное лечение включало два клинических этапа — стационарный и амбулаторный. На стационарном этапе продолжительностью 14 дней пациенты случайным образом с соблюдением сопоставимости по возрасту и эндоскопической картине были распределены в три терапевтические группы. Основная группа (группа I) насчитывала 28 пациентов (12 — с Э-ГЭРБ и 16 — с Н-ГЭРБ), которые на стационарном этапе получали терапию ИПП (Омепразол) в двойной дозировке 20 мг 2 раза в сутки, оптимизированную приемом комбинированного альгинатно-антацидного средства Гевискон® Двойное Действие суспензия по 20 мл 4 раза в сутки. Группа сравнения (группа II) насчитывала 34 пациента (14 — с Э-ГЭРБ и 20 — с Н-ГЭРБ), которые дополнительно к терапии ИПП (Омепразол) в двойной дозировке 20 мг 2 раза в сутки получали антацид (Al(OH)₃ + Mg(OH)₂) по 20 мл 4 раза в сутки с целью нивелирования возможного различия эффективности схем лечения в группах, обусловленного действием антацидной составляющей препарата Гевискон® Двойное Действие. Группа контроля (группа III) была создана с целью последующей сравнительной оценки влияния альгината на кишечную микробиоту и насчитывала 14 пациентов (6 — с Э-ГЭРБ и 8 — с Н-ГЭРБ), которым дополнительно к терапии ИПП (Омепразол) в двойной дозировке 20 мг 2 раза в сутки в качестве эталонного пребиотического средства давали экструдированные пшеничные отруби, предварительно подвергшиеся ферментации Saccharamyces cereviseae (Эубикор) по 2 пакетика 3 раза в сутки.

Согласно дизайну исследования на амбулаторном этапе продолжительностью 10 дней пациенты с Н-ГЭРБ из дополнительно получавшей антацид группы, у которых несмотря на лечение сохранились жалобы на чувство изжоги, должны были быть переведены на монотерапию комбинированным альгинат-антацидным средством (Гевискон® Двойное Действие) по 10 мл 4 раза в сутки.

Результаты исследования и их обсуждение

ВМА им. С. М. Кирова, Санкт-Петербург

Abstract. The use of combined alginate-antacid medicine is a universal, highly effective and safe method to protect esophageal mucosa and to manage (prevent) heartburn; it also favorably affects intestinal flora and significantly improves the quality of life.

Источник

Что такое альгинаты в медицине

Морская среда, в которой существуют водоросли, обладает большим таксономическим разнообразием и синтезирует метаболиты различной структуры с интересной биологической активностью [1]. Пищевые волокна, незаменимые жирные кислоты, витамины и минералы являются богатым источником биологически активных соединений, полученных из морских водорослей [2]. Более того, их экстракты обладают сильной антиоксидантной активностью. Замечено, что у бурых водорослей она выше, чем у зеленых и красных [3].

Морские водоросли содержат большое разнообразие неорганических и органических веществ, которые могут быть использованы в медицине, например полифенолы, каротиноиды и токоферолы, терпены, аскорбиновая кислота, алкалоиды [4]. Эти соединения проявляли антиоксидантную активность в различных исследованиях in vitro [5].

Альгинаты образуют основной структурный полисахарид многих морских бурых водорослей (40% сухого веса). Они широко используются в производствах ткани и бумаги. В пищевой промышленности применяют альгинат пропиленгликоля [6].

Исследования химического состава морских водорослей показали, что они представляют собой богатый источник белков, липидов, углеводов, минералов и микроэлементов. Содержание белка в бурых водорослях обычно в пределах от 5 до 15% сухого веса [7]. Было замечено, что содержание белка в водорослях зависит от сезона, условий роста и окружающей среды [8]. Кроме того, бурые водоросли обладают незаменимыми аминокислотами [9].

Углеводы представляют собой один из важных компонентов метаболизма и обеспечивают организм энергией, необходимой для дыхания и других обменных процессов. Типичными углеводами в бурых морских водорослях являются фукоидан, ламинаран, целлюлоза и альгинаты. Согласно исследованию, проведенному Marinho-Soriano и соавторами, синтезу углеводов в водорослях благоприятствуют как интенсивность света, так и температура, но при этом снижается содержание белков и липидов [10]. В бурых морских водорослях также были обнаружены различные типы антиоксидантов [11].

