в каком году изобрели препарат арбидол
Драма «Арбидола» Начало большой истории
По поводу лекарств, созданных в советское время, существует два прямо противоположных мнения: либо это суперразработки, либо это все пустышки. Однако если взять в оборот факты и проследить логику советских разработок, то обнаружатся весьма интересные лекарственные находки, развитие которых шло по общепринятым в мире стандартам. Одна из них — «Арбидол».
Яд и противоядие
На этой мощной базе и появился «Арбидол». Препарат более чем мирный, так как разрабатывался он с целью активного противостояния воинственным штаммам гриппа А. Необходимость в новом препарате для борьбы с вездесущей испанкой возникла, поскольку используемые в то время римантадин и амантадин, наряду с серьезными побочными эффектами не демонстрировали высокой эффективности.
Свое название детище советских ученых, трудившихся в столичном Всесоюзном научно-исследовательском химико-фармацевтическом институте им. Серго Орджоникидзе, НИИ медицинской радиологии Академии медицинских наук в Обнинске и Ленинградском НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Пастера, получило в 1974 году как производное от входящих в формулу препарата активных веществ — карбэтокси и броминдола. В исходном авторском свидетельстве №1685933 «Арбидол» признан средством для профилактики и лечения гриппа типа А и острых респираторных заболеваний.
Позже, в 1986 году, по результатам дополнительных исследований была доказана противовирусная активность «Арбидола» относительно вирусов гриппа типа В. Таким образом, он превзошел препараты так называемого адамантового ряда (римантадин, амантадин), которые не проявляют активности против этой разновидности гриппа. Больше того, в 1987 году было доказано наличие у «Арбидола» способности помогать клеткам организма вырабатывать интерфероны — белки, защищающие от вируса, и оказывать иммуномодулирующее действие.
Только после этого в марте 1988 года препарат был разрешен к безрецептурному применению приказом Министерства здравоохранения СССР. А в 1992 году на мощностях объединения «Мосхимфармпрепараты» им. Н.А.Семашко стартовал промышленный выпуск «Арбидола».
Жизнь продолжается
По сути, от создания молекулы до выхода препарата в производство прошло более 10 лет. Это классический срок создания лекарства, через который проходят практически все лекарства, производимые крупными международными компаниями. Большая часть времени ушла на исследования применения препарата на практике. Тут тоже есть небольшая советская особенность, которая сыграла на руку «Арбидолу». Лекарство очень тщательно исследовали, так как предполагалось, что оно в первую очередь пойдет на нужды армии. А оборона в СССР стояла на первом месте. Может быть, именно потому, что при производстве препарата про все остальное население, кроме военных, особо не думали, препарат не успел попасть к обычным гражданам. А потом перестройка, новая Россия… «Арбидол» с пыльной полки достали только в 2006 году, когда лицензию на его выпуск выкупил холдинг «Фармстандарт».
Можно сказать, что с этого момента началась современная жизнь препарата. В 2005 году он был добавлен в государственный минимальный ассортимент аптечных учреждений, а в конце 2009-го включен Правительством РФ в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП) сначала как иммуностимулятор, а затем и как противовирусный препарат. В 2011 году производитель начал пострегистрационные клинические исследования, чтобы доказать эффективность препарата по современным международным стандартам — в дополнение к советским разработкам. Промежуточные итоги показали положительный результат.
Международные гастроли
В новом веке «Арбидол» пересек государственную границу. Проведенная в 2008 году на базе Национального института медицинских исследований в Лондоне экспертиза подтвердила активность «Арбидола» относительно штаммов гриппа А и В, а также тот факт, что угрозу формирования устойчивых к препарату штаммов вируса минимальна и выявлена только вне живого организма.
Всемирная организация здравоохранения признала препарат в 2011 году, дав ему международное непатентованное наименование умифеновир (umifenovirum). А в 2014 году включила «Арбидол» (МНН умифеновир) в международный классификатор лекарственных средств — АТХ — в группу препаратов, обладающих прямым противовирусным действием.
В Китае гидрохлорид умифеновира производят различные компании, в том числе Nanjing Gemsen. В Нидерландах умифеновир выпускает компания Natur Produkt Europe B.V. под маркой Orvitol np.
