можно ли визанну заменить на жанин

КОК и эндометриоз: оборона или наступление?

Ведение пациенток с эндометриозом с позиций мировых и отечественных клинических рекомендаций

Мировая статистика по эндометриозу стала особенно тревож­ной с начала XXI века. В на­стоящее время этим пролиферативным заболеванием по всему миру поражено от 7 до 10% женщин репродуктив­ного возраста. При этом его распро­странённость совершенно очевидно продолжает увеличиваться, всё чаще эндометриоз стали диагностировать в молодом возрасте.

Как известно, в основе патофизиоло­гии эндометриоза лежит возникновение и разрастание эндометриоидных гетеротопий в областях, находящихся за пределами нормального расположения слизистой оболочки матки. Морфофункционально новообразованная ткань идентична эндометрию; она не проявляет свойств злокачественности, не­смотря на пролиферативный рост и воз­можности метастазирования. При этом разнообразие расположения гетеротопий определяет вариативность заболевания. По особенностям механизмов раз­вития, клиническим проявлениям и ре­комендуемой врачебной тактике раз­личают аденомиоз, кистозные формы и глубокий эндометриоз — тяжёлые инфильтративные формы, когда гетерото­пий не подвергаются регрессу, а, напро­тив, внедряются в более глубокие слои брюшины или других органов, формируя инфильтраты и спайки

При этом у всех форм эндометриоза можно выделить общие черты: эндокринная активность очагов, разбалансировка гипоталамо-гипофизар-но-яичниковой оси и иммуносупрессивные состояния. Накопленные за последнее десятилетие данные позво­ляют делать вывод о том, что решаю­щий фактор развития болезни — гене­тический, в пользу чего свидетельствует высокая частота сочетания эндометриоза с синдромом соединительнотканной дисплазии, варикозным расширением вен малого таза, врождёнными по­роками развития и дефицитом массы тела, более того, нередки семейные формы. Одним из признанных триг­геров болезни служит стресс, который в анамнезе отмечают до 90% пациен­ток с клинически манифестными фор­мами эндометриоза.

В целом же эндометриоз считают мультифакторным заболеванием, и для него характерны три патогенетически значимых компонента.

1. Системная воспалительная реак­ция, направленная на очищение брюш­ной полости от ретроградно забро­шенных эктопических клеток эндоме­трия.

2. Нарушение иммунного ответа, способствующее прикре­плению клеток и прогрессированию эндометриоидного очага.

3. Инициация неоангиогенеза — сосуды прорастают в об­ласть эндометриоидной гетеротопии.

Если эндометриоз нельзя вылечить, зачем тогда его лечить? Ответ на вопрос лежит на поверхности — в этом действи­тельно есть много смысла.

1. Заболевание повышает частоту репродуктивных наруше­ний. Причём риск бесплодия или невынашивания зависит не столько от самого наличия эндометриоза, сколько от его клинической формы и локализации. После адекват­ного комплексного лечения вероятность спонтанного на­ступления беременности и благоприятного завершения периода гестации весьма высока, тогда как сам факт бе­ременности, закончившейся родами и лактацией, в свою очередь, достоверно сокращает риск рецидива.

2. Эндометриоз может поражать органы, удаление которых затруднено, невозможно или физиологически нецелесо­образно (мочевой пузырь, кишечник, глаза, лёгкие, дёсны, сфинктер прямой кишки и пр.). Кроме того, формирующи­еся спайки меняют анатомию и топографию поражённых органов — с вероятным нарушением органных функций.

3. Эндометриоз существенно ухудшает качество жизни в связи с хроническим болевым синдромом, диспареунией, расстройствами менструации и бесплодием, которые при­водят к анемизации, астенизации и депрессии, иногда — на протяжении довольно длительного периода жизни.

4. Описаны случаи возникновения в эндометриоидной очаге специфического ракового процесса (у 1% женщин с эндометриозом яичников и у 0,3% с заболеванием внеяичниковой локализации).

Патогенетический корень терапии

Концепция эндокринной автономии эндометриоза вкупе с типичным для заболевания спаечным процессом в области очагов определяет приоритет хирургического метода лече­ния.

Но при распространённых формах заболевания, неуве­ренности хирурга в полном удалении гетеротопии или высоком клинико-анамнестическом риске рецидива медикаментозная терапия играет роль, практически равнозначную хирургическо­му вмешательству, позволяя перейти от «активной обороны» к «наступлению» на активные очаги и снизить риск повторных операций.

Если же речь идёт об аденомиозе у молодых нерожавших женщин или у пациенток, планирующих беременность в бли­жайшем будущем, медикаментозное лечение остаётся главным или даже единственным вариантом.