Цель исследования: исследовать и определить варианты использования, актуальность применения морских производных альгиновой кислоты и препаратов на её основе в медицине и фармации.

Материал и методы исследования

Объектом настоящего исследования являются представители низших растений – морские водоросли. Предметом исследования было влияние альгинатов из бурых водорослей на живые организмы. Исследование проводилось с помощью поисково-информационных (eLibrary, Googlescolar, CyberLeninka, ResearchGate) и библиотечных баз данных методом анализа и интерпретации материала.

Результаты исследования и их обсуждение

Альгинаты являются одним из полисахаридов, естественным образом присутствующих в стенках клеток морских бурых водорослей. Ученые указывают на важность вязкости альгината для его биологических свойств. Исследования in vivo доказали противоопухолевую активность двух альгинатов с различной вязкостью, извлеченных из бурых водорослей Sargassum vulgare, против клеток саркомы 180, пересаженных мышам [12].

Было доказано, что сульфатированные полисахариды обладают противовирусной активностью. Hidari и соавторы установили, что фукоидан из коричневой морской водоросли Cladosiphon okamuranus тормозит серотип вируса DEN2, вызывающего болезнь денге [13].

В присутствии зарядов полисахариды могут вести себя как полиэлектролиты с особой способностью ионизироваться в водных средах. Ионизация способствует растворению полиэлектролитов, а также отвечает за их уникальные свойства. Следует отметить, что растворение полиэлектролита несравнимо с растворением простой соли, поскольку не вырабатываются ионы, то есть катион/анион, с сопоставимым размером и независимой подвижностью, но растворяются с образованием полииона и противоионов. В частности, полиионы обладают подвижностью и удерживают большое количество зарядов в непосредственной близости, так что отдельные заряды прочно прикреплены к макромолекулярному остову.

Альгинат представляет собой полианионный полисахарид, нетоксичный, биосовместимый, высоко гидрофильный, обычно используемый в качестве стабилизатора, загустителя и гелеобразующего агента в пищевой, текстильной, фармацевтической и биотехнологической промышленности [14]. Он является основным структурным компонентом морских бурых водорослей, который придаёт им силу и гибкость, но также присутствует в капсулярных компонентах почвенных бактерий в качестве защиты от высыхания и механических нагрузок.

Альгиновая кислота получается путем кислотной экстракции из водорослевой ткани с последующей нейтрализацией щелочью и осаждением путем добавления хлорида кальция или минеральной кислоты. Она превращается в альгинат натрия путем щелочной обработки. Хауг и др. выяснили структуру альгиновой кислоты путем частичного кислотного гидролиза, показав, что альгинат получают как связанные блоком β-D-маннуроновую (М) и α-L-гулуроновую кислоты (G), которые чередуются в разных формах полимеров. Альгинат характеризуется последовательными остатками G (G-блок), последовательными остатками M (M-блок) и чередующимися остатками MG в равной пропорции (MG-блоки) или неравной пропорции (GGM- и MMG-блоки), особенно в зависимости от организма и ткани, из которой он был выделен. Как и другие полисахариды, альгинат представляет собой полидисперсную систему, и его молекулярная масса характеризуется широким распределением молекулярных масс, что подтверждается индексом полидисперсности более 1,1.

Каждый альгинат имеет собственное значение pH в зависимости от химического состава, концентрации альгината и ионной силы геля-растворителя. Кроме того, альгиновая кислота полностью не растворяется ни в одном растворителе, включая воду, в то время как альгинат натрия растворим в воде. При повышении pH растворы альгината натрия могут вести себя двумя различными способами: быстрое увеличение количества катионов, то есть H + в растворе, обеспечивающее осаждение альгиновой кислоты, или медленное увеличение с образованием альгиновой кислоты. Сравнивая кривые осаждения альгината из разных источников, Haug и соавторы продемонстрировали, что индуцированное рН осаждение альгината может быть различным в зависимости от молекулярной массы полимера [15].

