Причины и диагностика спинальной мышечной атрофии (СМА)
Отмирание моторных нейронов приводит к прогрессивному развитию слабости мышц, их атрофии, и в итоге, обездвиживанию пациента. Спинальная мышечная атрофия делится на несколько типов, в зависимости от того, насколько серьезны симптомы и в каком возрасте они начались:
Является наиболее распространенной и тяжелой формой этого заболевания (диагностируется примерно у 45% пациентов). Признаки заболевания появляются при рождении или в течение первых шести месяцев жизни. У детей наблюдаются нарушения мышечного тонуса, трудности с дыханием, глотанием, они не могут самостоятельно держать голову и сидеть. Большинство детей со СМА I типа не доживают до двухлетнего возраста из-за дыхательной недостаточности.
Промежуточная форма, диагностируемая примерно у 30% больных. Обычно проявляется в течение первых полутора лет жизни ребенка. Большинство детей сидят без посторонней помощи, но не могут стоять или ходить. Из-за прогрессирующей мышечной атрофии возможны проблемы с дыханием, искривлением позвоночника. Некоторые дети с типом II доживают до зрелого возраста.
Ювенильная форма, диагностируемая примерно у 15% пациентов. Симптомы развиваются после 18 месяцев, и пациенты могут ходить самостоятельно. Сначала появляются трудности при ходьбе и беге, подъеме по ступенькам или вставании со стула. Люди с СМА III типа могут быть склонны к респираторным инфекциям, но при должном уходе большинство из них имеют нормальную продолжительность жизни.
Симптомы данного типа встречаются редко и обычно начинаются где-то после 30 лет. Пациенты испытывают слабость мышц ног и легкий тремор. Люди с IV типом имеют нормальную продолжительность жизни и остаются подвижными до старости.
Частота и тип наследования СМА
Спинальная мышечная атрофия встречается у 1 из 6000 — 10 000, с частотой носительства 1 из 38 человек. Больной ребенок рождается, при наличии двух мутаций, со стороны матери и со стороны отца. Родители, являющиеся носителями мутации в гене SMN1, не имеют клинических симптомов. Спинальная мышечная атрофия наследуется по аутосомно-рецессивному типу:
Есть и другие гены (например ATP7A и др.), поломки в которых приводят к развитию СМА. Поэтому возможны и другие типы наследования (доминантный/X-сцепленный) и, соответственно, другие риски.
Причина заболевания и патогенез СМА
Тяжесть течения болезни модифицируется вторым геном SMN2. Он очень похож на ген SMN1, но отличается последовательностью нуклеотидов в 7 и 8 экзонах. Ген SMN2 не способен продуцировать функциональный белок SMN в достаточном количестве, однако количество копий SMN2, а также последовательность этих копий влияют на фенотип. Поэтому важно получить информацию о количестве копий генов SMN1и SMN2, не только у пациента с признаками СМА, но и у пар, планирующих беременность.
Скрининг новорожденных на СМА
Хотя скрининг новорожденных еще не является стандартной практикой, время имеет решающее значение. Более ранняя диагностика СМА может помочь улучшить исходы для детей с атрофией дыхательных и скелетных мышц.
Тип СМА
Симптомы
Не в состоянии сидеть
Ожидаемая продолжительность жизни ≤2 года
Ребенок плохо держит голову
Прогрессирующая слабость мышц, используемых для жевания и глотания
Плохой мышечный тонус
«Поза лягушки» при лежании
Сильная мышечная слабость с обеих сторон тела
Прогрессирующая слабость дыхательных мышц
Умеют сидеть самостоятельно
Ожидаемая продолжительность жизни >2 лет
70% живут до 25 лет
Мышечная слабость и гипотония
Проблемы с глотанием, кашлем и дыханием возникают, но встречаются реже
Ограничение движения в суставах, сколиоз
Умеют ходить, однако постепенно утрачивают эту способность
Нормальная продолжительность жизни
Сколиоз, деформации грудной клетки
Атрофия мышц тазового пояса и проксимальных отделов нижних конечностей
симптомы сходны со СМА III. Постепенное начало слабости, тремора и мышечных фасцикуляций, впервые отмеченных в позднем подростковом или раннем взрослом возрасте.
Метод MLPA для диагностики СМА
Молекулярная диагностика осложнена схожестью генов SMN1 и SMN2, поэтому для диагностики необходимо использовать метод, позволяющий определить количество копий 7 экзона в гене SMN1.