Вполне возможно, с течением времени молекула «Арбидола» получит и более широкое международное признание. Например, известный американский вирусолог, доктор наук Вашингтонского университета, профессор Стив Поляк много лет изучает действие противовирусных препаратов на особо опасные инфекции мира, одним из препаратов, попавших в зону его внимания, стал и «Арбидол».
Материал создан при поддержке ОТИСИФАРМ
Развод века: Как нас «АРБИДОЛят»
Чем «Арбидол» отличается от «Абидола» и почему в СМИ возникла путаница из-за одной буквы? Царьград разбирается в сложной истории, в которую попал препарат, разработанный более чем полвека назад.
Лидер рынка
В России не так много препаратов, которые обсуждались бы с такой завидной частотой, как «Арбидол». Неангажированные эксперты, опираясь на принципы доказательной медицины, убедительно говорят о том, что данное «лекарство» является пустышкой, поскольку завершённых исследований его эффективности не существует.
В то же время на протяжении многих лет «Арбидол» рекламируется в различных СМИ, врачи выписывают его наряду со всякими кагоцелами и прочими «фуфломицинами», а жители России (и, кстати, государство) тратят на препарат миллиарды рублей. По данным аналитической компании DSM Group, за 2019 год было продано 6,4 млн упаковок средства на сумму 2,5 млрд рублей (9% рынка).
Реклама и фейки
В качестве «доказательства» нередко к сообщению прикреплялась фотография из аптеки, где название было написано на китайском и на латинице. Однако несложный поиск по картинке показал, что на оригинальном изображении листочка с названием препарата нет. Сама аптека — настоящая и находится в посёлке Акбулак Оренбургской области. Параллельно на нескольких радиостанциях была запущена реклама «Арбидола», в которой содержалось обещание защиты от заражения коронавирусом при применении препарата. На компанию «Отисифарм», являющуюся производителем, пожаловались в ФАС.
В начале февраля появляются первые сообщения, в которых говорится о том, что китайцы рассматривают «Арбидол» (умифеновир) в качестве лекарства для лечения нового коронавируса. Фото: Cao Yang / Globallookpress
В ответ на все эти фейки и недостоверную рекламу пользователи соцсетей приводили слова главного фармаколога Санкт-Петербурга Александра Хаджидиса. В материале издания «Доктор Петербург» от 28 января он называет «Арбидол» и другие противовирусные средства («Кагоцел», «Виферон» и «Эргоферон») бесполезными. Врач подчеркнул, что результаты клинических испытаний перечисленных лекарств невозможно считать заслуживающими доверия.
Интересно, что источником для некоторых фейков стала публикация о Международной конференции «Дни вирусологии — 2019». Согласно тексту, один из докладчиков рассказывал об эффективности «Арбидола» в борьбе с «птичьим гриппом и его штаммами». При этом в программе конференции вместе с логотипами организаторов («НИИ гриппа им. А. А Смородинцева», петербургский Политех и «Центр стратегического планирования и управления медико-биологическими рисками здоровью» Минздрава России) есть и логотип «Отисифарма», а рекламе препарата отведена целая страница.
«Арбидол», «Абидол»…
Не спешите в аптеку
Применение отечественного противовирусного препарата с позиций доказательной медицины
Пожалуй, ни один из отечественных лекарственных препаратов в последнее время не подвергался столь целенаправленной критике, которая апеллировала к доказательной базе его применения при гриппе
Пожалуй, ни один из отечественных лекарственных препаратов в последнее время не подвергался столь целенаправленной критике, которая апеллировала к доказательной базе его применения при гриппе. Многие специальные медицинские проблемы стали обсуждаться в средствах массовой информации. Поэтому представляется целесообразным профессионально и беспристрастно разобраться в сути проблемы.
Прежде всего, необходимо вспомнить основы общей и клинической фармакологии, согласно которым лекарственный препарат может влиять на этиологическую, патогенетическую и симптоматическую составляющие заболевания. Поэтому применение Арбидола при гриппе целесообразно рассматривать именно с этих позиций, добавив к ним анализ качества ранее проведенных клинических исследований с позиций доказательной медицины и оценку не только эффективности, но и безопасности препарата.