Ионное сшивание является более простой процедурой для образования трехмерных альгинатных сетей путем диффузии двухвалентных ионов, то есть кальция, цинка, между полимерными цепями. Альтернативно ионы, которые просто присутствуют в альгинатной сети, могут высвобождаться контролируемым образом вследствие изменения растворимости, вызванного изменением рН микроокружения [16]. В этих случаях не требуется никаких вспомогательных молекул или катализатора для взаимодействия ионов между полярными группами. Исходя из этого подхода, могут быть изготовлены более сложные системы, такие как полиэлектролиты, для более точного контроля механических и вбирающих свойств. Поскольку альгинаты с ионной сшивкой имеют очень ограниченную стабильность in vivo – из-за механизма ионного обмена, происходящего в физиологических условиях, – полисахариды также модифицируются химическим путем для получения полимеров с улучшенными биологическими свойствами, опосредованными большой протяженностью функциональных групп вдоль их молекулярной цепи.

Чтобы реализовать более эффективные системы доставки лекарств в ткани с более высоким терапевтическим эффектом, необходимо применять чувствительные к раздражителям полимеры. Раздражители окружающей среды могут быть классифицированы следующим образом:

— физиологические, такие как pH, ферментативная активность, окислительно-восстановительный потенциал и концентрация глюкозы;

— внешние раздражители, такие как температура, свет, магнитное поле и механическая сила [17].

Кроме того, разработка систем, реагирующих на раздражители, требует более точного контроля скорости разложения полисахаридов, происходящего посредством расщепления гликозидных связей и деполимеризации полисахаридов, путем точного определения концентрации реагентов и температуры синтеза. Следовательно, необходимо правильно понимать механизм деградации полисахаридов в физиологических условиях и/или при наличии ферментативной активности.

Способность некоторых полисахаридов реагировать на условия pH представляет интересный способ направить лекарственный препарат в определенную ткань или клеточное образование. Например, разложение альгинатов сильно зависит от рН. Деградация альгината из Laminaria digitata при разных значениях pH продемонстрировала, что альгинат стабилен только в диапазоне значений pH от 5 до 10.

Контролируемая доставка лекарств по требованию становится возможной благодаря разработке систем, реагирующих на факторы, которые распознают свою микросреду и реагируют динамично. Этот подход в основном интересен для тканевой инженерии благодаря возможности точной настройки высвобождения биологически активных молекул для динамического соответствия потребностям растущих тканей.

Использование полисахаридов с контролируемыми скоростями деградации может обеспечить правильное соответствие скорости роста ткани с целью постепенного формирования ее в месте каркаса, а именно пористой платформы с определенной архитектурой, обеспечивающей основные функции клеток (то есть адгезию, пролиферацию, дифференцировку) [18].

В последние годы различные полисахариды использовались для создания пористых каркасов для изучения роста тканей в трехмерных (3D) моделях in vitro. Например, Li и соавторы подготовили 3D-каркас из хитозан-альгината для стимулирования пролиферации клеток хондроцитов и выработки коллагена типа II для улучшения восстановления и регенерации хряща [19]. Совсем недавно хитозан-альгинатные каркасы были разработаны для воспроизведения сложной трехмерной микросреды опухоли, поэтому они представляют новую интересную платформу для разработки и изучения противоопухолевой терапии [20].

В этом контексте параметры окружающей среды, такие как рН, могут поддерживать деградацию полимерной матрицы, подтверждающую активность ферментов in vivo. В частности, pH может инициировать высвобождение молекул или способствовать проникновению полимерных наночастиц в цитоплазму клетки, компенсируя тем самым все специфические изменения микроокружения, связанные с изменением специфических ферментов (таких как протеазы, фосфолипазы или гликозидазы) при патологических состояниях, таких как ишемия, воспалительные заболевания или рак [21].