На сегодняшний день MLPA (мультиплексная амплификация лигазно-связанных проб) является общепризнанным золотым стандартом для определения носителей СМА из-за его высокой степени точности для количественного определения числа копий SMN1.
Биологический материал, пригодный для данного исследования:
2. Keinath MC, Prior DE, Prior TW. Spinal Muscular Atrophy: Mutations, Testing, and Clinical Relevance. Appl Clin Genet. 2021 Jan 25;14:11-25. doi: 10.2147/TACG.S239603. PMID: 33531827; PMCID: PMC7846873
3. Kolb et al. Natural history of infantile-onset spinal muscular atrophy. Ann Neurol. 2017 Dec;82(6):883-891
4. Kraszewski et al. Pilot study of population-based newborn screening for spinal muscular atrophy in New York state. Genet Med. 2018 Jun;20(6):608-613
5. Rouzier C, Chaussenot A, Paquis-Flucklinger V. Molecular diagnosis and genetic counseling for spinal muscular atrophy (SMA). Arch Pediatr. 2020 Dec;27(7S):7S9-7S14. doi: 10.1016/S0929-693X(20)30270-0. PMID: 33357600.
ООО «Медикал Геномикс» Лицензия № ЛО-69-01-002086 от 06.10.2017
Юр. адрес: г. Тверь, ул. Желябова, 48
ООО «Лаб-Трейдинг», ИНН: 6950225035, ОГРН: 1186952017053, КПП:695001001
Юр. адрес: г. Тверь, ул. 1-Я За Линией Октябрьской Ж/Д, 2, оф. 22
Маршрут пациента со СМА. Что ждет родителей ребенка с таким диагнозом?
Кто-то из родителей начинает подавать иски к местным минздравам, кто-то выходит на одиночные пикеты. В отдельных случаях региональные власти выделяют деньги на препараты, в других семьи самостоятельно ищут миллионы рублей, а иногда ребенок умирает, так и не дождавшись медицинской помощи.
Через что проходят родители детей со СМА и как можно облегчить этот путь — в материале «Таких дел».
Планирование беременности
Предсказать развитие спинальной мышечной атрофии у ребенка можно еще на этапе планирования беременности, отмечает профессор Елена Дадали, заведующая научно-консультативным отделом Медико-генетического научного центра имени академика Н.П. Бочкова (ФГБНУ МГНЦ). Если у родителей есть страх, что у ребенка будет СМА, они могут сделать тест, чтобы проверить, являются ли они носителями гена SMN1. Именно этот ген отвечает за двигательную активность нейронов. Услуга не входит в ОМС, поэтому проводится только платно.
Согласно исследованиям, проведенным в МГНЦ, каждый 60-й человек имеет мутацию в гене SMN1. Если оба родителя — носители мутации в этом гене, то риск рождения ребенка со СМА высок — 25%. Такие родители могут прибегнуть к ЭКО и пройти дородовую диагностику, в том числе предимплантационную. С помощью нее на пятые сутки после оплодотворения яйцеклетки берут материал для ДНК-анализа. В итоге для процедуры ЭКО отбирают только те эмбрионы, в которых нет мутации.
Если родители с мутациями в гене SMN1 решают завести ребенка естественным путем, то в МГНЦ могут провести инвазивную дородовую диагностику. Во время этой процедуры у беременной женщины берут материалы для молекулярно-генетической диагностики и ищут мутации в гене SMN1. Благодаря ей можно предсказать, будет ли у ребенка СМА. Исследование тоже проводится только платно, кроме того, несет риски.
«Инвазию, то есть прокол через брюшную стенку, проводит акушер-гинеколог под контролем УЗИ плода. Эта процедура имеет некоторые противопоказания: в результате ее проведения в 2% случаев может наступить прерывание беременности. Решение о возможности проведения инвазивной процедуры принимает акушер-гинеколог на основании проведенного обследования», — рассказывает профессор Дадали.
После родов
Узнать, есть ли у ребенка СМА, можно и сразу после родов. МГНЦ в августе запустил пилотную программу скрининга новорожденных на спинальную мышечную атрофию в трех перинатальных центрах Москвы. В проекте участвуют клиническая больница имени Е. О. Мухина, клиническая больница имени С. С. Юдина и Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова. Если женщина рожает в другой больнице, возможности принять участие в этой программе скрининга у нее нет.
В трех перинатальных центрах Москвы процедура скрининга проводится всем детям, чьи родители дали согласие. Для этого берут анализ крови из пятки новорожденного. По данным на 15 июля, ученые проанализировали ДНК 8237 новорожденных детей, но не обнаружили ни одного случая СМА.