Влияние на этиологию заболевания
Возбудителем гриппозной инфекции является вирус гриппа, который относится к оболочечным РНК-содержащим вирусам с негативным геномом. Внутри вириона находятся 8 сегментов РНК, связанных с белками полимеразного комплекса и белком нуклеокапсида. Внутреннюю сторону липидной мембраны вируса выстилает основной структурный мембранный белок М1, в нее же погружен формирующий ионные каналы М2-белок. Снаружи в липидную мембрану вируса погружены два поверхностных гликопротеида вируса гриппа — гемагглютинин (НА) и вирусный фермент нейраминидаза (NА), которые обуславливают необычайную исключительную изменчивость вируса гриппа [1].
В репродуктивном цикле вируса гриппа, который продолжается в течение 6–8 часов в клетках верхнего и нижнего респираторного тракта, выделяют ранние и поздние стадии. На ранних стадиях происходит адсорбция вируса на клеточной поверхности и проникновение вируса в клетку. После связывания НА с клеточными рецепторами вирус попадает в эндосомы, где происходит слияние липидной мембраны вируса с мембранами эндосом. В эндосомах пониженное значение рН активирует формируемые М2-белком ионные каналы, работа которых приводит к освобождению рибонуклеопротеида вируса от покрывающего его М1-белка, освобождению вирусного генома и началу транскрипции. К поздним стадиям относят первичную и вторичную транскрипцию, трансляцию и сборку вириона на клеточной поверхности, приводящую к образованию зрелых вирусных частиц и дальнейшему освобождению их из клетки.
На этих стадиях вирусной репродукции важную роль играет фермент вируса гриппа нейраминидаза, который расщепляет нейраминидазный компонент сиаловой кислоты рецепторов гемагглютинина эпителиальных клеток респираторного тракта, помогая освобождению из клеток вновь образованных вирусных частиц и инфицированию ими новых клеток [1]. По определению экспертов Food and Drug Administration, США, противовирусными могут быть названы только препараты, оказывающие непосредственное прямое воздействие на репликацию вируса, т. е. действие этих препаратов направлено на определенную вирусспецифическую мишень в цикле размножения вируса [2, 3]. Мишенью действия противогриппозных препаратов адамантанового ряда (амантадин и римантадин) является М2-белок вируса гриппа [4, 5]. Функцию вирусного фермента нейраминидазы блокируют противогриппозные препараты осельтамивир и занамивир [1]. Вирусспецифической мишенью действия Арбидола в цикле вирусной репродукции является поверхностный белок вируса гриппа НА.
Арбидол, взаимодействуя с НА, приводит к изменению его пространственной структуры, результатом чего является невозможность проникновения вируса внутрь клеток [6–7]. Важнейшим показателем прямого противовирусного действия препарата является его способность или способность его метаболитов подавлять репродукцию вируса в клетках, которая численно выражается в значении ингибиторной концентрации 50 (ИК50 — концентрация препарата, ингибирующая размножение вируса на 50%). Важно отметить, что эффективность препарата с выявленной противовирусной активностью в культуре клеток проявляется на уровне организма только в том случае, если порядок концентраций, вызывающих подавление вирусов в культуре клеток, достигается в плазме крови людей или в местах локализации размножения вируса (например, в случае гриппозной инфекции в клетках респираторного тракта, тканях легких и др.) [2, 3]. Фармакокинетические исследования показали, что концентрации всех признанных этиотропных противогриппозных препаратов в крови сравнимы с их концентрациями, необходимыми для подавления вирусной репродукции в культуре клеток.
Анализ данных, представленных в таблице, позволяет сделать однозначный вывод о том, что Арбидол отвечает всем стандартным международным требованиям, предъявляемым к противовирусным препаратам. Необходимо особенно отметить, что эти данные были получены в различных отечественных и зарубежных исследовательских центрах.
Влияние Арбидола и других препаратов для лечения гриппа на показатели иммунной системы
Арбидол оказывает иммуномодулирующее действие, приводя к повышению общего количества Т-лимфоцитов и Т-хелперов. Нормализация данных показателей наблюдалась у пациентов с исходно сниженным числом CD3- и CD4-клеток, а у лиц с нормальным функционированием клеточного звена иммунитета практически отсутствовали изменения количества Т-лимфоцитов и Т-хелперов. При этом применение Арбидола не ведет к существенному снижению абсолютного числа Т-супрессорных лимфоцитов — таким образом, стимулирующая активность препарата не связана с угнетением функции супрессорных клеток. Арбидол в опытах in vitro и in vivo оказывает активирующее действие на фагоцитарную функцию перитонеальных макрофагов. Так, препарат увеличивает фагоцитарное число (ФЧ) на 123%, фагоцитарный индекс (ФИ) на 221% и макрофагальную активность (МФА) на 176%.