Что касается доставки лекарств, то носители на основе полисахаридов могут по-разному работать в различных условиях рН, как правило, под воздействием микроокружения in vivo, таким образом, защищая активные вещества от желудочного сока или преждевременного метаболизма, чтобы сохранить лекарство до места цели. В связи со снижением метаболизма альгината специфическими ферментами у человека, возможно объединение с другими фазами с целью создания гибридных наноносителей с чувствительностью к рН для замедленного высвобождения доксорубицина с целью ингибирования рака. Аналогичные подходы были также доказаны в разработке капсул с лекарственными препаратами для лечения заболеваний желудка (рН 1,0–3,0) [22].

Альтернативно альгинаты широко использовались для разработки систем высвобождения лекарств с ингибированием молекулярной диффузии на желудочном уровне (кислотный рН) вследствие превращения альгината натрия в нерастворимую альгиновую кислоту и быстрого высвобождения лекарственного средства на кишечном уровне (более высокий рН), приписываемого повторному превращению альгиновой кислоты в растворимый вязкий альгинат [23]. Чтобы преодолеть некоторые ограничения из-за выраженного выброса альгинатов, другие полисахариды могут быть использованы в качестве покрытия или внешней оболочки для более эффективного контроля скорости высвобождения лекарственного средства [24].

В то время как хитозан ионизируется и растворяется в условиях сильной кислоты желудка, он имеет особенность быстро набухать, образуя ионный гель при нейтральном pH кишечника, таким образом, высвобождая терапевтические молекулы в результате деградации полимера [25]. Совсем недавно чувствительное к рН поведение хитозана также было использовано для разработки инновационных систем противораковой доставки лекарств. Действительно, небольшое различие в рН, существующее между здоровыми тканями (7,4) и внеклеточной средой опухоли (6,5–7,2), является одним из параметров, которые стимулируют аномальную активность опухолевых клеток, обеспечивая более быстрый дефицит как питательных веществ, так и кислорода, таким образом, смещая метаболизм в сторону гликолиза.

В этом контексте наночастицы хитозана способны изменять свой поверхностный заряд – переключаться с почти нейтрального на положительный – вокруг внеклеточного рН опухоли, чтобы способствовать их внедрению в клеточную мембрану с пониженной токсичностью, тем самым отмечая большой потенциал для терапии рака [26]. Альтернативно хитозановые каркасы, содержащие антиангиогенные агенты, были успешно использованы при раке головного мозга для создания системы контролируемого высвобождения, для преодоления существующих ограничений в транспорте лекарств через гематоэнцефалический барьер [27]. Feng и соавторы приготовили чувствительные к рН коацерватные хитозан/альгинатные микрокапсулы для перорального введения доксорубицина (DOX) с низкой толерантностью к рН для повышения стабильности альгинатного ядра в желудке и его быстрого высвобождения в тонкой кишке. По мере того как увеличивается время контакта между поверхностью капсулы и слизистой оболочкой тонкой кишки, поглощение DOX может усиливаться, тогда как использование структуры LayerByLayer дает возможность доставлять несколько лекарств, инкапсулируя разные лекарства отдельно, в ядре и слоях соответственно, для комбинированной молекулярной терапии [28].

Заключение

Таким образом, быстрое развитие области биомедицинского применения альгинатов стимулировало исследования для изучения новых биосовместимых материалов, подходящих для лучшего контроля взаимодействия клеток с материалами и контролируемого высвобождения, и нацеливания лекарственного средства. В этом контексте полисахариды продемонстрировали, что они представляют собой класс макромолекул, доступных из возобновляемых источников и характеризующихся широким спектром физических свойств (то есть ответом на раздражители окружающей среды), которые должным образом определяются химическими модификациями. Это открывает возможность использовать полисахариды и их производные для разработки инновационных устройств в качестве «умных» систем доставки, способных высвобождать захваченное лекарственное средство в ответ на определенные физиологические раздражители, с помощью соответствующих способов высвобождения во времени и пространстве. Это будет обеспечиваться набором свойств полимера, точно подобранных по концентрации методом сшивания (т.е. физическими, химическими или обеими реакциями) для изготовления полу- или полностью взаимопроникающих полимерных сетей, способных воспроизводить пористую матрицу, подходящую в качестве каркаса для клеточной культуры, с улучшенными свойствами молекулярного высвобождения. В перспективе могут быть разработаны многокомпонентные системы доставки лекарств с целью терапевтических и диагностических применений.

Источник