«Важно продолжать поиск, поскольку лечение дает максимальный эффект, если начинается на досимптоматической стадии, когда ни родители, ни врачи еще не видят клинических проявлений», — отмечает заведующий лабораторией ДНК-диагностики МГНЦ Александр Поляков.
В феврале Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова запустил вторую пилотную программу: селективный скрининг пациентов с подозрением на СМА, в которой принимают участие все регионы России. Она бесплатна для россиян, но только если они сами приедут в МГНЦ и получат направление на ДНК-диагностику от врача-генетика. Для участия в скрининге понадобится только сухое пятно крови на тест-бланке.
К середине июля в программе приняли участие 146 пациентов, их возраст — от шести дней до 73 лет. СМА подтвердилась у 31 человека.
Первые симптомы СМА и реабилитация
С течением заболевания ребенок со спинальной мышечной атрофией теряет приобретенные моторные навыки и все больше мотонейронов спинного мозга, отвечающих за работу мышц, погибают. Специалисты МГНЦ отмечают, что чаще всего диагноз СМА ставится слишком поздно, когда в двигательных нейронах спинного мозга уже произошли необратимые изменения.
Это подтверждает и доктор-невролог Елена Сапего, консультант-эксперт по теме СМА. По ее словам, для каждого ребенка и каждой семьи тот эффект, который дают препараты, — это уже большое достижение. Она добавляет, что параллельно с лекарствами необходимо оказывать комплексную поддержку: ребенок должен наблюдаться несколькими специалистами. Невролог может быть координатором наблюдения, а в мультидисциплинарной команде должен быть врач по респираторной поддержке, физический терапевт, хирург, нутрициолог, врач паллиативной помощи, психолог и другие специалисты.
«В России нет такой специальности, как “врач по респираторной поддержке”. Это могут быть пульмонологи, анестезиологи-реаниматологи, неврологи. У нас также нет специалистов по физической терапии, но есть физиотерапевты, массажисты, инструкторы по ЛФК. Самое главное, чтобы этот специалист знал и понимал специфику детей со СМА», — говорит Сапего.
Борьба за лекарства
Сейчас в мире существуют три препарата, которые могут приостановить развитие некоторых типов спинальной мышечной атрофии — «Спинраза», «Рисдиплам» и «Золгенсма». В России зарегистрирована только «Спинраза», в июле производитель подал документы на регистрацию «Золгенсма» в РФ. В марте Минздрав РФ анонсировал доклинические испытания отечественного препарата для лечения СМА.
В России обеспечивать пациентов «Спинразой» должны региональные власти, но это происходит выборочно: к 28 июля препарат закупили только в 19 регионах. Директор фонда «Семьи СМА», мать ребенка со СМА Ольга Германенко рассказывала «Таким делам», что дорогостоящее лечение требуется около 900 россиян со спинальной мышечной атрофией и за каждого пациента идет индивидуальная борьба.
В некоторых регионах препараты закупали только после судебных решений. Чаще всего суд становится на сторону родителей и обязывает региональные минздравы обеспечить детей со СМА «Спинразой». Иногда российские суды отказывают в закупке необходимого препарата: семье Ады Кешишянц из Кисловодска пришлось добиваться лечения через ЕСПЧ.
Родители детей со спинальной мышечной атрофией, которым не удалось получить помощь, выходят на одиночные пикеты. Один из них — отец двоих детей со СМА из Красноярска; 30 января его сын умер, не дождавшись лечения. В марте второй его сын получил инъекцию «Спинразы». С пикетом вышли и несколько семей в Татарстане.
Другие родители сами начинают сбор денег на препараты для своих детей. Первым в мире ребенком, который получил платное лечение препаратом «Золгенсма», стала Катя Рубцова из Москвы. По данным на июль, 18 российских детей получили «Золгенсма», из них 16 семей самостоятельно накопили деньги на лечение с помощью благотворительных сборов (стоимость инъекции «Золгенсма» оценивается от 2,1 до 2,5 миллиона долларов).
Как должно быть
Специалисты МГНЦ считают, что программу скрининга на СМА необходимо включить в неонатальный скрининг — это позволит снизить уровень инвалидности и ранней детской смертности. По их данным, ежегодно в России рождается около 250 детей с различными формами спинальной мышечной атрофии. Сейчас в России, по информации фонда «Семьи СМА», около 900 человек с этим заболеванием.