Первым делом хирургия

Американское общество акушеров-гинекологов (АСОС) уже давно определило алгоритм ведения пациенток с эндометриозом, и на первом месте находится лапароскопия. Это оправдано по двум причинам. Во-первых, чёткое представ­ление о выраженности процесса при наружном эндометриозе можно получить только во время лапароскопии, а во-вторых, удаление очагов эндометриоза показано пациенткам с са­мыми разными, часто сочетающимися целями: восста­новить анатомию поражённой области, купировать болевой синдром, ликвидировать гиперполименорею, предупредить рецидивы. И, безусловно, одна из самых востребованных целей лечения — восстановить репродуктивную функцию.

Подавление во благо

Основная идея медикаментозной терапии эндометриоза — снижение уровня эстрадиола в периферической крови ниже 40 пг/мл, что соответствует состоянию постменопаузы. При этом назначаемое лечение должно удерживать системную гипоэстрогению довольно длительно — не менее 6 мес. Именно такой период времени позволяет надеяться, что в активных эндометриоидных очагах разовьётся необрати­мая атрофия.

По современным представлениям, целевую гипоэстро­гению при эндометриозе могут обеспечить несколько групп препаратов.

Контраверсии пероральных контрацептивов

У здоровых женщин, принимающих оральные контрацептивы, потенциальный риск эндометриоза существенно ниже, чем у непринимающих, поскольку эти препараты тормозят функ­циональную активность гипоталамо-гипофизарнои системы, поддерживают заданный уровень эстрогенов в сыворотке крови, снижают выработку простагландинов и уменьшают менструальную кровопотерю за счёт дистрофии или атрофии эндометрия.

По данным метаанализа 18 клинических исследований, отобранных из 608, общий показатель отношения рисков эндометриоза для текущих пользовательниц гормональной контрацепции составляет 0,63 (95% ДИ 0,47—0,85) — у женщины, принимающей КОК, риск эндометриоза ниже на 37% по сравнению с общей популяцией. Однако у этой медали есть оборотная сторона — отмена пероральной гормональной контрацепции увеличивает риск эндометриоза: у пациенток, отказавшихся от КОК недавно, риск выше на 21% (ОР 1,21; 95% ДИ 0,94—1,56), а у женщин, когда-либо принимавших контрацептивы, но не использующих их в настоящее время, — на 19% (ОР 1,19; 95% ДИ 0,89-1,60).

Из вышесказанного следует простой вывод: отмена препа­рата целесообразна лишь в одном случае (не считая возмож­ных противопоказаний, возникающих в период приёма) — при планировании желанной беременности — лучшего метода лечения и профилактики эндометриоза, придуманного при­родой.

Приём гормональных контрацептивов — весьма вы­годный вариант ведения пациенток группы, риска по эндо-метриозу. Использование КОК В мировой практике рас­сматривают как первую линию терапии этого заболевания у молодых женщин. Они успешно купируют симптоматику и могут снизить риск рецедива (за исключением его инфильтративных форм).

Прогестагены действительно обладают лечебно-профилактическими возможно­стями в отношении эндометриоза. Они позволяют успешно купировать симп­томатику, снижать частоту рецидивов, а также дополняют комплексное лече­ние при необходимости восстановления репродуктивной функции (поддержание лютеиновой фазы, прегравидарная под­готовка). При эндометриозе широко используют четыре вещества гестагенной природы.

Другой метод гормональной контра­цепции, имеющий лечебные преимуще­ства у пациенток с эндометриозом I— II степени и после оперативного вме­шательства, — внутриматочная левоноргестрел-выделяющая система (доказа­тельность В). Её клинический эффект основан на монотонном локальном воз­действии 20 мг левоноргестрела на эн­дометрий, что вызывает его дистрофию, вплоть до атрофии, и развитие обратимой медикаментозной маточной аменореи.

Когда основная проблема паци­ентки — нарушение репродуктивной функции, комплексное преодоление эндометриоза — обязательный этап, который должен предшествовать ме­роприятиям, направленным на борьбу с бесплодием или невынашиванием беременности. В качестве препаратов первой линии терапии при эндометриоз-ассоциированном бесплодии традицион­но выделяют агонисты РГЛГ. Их пре­имущества состоят в том, что точкой приложения препарата служат гонадорофы гипофиза

При невынашивании беременности у пациенток с эндометриозом после комплексного двухэтапного лечения принято проводить реабилитацию и прегравидарную подготовку. Весьма обоснованным можно считать приме­нение лечебных схем, используемых при состоянии, определяемом как ау­тоиммунный хронический эндометрит, поскольку и в том, и в другом случае в основе патогенеза лежит нарушение рецептивности эндометрия.

Авторы канадского «Руководства по диагностике и лечению эндометрио­за» (2010) лаконично обобщают совре­менную ситуацию с этим заболеванием: сегодня «…не существует никакого специфического лечения», универсаль­ного для любой пациентки. При этом «…необходимо, чтобы используемые методы были эффективными и безо­пасными и их можно было бы применять до возраста менопаузы или пока не наступит беременность, если она желательна».