Этот эффект является одним из важнейших механизмов защиты организма от инфекции. Предполагается, что активирующими стимулами для фагоцитарных клеток явились цитокины и, в частности, интерферон, продукция которого усиливается под воздействием препарата. Увеличивается также содержание натуральных киллеров — НК-клеток, что позволяет характеризовать препарат как индуктор активности естественных киллеров. Таким образом, наличие у Арбидола иммуномодулирующей активности в отношении различных звеньев иммунитета предотвращает появление вторичной инфекции и развитие обострений хронических заболеваний, имеющихся у пациентов [60–63].
Осельтамивир и занамивир не обладают иммуномодулирующими свойствами. Осельтамивир не влияет на образование противогриппозных антител, в том числе на выработку антител в ответ на введение инактивированной вакцины против гриппа. Существуют данные, что лечение озельтамивиром позволяет значительно снизить уровень интерлейкина 6 (ИЛ-6) и ФНО-альфа — маркеров воспалительного ответа на инфекционное заболевание по сравнению с плацебо [64–65].
Ингавирин оказывает модулирующее действие на функциональную активность системы интерферона: вызывает повышение содержания интерферона в крови до физиологической нормы, стимулирует и нормализует сниженную альфа-интерферон-продуцирующую способность лейкоцитов крови, стимулирует гамма-интерферон-продуцирующую способность лейкоцитов. Вызывает генерацию цитотоксических лимфоцитов и повышает содержание НК-клеток. Противовоспалительное действие обусловлено подавлением продукции ключевых провоспалительных цитокинов, снижением активности миелопероксидазы [56].
Влияние на риск развития заболевания и его осложнений, а также его клиническую симптоматику
В табл. 3 и табл. 4 представлены данные о влиянии Арбидола и других противовирусных препаратов на риск развития и течение ОРВИ и гриппа, а также их осложнений в различный возрастных группах.
Как видно из табл. 2 и табл.3, Арбидол не уступает по своей профилактической и терапевтической эффективности существующим противовирусным препаратам, а часто превосходит их.
Клинические исследования по Арбидолу с позиций доказательной медицины
В настоящее время выделяют несколько уровней доказательности исследования, которые обозначают цифрами (от 3 до 5–7), и чем она меньше, тем большую достоверность имеют данные исследования. Сами исследования могут быть разделены на три категории по уровню доказательности (максимальная I категория):
Практические рекомендации по диагностике и лечению базируются как на результатах исследований, так и на экстраполяции этих данных. С учетом этого обстоятельства рекомендации подразделяются на несколько уровней, которые принято обозначать латинскими буквами — A, B, C, D, E (табл. 4).
Рекомендации уровня А базируются на результатах исследований, относимых к I категории доказательности и, следовательно, отличаются наиболее высоким уровнем достоверности. Достоверность рекомендаций уровня В также довольно высока — при их формулировании используются материалы исследований II категории или экстраполяции исследований I категории доказательности. Рекомендации уровня С базируются на основании неконтролируемых исследований и консенсусов специалистов (III категории доказательности) или содержат экстраполяции рекомендаций I и II категории.
Качество самих публикаций по исследованиям в настоящее время рекомендуется оценивать с использованием вопросника Джадада, в котором максимальная оценка составляет 5 баллов.
Очевидно, что для противовирусного препарата, применяемого при гриппе, необходимо выделить две группы клинических исследований, оценивающих его профилактическую и терапевтическую эффективность.
Исследования по профилактической эффективности Арбидола
В настоящее время существует 18 отечественных публикаций о профилактической эффективности Арбидола во время эпидемии гриппа. Нами для анализа были отобраны три официальных отчета о клинических исследованиях препарата, поскольку именно эти исследования стали правовой основой для последующего применения и дальнейшего изучения препарата.