«СМА — главная причина генетически обусловленной смертности детей до года. Сейчас одна из первоочередных задач, которые стоят перед медицинской генетикой, — это профилактика инвалидности. Мы можем с уверенностью сказать, что расширение массового скрининга новорожденных во многом упростит это решение», — считает директор МГНЦ, главный внештатный специалист по медицинской генетике Минздрава России Сергей Куцев.
Невролог Елена Сапего поддерживает идею проведения скрининга на спинальную мышечную атрофию еще в роддоме: «Изначально зная, что у ребенка есть СМА, мы могли бы его наблюдать коллегиально теми специалистами, которые хорошо разбираются в этом заболевании: невролог, врач по респираторной поддержке, физический терапевт, ортопед-ортезист, педиатр. Такая мультидисциплинарная команда знает, какой симптом может возникнуть, что надо делать уже на ранних стадиях проявления заболевания или какая профилактика развития тех или иных симптомов необходима».
Елена Сапего приводит «идеальный сценарий» ведения ребенка со СМА: скрининг в роддоме, поставленный диагноз, ведение ребенка специалистом, вовремя начатая патогенетическая терапия и реабилитация. Врач отмечает, что без лекарств и реабилитации у детей с тяжелой формой спинальной мышечной атрофии малы шансы выжить. «Если правильно вести лечение людей со СМА, то они смогут жить обычной жизнью», — говорит она.
«Мы очень надеемся, что наступит четвертый этап, когда мы сможем вылечить СМА. Но пока мы говорим, что ни “Спинраза”, ни “Золгенсма” не вылечивают полностью ребенка, а помогают заболеванию не прогрессировать и улучшают его состояние», — говорит Елена Сапего.
Каждый день мы пишем о самых важных проблемах в нашей стране. Мы уверены, что их можно преодолеть, только рассказывая о том, что происходит на самом деле. Поэтому мы посылаем корреспондентов в командировки, публикуем репортажи и интервью, фотоистории и экспертные мнения. Мы собираем деньги для множества фондов — и не берем из них никакого процента на свою работу.
Но сами «Такие дела» существуют благодаря пожертвованиям. И мы просим вас оформить ежемесячное пожертвование в поддержку проекта. Любая помощь, особенно если она регулярная, помогает нам работать. Пятьдесят, сто, пятьсот рублей — это наша возможность планировать работу.
Пожалуйста, подпишитесь на любое пожертвование в нашу пользу. Спасибо.
Новости
На Ваш почтовый ящик отправлено сообщение, содержащее ссылку для подтверждения правильности адреса. Пожалуйста, перейдите по ссылке для завершения подписки.
Если письмо не пришло в течение 15 минут, проверьте папку «Спам». Если письмо вдруг попало в эту папку, откройте письмо, нажмите кнопку «Не спам» и перейдите по ссылке подтверждения. Если же письма нет и в папке «Спам», попробуйте подписаться ещё раз. Возможно, вы ошиблись при вводе адреса.
Исключительные права на фото- и иные материалы принадлежат авторам. Любое размещение материалов на сторонних ресурсах необходимо согласовывать с правообладателями.
По всем вопросам обращайтесь на mne@nuzhnapomosh.ru
Нашли опечатку? Выделите слово и нажмите Ctrl+Enter
Нашли опечатку? Выделите слово и нажмите Ctrl+Enter
Благотворительный фонд помощи социально-незащищенным гражданам «Нужна помощь»
Адрес: 119270, г. Москва, Лужнецкая набережная, д. 2/4, стр. 16, помещение 405 ИНН: 9710001171 КПП: 770401001 ОГРН: 1157700014053 р/с 40703810701270000111 в ТОЧКА ПАО БАНКА «ФК ОТКРЫТИЕ» к/с 30101810845250000999 БИК 044525999
Благотворительного фонда помощи социально-незащищенным гражданам «Нужна помощь» в отношении обработки персональных данных и сведения о реализуемых требованиях к защите персональных данных
Может ли донор банка половых клеток оказаться носителем тяжелого генетического заболевания?
У людей, решивших воспользоваться услугами банка половых клеток, обычно возникает множество вопросов и переживаний. Часто пара беспокоится о том, что донор может оказаться носителем серьезных наследственных болезней. Например, многие слышали, что есть такая тяжелая болезнь, как спинальная мышечная атрофия. Поговорим о том, что это за патология, и как в Репробанке выявляют кандидатов в доноры, являющихся ее носителями.
Спинальная мышечная атрофиия 1 типа, или младенческая форма СМА (англ. SMA), или болезнь Верднига-Гоффмана – тяжелое наследственное заболевание, которое проявляется в нарушении работы мышц, дыхания, глотания.
Заболевание развивается из-за дефекта в гене SMN1, который находится в длинном плече пятой хромосомы. В нём возникает делеция – выпадение участка генетического материала, которая приводит к некорректной работе гена и отсутствию выработки белка, отвечающего за поддержание двигательных нейронов, являющихся нервными клетками головного и спинного мозга, отвечающими за управление движением мышц.
Спинальная мышечная атрофия 1 типа наследуется аутосомно-рецессивно. То есть для того, чтобы родился больной ребенок, он должен получить генетический дефект сразу в двух копиях гена SMN 1, расположенных на сестринских хроматидах, пришедших от обоих родителей.
Если это происходит, то в организме не синтезируется белок SMN, необходимый для нормальной работы двигательных нейронов (нервных клеток), из-за чего возникают мышечные расстройства.
Внимательный читатель тут задаст вопрос: коль скоро существует первый тип спинальной мышечной атрофии, то должен быть второй и т. д.? Действительно, всего существует пять типов заболевания. Они различаются по характеру генетических нарушений, времени возникновения и тяжести симптомов. Первый тип самый распространенный и один из самых тяжелых.
Частота носительства дефектных генов оценивается, по разным данным, от 1:38 до 1:70. Иными словами, каждый 38–70-й человек имеет одну дефектную копию гена SMN1, на одной из дочерних хроматид, но сам при этом здоров. Если два таких человека решат завести ребенка, вероятность того, что малыш получит оба дефектных гена и родится больным, составляет 25%. Но, как считается, такая тяжелая патология нередко приводит к прерыванию беременности на ранних сроках, поэтому распространенность заболевания не так высока, как должна бы получиться по расчетам: в реальности она составляет 1 случай на 11 000 новорожденных.
Как проявляется младенческая форма СМА?
Симптомы спинальной мышечной атрофии возникают с рождения либо до 6 месяцев. У таких детей отмечается гипотония – сильное ослабление мышечного тонуса, особенно в ручках и ножках. Из-за поражения нервных клеток их мышцы ослаблены, поэтому у таких малышей не формируются основные навыки: они не могут держать головку, сидеть, ползать, стоять. У них нарушено дыхание и глотание, утеряна способность самостоятельно принимать пищу, и их приходится кормить через зонд. Такие дети нуждаются в специальном уходе с участием команды врачей-специалистов.
При этом когнитивные (познавательные) способности больного ребенка обычно не нарушены.
Для выявления болезни Верднига-Гоффмана проводят электромиографию (регистрацию электрических импульсов в мышцах), биопсию мышц (получают небольшой образец мышечной ткани и исследуют под микроскопом). Самый точный метод диагностики – исследование структуры ДНК (для анализа берут кровь).
Каков прогноз? Существует ли эффективное лечение?
Прогноз при спинальной мышечной атрофии неблагоприятный. Большинство детей, родившихся с этим заболеванием, не доживает до 2 лет. Средняя продолжительность жизни составляет 1 год.
Лечения, направленного на причину заболевания, на данный момент не существует, хотя предпринимаются попытки его создать. Большинство детей получают лишь соответствующий уход и симптоматическую терапию. Симптомы постепенно нарастают, и ребенок погибает, как правило, от дыхательной недостаточности.
В 2016 году американским Управлением по контролю качества лекарственных препаратов и продуктов питания (FDA) был одобрен препарат Спинраза (Spinraza), модифицирующий течение спинальной мышечной атрофии. Дело в том, что помимо гена SMN1, в клетках человека есть ген SMN2, который тоже кодирует белок SNM, но его вырабатывается меньше, и он быстрее разрушается. Спинраза заставляет ген SMN2 работать активнее, в результате чего улучшается состояние больного ребенка и увеличивается продолжительность жизни. В 2019 году FDA одобрило инновационный препарат для генной терапии спинальной мышечной атрофии – Золгенсма (Zolgensma). Это лекарство – по сути искусственно созданный «вирус», который доставляет рабочую копию гена SMN1 в нервные клетки. В августе 2019 года состоялась регистрация препарата Спинраза (Spinraza ) в РФ. Несмотря на эти достижения, до победы над СМА еще далеко, а инновационные препараты стоят очень дорого, и к сожалению, доступны не многим, болеющим СМА детям. Поэтому врачи Репробанка тщательно обследуют кандидатов в доноры половых клеток и информируют пациентов банка о необходимости уточнения их статуса носительства частых аутосомно-рецессивных заболеваний, к которым относится СМА, что позволяет значительно снизить риски рождения детей с генетической патологией.