В табл. 5 представлены результаты оценки качества проведенных клинических исследований по наиболее важным формальным критериям. Как видно из них, набранное количество баллов колебалось от 64% до 78% от максимально возможного результата (в среднем 68%). По вопроснику Джадада средний балл анализируемых исследований составил 3,3 балла из максимально возможных 5 баллов. Таким образом, проведенный анализ позволяет сделать однозначный вывод о том, что по большинству оцениваемых критериев качественно проведенного клинического исследования работы по профилактической активности Арбидола находятся на уровне значительно выше среднего. Обращает на себя внимание, что 2 из 3 исследований по вопроснику Джадада набрали почти максимальное количество баллов.
Сами же исследования профилактической эффективности Арбидола относятся к исследованиям I категории с уровнем не ниже 1b.
Исследования терапевтической эффективности Арбидола
В настоящее время существует 17 отечественных и 3 зарубежные публикации о терапевтической эффективности Арбидола при ОРВИ и гриппе. Нами для исследования были отобраны 2 публикации о клиническом исследовании препарата при гриппе.
В табл. 6 представлены результаты оценки качества проведенных клинических исследований по наиболее важным формальным критериям. Как видно из них, набранное количество баллов колебалось от 71% до 78% от максимально возможного результата (в среднем 5%). По вопроснику Джадада средний балл анализируемых исследований составил 3 балла из максимально возможных 5 баллов. Таким образом, проведенный анализ позволяет сделать однозначный вывод о том, что по большинству оцениваемых критериев качественно проведенного клинического исследования работы по терапевтической эффективности Арбидола также находятся на уровне значительно выше среднего.
Сами же исследования по терапевтической эффективности Арбидола относятся к исследованиям I категории с уровнем не ниже 1b.
Безопасность профилактики и терапии Арбидолом
Одним из наиболее важных критериев для широкого применения препарата в популяции является не только его профилактическая и терапевтическая эффективность, но и безопасность применения.
К проанализированным выше исследованиям необходимо добавить результаты еще двух двойных слепых исследований Арбидола, выполненных в Китае (приложение 4 и 5).
Как видно из представленных данных, Арбидол обладает минимальным количеством побочных эффектов, что повышает приверженность к терапии пациентов, а для врачей делает возможным «популяционное» назначение препарата.
Обсуждение результатов
Широкое применение в России и включение в список жизненно важных лекарственных средств оригинального отечественного этиотропного противовирусного препарата Арбидол, предназначенного для лечения и профилактики гриппа А и В, а также других ОРВИ базируется на убедительных данных, которые отвечают требованиям доказательной медицины. Противовирусная активность и механизм вирусспецифического действия Арбидола убедительно доказана в многочисленных доклинических исследованиях, выполненных не только в ведущих научных центрах России, но также США, Великобритании, Австралии, Франции, Китая и других стран. В клинических исследованиях по профилактической и терапевтической эффективности Арбидола участвовали соответственно более 12 400 и 1400 лиц.
Анализ публикаций по применению Арбидол позволяет сделать вывод о том, что в настоящее время препарат хорошо изучен, имеет обоснованно высокую степень доказательности применения и в дальнейшем не требуется доказывать уже ранее доказанную высокую эффективность и безопасность применения.
Литература
За остальным списком литературы обращайтесь в редакцию.
В. И. Петров*, доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН
С. В. Недогода*, доктор медицинских наук, профессор
И. А. Ленева**, доктор биологических наук
*Волгоградский медицинский университет, Волгоград
**ЦХЛС ВНИХФИ, Москва
Арбидол® (100 мг)
Инструкция
Торговое название
Международное непатентованное название
Лекарственная форма
Состав
Одна капсула содержит
активное вещество умифеновир (умифеновира гидрохлорида моногидрат в пересчете на умифеновира гидрохлорид) 100 мг,
вспомогательные вещества: крахмал картофельный, целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный (аэросил), повидон (коллидон 25), кальция стеарат,
состав оболочки капсулы: титана диоксид (Е 171), краситель хинолиновый желтый (Е 104), краситель солнечный закат желтый (Е 110), кислота уксусная, желатин.
Описание
Капсулы №1 белого цвета, крышечка желтого цвета. Содержимое капсул – смесь, содержащая гранулы и порошок от белого или белого с зеленовато-желтым до светло-желтого или светло-желтого с зеленоватым оттенком цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Противовирусные препараты системного действия. Противовирусные препараты прочие.