Какие меры принимаются в Репробанке?
Репробанк тщательно проверяет всех доноров половых клеток:
Пользуясь услугами Репробанка, вы максимально снижаете риски передачи наследственных заболеваний от доноров репродуктивных клеток.
Существуют некоторые причины для остаточного риска рождения ребенка с заболеванием, но они крайне малы:
Все эти ситуации встречаются достаточно редко. Для того чтобы дополнительно снизить риски, мы рекомендуем провести генетический анализ на данную патологию второму родителю.
Зиновьева Юлия Михайловна
Ведёт генетическое обследование доноров Репробанка, осуществляет подбор доноров для пар, имеющих ранее рождённых детей с установленной генетической патологией.
В статье собраны самые частые вопросы родителей детей со спинальной мышечной атрофией, связанные с диагностикой, причинами и степенью тяжести заболевания. На вопросы родителей отвечают врач-генетик Наталья Ветрова и врач-невролог Анна Кокорина.
От чего зависит форма заболевания?
От чего зависит форма заболевания. Допустим, у человека нарушения в гене SMN 1. Это в целом понятно, что будет СМА. Но что происходит при той или иной форме в генах? Есть относительно легкие формы СМА, есть тяжелейшие — повреждение в генах одно и то же или разное?
Врач-генетик:Тяжесть течения СМА, обусловленной мутациями в гене SMN1 (которые приводят к полному отсутствию синтеза белка выживаемости мотонейронов), зависит от модифицирующих факторов. Одним из основных факторов, влияющих на возраст начала и тяжесть клинических проявлений является количество копий гена SMN2. Ген SMN2 очень похож на ген SMN1, но продуктом гена SMN2 является нефункциональный белок. Однако, в результате ошибок синтеза белка, которые иногда случаются в нашем организме, с гена SMN2 может синтезироваться небольшое количество правильного, функционального белка, необходимого для работы двигательных нейронов. Именно поэтому даже при полном отсутствии нормального белка с гена SMN1 количество копий гена SMN2 влияет на тяжесть симптомов. Чем больше копий гена SMN2, тем большее количество нужного белка в организме и тем позже и легче протекает заболевание. Однако такая корреляция наблюдается не всегда, предполагаются и изучаются и другие модифицирующие факторы, и пока не все из них нам известны.
Врач-невролог: Действительно, мутация едина для любого клинического типа из проксимальных СМА 5q. В настоящее время считается, что тяжесть клинической картины зависит от модифицирующих (способных изменять течение заболевания) факторов. К основным из них, а также наиболее изученным к настоящему времени генетиками по своей модифицирующей болезнь роли, относится псевдоген SMN2. С него возможен синтез небольшого количества белка выживаемости мотонейронов. Его модифицирующий заболевание потенциал принято оценивать исследованием числа копий. Таким образом, чем больше копий гена SMN2, тем менее агрессивна клиника течения болезни. Важно уточнить, что эта корреляция не абсолютна. Сегодня изучаются и другие модификаторы течения СМА, как эндогенные, в том числе генетические (которые работают внутри генетических процессов, протекающих в организме человека на этапах до производства конечного продукта — белка SMN), так и экзогенные.
При раннем скрининге как-то можно спрогнозировать форму СМА?
Врач-генетик: Пока не все модифицирующие факторы нам известны, при неонатальном скрининге такой прогноз возможен, но пока не однозначен. Основной фактор, на основании которого делает прогноз о форме СМА – это количество копий гена SMN2. Прогнозирование очень важно при принятии решения о назначении досимптоматического лечения, когда у новорожденного выявляется делеция в гене SMN1 в гомозиготной форме. В будущем при внедрении неонатального скрининга на СМА в нашей стране можно будет ориентироваться на опыт других стран. Так, например, опыт проведения такого скрининга в ряде европейских стран и США показал необходимость раннего назначения лечения не только пациентам, имеющим от 0 до 3 копий гена SMN2, но также детям с 4 копиями гена SMN2, для которых ранее применялась выжидательная тактика.
Врач-невролог: При раннем скрининге, когда у ребенка обнаружена мутация, характерная для СМА¸ спрогнозировать клинический тип заболевания и соответственно тяжесть его течения может помочь число копий гена SMN2. При этом важно знать, что здесь может не быть однозначной корреляции. Поэтому в первые месяцы жизни ребенка, при условии уже подтвержденного ранее диагноза СМА, врач-невролог самостоятельно способен прогнозировать тип болезни, полагаясь на исходные клинические данные (симптомы основного заболевания и его осложнения).
Может ли СМА при генетическом подтверждении вообще не проявиться или проявиться в позднем возрасте?
Может ли СМА при генетическом подтверждении вообще не проявиться или проявиться в позднем возрасте? Например, я слышала, что у некоторых признаки СМА проявились после 50 лет. От чего это зависит?
Врач-генетик: Да, существует поздняя форма СМА, или СМА 4 типа, когда у человека симптомы заболевания появляются во взрослом возрасте и при этом сохраняется способность ходить. Одним из основных известных факторов, от которых зависит возраст начала и тяжесть клинических проявлений является количество копий гена SMN2, у таких людей, чаще всего, их от 4 до 6. Кроме того, есть поздние формы СМА, связанные с мутациями в других генах, не в SMN1.
Врач-невролог: Если мы говорим все о том же заболевании, связанном с мутацией в гене SMN1 (проксимальные СМА 5q), то оно представляет собой небольшую группу клинически гетерогенных форм — СМА I-IV. Действительно, клинический тип СМА IV дебютирует во взрослом возрасте и характеризуется относительно благоприятным течением.
Что вызывает спонтанную мутацию, которая приводит к СМА?
Сейчас все чаще говорят не о как таковом наследственном заболевании СМА, а о спонтанной мутации. То есть, произошла внезапная мутация гена у ребёнка, родители которого были носителями. Что, на ваш взгляд, влияет на эту спонтанную мутацию? Плохая экология? Чернобыль? ГМО?
Врач-генетик: Так называемые новые мутации – могут быть индуцированными (следствием физического, химического или инфекционного воздействия), а могут быть спонтанными (случайные изменения в геноме происходят постоянно, в большинстве случаев они не приводят к нарушениям синтеза белка и не являются мутациями, но иногда бывает так, что изменение касается какого-то очень важного участка генома и тогда оно может повлиять на белок). Причиной СМА, обусловленной мутациями в гене SMN1, в подавляющем большинстве случаев являются унаследованные мутации. И в таком случае мутации действительно наследуются от родителей-носителей, которые всегда здоровы и не подозревают, что несут в своем геноме «скрытую» мутацию. Об это нельзя никак узнать, если заранее не провести специальный тест на носительство.
Варианты мутаций de novo или новых мутаций, обусловливающих СМА, возможны но редки. В таком случае обычно только один из родителей является носителей мутации в гене SMN1, а у второго мутация формируется случайно, в его половой клетке.
Врач-невролог: СМА — это наследственное заболевание, когда мутация в гене является унаследованной от родителей-носителей/больных. Новые мутации в происхождении СМА крайне редки.
Чем отличается СМА, вызванное нарушением в других генах, от классической формы СМА?
Генетический анализ на СМА отрицательный, но внешне человек похож на больного СМА, может ли быть мутация в генах, которая вызывает СМА, но находится она не в обычном гене? Если не выявили нарушений в гене SMN1, но по клиническим признакам ставят СМА, то в каких генах может быть нарушение? Чем отличается СМА, вызванное нарушением в других генах, от классической формы СМА? Какое течение заболевания при других, редких формах СМА.
Врач-генетик: Для большинства наследственных нервно-мышечных заболеваний характерен такой феномен, как генетическая гетерогенность. Это означает, что клинические проявления заболевания и результаты инструментальных исследований могут быть одинаковыми, но генетическая причина их может быть разной. Например, клиническая картина заболевания спинальной мышечной атрофии может быть обусловлена мутациями в нескольких разных генах, при этом у всех пациентов будет повреждение мотонейронов передних рогов спинного мозга. А вот возраст начала, тяжесть и тип наследования могут быть разные. Просто наиболее частой причиной СМА являются мутации в гене SMN1 (это связано с высокой частотой бессимптомного носительства этой мутации у здоровых людей), поэтому всегда поиск причины СМА начинают с анализа делеций гена SMN1. Если их не находят, тогда поиск причины продолжают. Течение заболевания будет зависит от конкретного гена, в котором найдена поломка. Есть крайне тяжелые летальные формы СМА, а есть очень мягкие поздно возникающие формы.
Врач-невролог: Говоря о СМА в целом (о группе СМА, без прицела на СМА 5q), необходимо сказать о генетической гетерогенности этого явления (спинальной мышечной атрофии). То есть причиной СМА может стать генетическая поломка в разных генах (кроме гена SMN1, расположенного на пятой хромосоме), некоторые из них сегодня остаются не изученными и не картированными. В таком случае мы будем говорить о СМА, как о синдроме, который является ядром клинической картины развившейся у пациента болезни, что подтвердят объективный неврологический статус пациента, проведенные инструментальные исследования (например, ЭМГ).