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Умифеновир быстро абсорбируется и распределяется по органам и тканям. Максимальная концентрация в плазме крови при приеме в дозе 100 мг достигается через 1,5 ч. Метаболизируется в печени. Период полувыведения равен 17-21 ч. Около 40 % выводится в неизмененном виде, в основном с желчью (38,9 %) и в незначительном количестве почками (0,12 %). В течение первых суток выводится 90 % от введенной дозы.
Фармакодинамика
Терапевтическая эффективность при вирусных инфекциях проявляется в уменьшении продолжительности и тяжести течения болезни и ее основных симптомов, а также в снижении частоты развития осложнений, связанных с вирусной инфекцией, и обострений хронических бактериальных заболеваний.
Относится к малотоксичным препаратам (LD50>4 г/кг). Не оказывает какого-либо отрицательного воздействия на организм человека при пероральном применении в рекомендуемых дозах.
Показания к применению
Профилактика и лечение у взрослых:
— грипп А и В, другие ОРВИ, тяжелый острый респираторный синдром (ТОРС) (в том числе осложненные бронхитом, пневмонией);
— вторичные иммунодефицитные состояния;
Комплексная терапия хронического бронхита, пневмонии и рецидивирующей герпетической инфекции.
Профилактика послеоперационных инфекционных осложнений.
Способ применения и дозы
Внутрь, до приема пищи.
Для неспецифической профилактики и лечения гриппа и других ОРВИ у взрослых:
Неспецифическая профилактика:
Для неспецифической профилактики в период эпидемии гриппа и других ОРВИ: 200 мг два раза в неделю в течение 3 недель.
При непосредственном контакте с больными гриппом и другими ОРВИ: 200 мг один раз в день в течение 10-14 дней.
Лечение гриппа и других ОРВИ:
— при неосложненном течении: 200 мг 4 раза в сутки (каждые 6 часов) в течение 5 суток.
— при развитии осложнений (бронхит, пневмония и др.): взрослым – 200 мг 4 раза в сутки (каждые 6 часов) в течение 5 суток, затем разовую дозу 1 раз в неделю в течение 4 недель.
Для неспецифической профилактики и лечения тяжелого острого респираторного синдрома (ТОРС):
Для неспецифической профилактики ТОРС (при контакте с больным): по 200 мг один раз в день.
Для лечения ТОРС: 200 мг 2 раза в день в течение 8-10 суток.
В комплексной терапии хронического бронхита, герпетической инфекции:
200 мг 4 раза в сутки (каждые 6 часов) в течение 5-7 суток, затем разовую дозу 2 раза в неделю в течение 4 недель.
Профилактика послеоперационных осложнений:
200 мг за 2 суток до операции, затем на 2 и 5 сутки после операции.
Разовая доза – 200 мг.
Максимальная суточная доза – 800 мг.
Побочные действия
Редко (с частотой от 1/10 000 до 1/1000)
аллергические реакции: кожная сыпь, зуд
Противопоказания
повышенная чувствительность к компонентам препарата
детский и подростковый возраст до 18 лет
беременность и период лактации
Лекарственные взаимодействия
При назначении с другими лекарственными средствами отрицательных эффектов отмечено не было.
Особые указания
Арбидол® следует с осторожностью назначать больным с сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы, печени и почек.
Не проявляет центральной нейротропной активности и может применяться в медицинской практике в профилактических целях у практически здоровых лиц различных профессий, в т.ч. требующих повышенного внимания и координации движений (водители транспорта, операторы и т.д.).
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Применение препарата в терапевтических дозах у лиц, работающих с механизмами, и водителей автотранспорта не противопоказано.
Передозировка
Симптомы – случаи передозировки не отмечены.
Лечение – симптоматическое (в случае возникновения передозировки).
Форма выпуска и упаковка
По 10 капсул в контурной ячейковой упаковке из плёнки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.
1, 2 или 4 контурные упаковки с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках в пачке из картона.
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте!
Срок хранения
После окончания срока годности препарат не использовать!
Условия отпуска из аптек
Производитель
305022, Россия, г. Курск, ул. 2-я Агрегатная, 1а/18
Владелец регистрационного удостоверения
123317, Россия, г. Москва, ул. Тестовская, д. 10
Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции:
ТОО «Карагандинский фармацевтический комплекс»,
100009, Республика Казахстан, г. Караганда, ул. Ботаническая, д. 12
Тел/факс: +7 (7212) 437002, Тел: + 7 (7212) 507322