Электромиография (ЭМГ) – это диагностический метод, посредством которого специалисты оценивают функциональное состояние скелетных мышц и окончаний периферических нервов.
Среди всех генетически гетерогенных СМА существуют относительно благоприятные (доброкачественные) формы и тяжелейшие формы. Есть формы, сочетающие синдром спинальной мышечной атрофии и другие расстройства (патологию (гипоплазию) в отделах головного мозга, респираторные нарушения — РДС, артрогрипоз и другое). Отличать от СМА 5q их будут особенности клинической картины, иное распределение мышц, вовлеченных в процесс атрофии, дополнительные симптомы, которых нет при СМА 5q, а так же тип наследования. СМА, развитие которой связано с мутацией в гене SMN1, расположенном на 5q13, принято наименовать проксимальной СМА 5q.
Чем отличается течение СМА при повреждении в гене SMN1 и СМА с преимущественным поражением ног?
Чем отличается течение СМА при повреждении в гене SMN1 и СМА с преимущественным поражением ног, обусловленной мутациями в гене DYNC1H1 с аутосомно-доминантным типом наследования. Различается ли поддерживающая терапия?
Врач-генетик: Заболевания отличаются по характеру течения и сопутствующим симптомам. Характер течения при СМА, обусловленной мутациями в гене DYNC1H1, не прогрессирующий или медленно прогрессирующий, возможен когнитивный дефицит. Симптоматическая поддерживающая терапия не отличается от таковой при терапии СМА, обусловленной мутациями в гене SMN1.
Врач-невролог: Здесь важно сказать, что СМА, обусловленная мутациями в гене DYNC1H1, изучена и описана гораздо меньше, нежели проксимальная СМА 5q. Известно, что ген DYNC1H1 способен подвергаться множеству мутаций, из них идентифицировано более 60. Каждая из этих мутаций или их сочетание способно приводить к развитию различных по клиническим проявлениям заболеваний, так одним из наиболее частых как раз является СМА с преимущественным поражением мышц нижних конечностей. В целом заболевание характеризуется аутосомно-доминантным типом наследования гетерозиготной мутации (в семье встречается довольно часто, например, есть у родителя и у ребенка), широким возрастным диапазоном дебюта, поражением проксимальных и дистальных мышц нижних конечностей, деформациями стоп и контрактурами суставов нижних конечностей (в первую очередь голеностопных), нарушением походки, неспособностью к сложным двигательным актам (бег/прыжки), развитием компенсаторного лордоза поясничного отдела позвоночника. При более «типичном» варианте (если такое выражение позволительно при малочисленных описанных случаях) чаще наблюдается благоприятное течение с длительной сохранностью самостоятельной ходьбы. Есть формы, которые развивают более тяжелые и распространенные контрактуры суставов нижних конечностей, тогда ходьба становится затруднительной. Иногда форма СМА с преимущественным поражением мышц нижних конечностей сочетается с интеллектуальными нарушениями (умственной отсталостью). Что же касается симптоматической терапии, то она принципиально ничем не отличается от таковой при проксимальных СМА 5q.
Могут ли тяжёлые роды спровоцировать более сложную форму СМА?
Могут ли тяжёлые роды, при которых ребёнок получил повреждения, спровоцировать более сложную форму СМА? Возможно ли, что в определённых случаях при поврежденном гене SMN1 ребёнок был бы просто носителем, а тяжёлые роды спровоцировали активную форму СМА?
Врач-генетик: Если ребенок был носителем мутации в гене SMN1 в гетерозиготной форме, он и после тяжелых родов останется носителем и СМА у него не разовьется. Но если у ребенка мутация в гомозиготной форме – тогда у такого ребенка будет 2 заболевания – СМА и перинатальное поражение ЦНС, конечно в таком случае состояние ребенка будет хуже, чем у детей с одним диагнозом.
Врач-невролог: Нет, не могут. Носитель останется носителем, а больной — больным. Тяжелые роды способны оказать неблагоприятный фон для новорожденного, больного СМА, вероятно, могут спровоцировать более ранний клинический дебют болезни.
Влияет ли внутриутробная гипоксия, «страдания плода» во время беременности на проявление СМА или усложнение формы заболевания?
Врач-генетик: Наличие любой тяжелой сопутствующей патологии может влиять на течение СМА.
Врач-невролог: Любой отягощенный фон при СМА способен влиять на течение болезни.