По материалам Научно-практического журнала

для акушеров-гинекологов

и специалистов акушерско-гинекологической службы,

# 2 (19) 04/2014 /StatusPraesens

Источник

Препараты для лечения эндометриоза

Эндометриоз – это иммунозависимое, дисгормональное и генетически обусловленное заболевание, которое характеризуется доброкачественным разрастанием тканей эндометрия. Для эндометриоза характерно длительное и прогрессирующее течение. Узнать об этой патологии женщина может во время осмотра в гинеколога или во время ультразвуковой диагностики органов малого таза. После проведения диагностических обследований доктор подбирает подходящее лечение гормональными препаратами или путем оперативного вмешательства.

Эндометриоз – коварное заболевание, так как его симптомы проявляются на поздних стадиях развития патологии, когда очаги достигли больших размеров или переродились в кисты. Поэтому при сбоях менструального цикла, сокращении его продолжительности, появлении болезненных ощущений внизу живота во время полового акта, при менструациях, при дефекации, немедленно нужно обратиться к доктору. Также обязательно нужно нанести визит гинекологу, если наблюдаются кровянистые выделения неясной этиологии, появившиеся вне зависимости от менструального цикла.

Причинами, которые могут способствовать развитию эндометриоза, являются сбои гормонального фона, ослабленный иммунитет, воспалительные процессы в органах репродуктивной системы и всего организма, а также механические повреждения эндометрия вследствие абортов, выкидышей, спаечного процесса, выскабливаний. Еще на состоянии половых органов негативно сказывается плохая экологическая обстановка, неправильное питание, курение, злоупотребление алкогольными напитками, стрессы и постоянное эмоциональное напряжение.

Особенности гормонального лечения эндометриоза

Так как эндометриоз является гормонозависимым заболеванием, в большинстве случаев доктор подбирает пациентке гормональные препараты. Даже если было проведено оперативное вмешательство, во избежание рецидивов назначается курс (не менее 6 месяцев) гормональной терапии.

Среди преимуществ лечения эндометриоза препаратами стоит выделить:

Несмотря на большую популярность, лечение эндометриоза с помощью гормональных препаратов имеет ряд недостатков. Так, длительный прием таких препаратов негативно сказывается на общем состоянии организма – у пациентки может развиться зависимость от определенного препарата. Гормональная терапия направлена на остановку развития очагов эндометриоза, не устраняя причины появления этого заболевания, поэтому после такого лечения со временем эндометриоз может развиться снова.

При длительном приеме гормональных препаратов, или когда женщине были назначены неподходящие таблетки для лечения эндометриоза, у нее могут наблюдаться:

Также недостатком можно считать высокую продолжительность курса лечения и высокую стоимость некоторых препаратов.

Лечение эндометриоза таблетками не назначается, если у пациентки наблюдаются:

Лечение эндометриоза таблетками

Лечение эндометриоза препаратами направлено на восстановление гормонального баланса в организме. Прием гормональных препаратов «выравнивает» гормональный фон, за счет чего у женщины атрофируются очаги эндометриоза, восстанавливается репродуктивная функция и, если были, то исчезают симптомы патологии.

Суть гормонального лечения заключается в следующем: таблетки временно прекращают менструации, так как именно в эти дни эндометриоидные клетки начинают кровоточить и развиваться. В остальные дни цикла они находятся в относительном покое.

Среди препаратов для лечения эндометриоза, в зависимости от активного вещества, выделяют такие группы:

Выбор препарата и его дозировка определяется врачом в каждом случае индивидуально, учитывая возраст пациентки, ее состояние здоровья, форму и степень тяжести патологии.

В клинике «Центр ЭКО» в Калининграде врачи также специализируются на лечении эндометриоза как с помощью оперативного вмешательства, так и таблеток, уколов, блокад. При выборе медицинского учреждения и врача нужно учитывать опыт работы доктора и оснащенность клиники современным оборудованием.

Визанна при эндометриозе

Одним из препаратов для лечения эндометриоза, которые достаточно часто назначает врач, является Визанна. В состав этих таблеток входит дианогест, который сочетает в себе достоинства 19-норстероидов и производных прогестерона. Основное отличие Визанны от других препаратов, активным веществом которых является прогестин, заключается в отсутствии выраженного андрологического влияния на женский организм. Это значит, что препарат не спровоцирует рост волос на таких участках, как лицо, грудь, спина и никак не скажется на голосовых связках.

Механизм действия Визанны при эндометриозе заключается в «блокировке» секреции гонадотропинов и уменьшении количества эстрогенов, что приводит к атрофии эндометриозных очагов.

Лечение эндометриоза препаратом Визанна имеет такие особенности:

Источник

Факты об эндометриозе

15% женщин страдает от эндометриоза

Эндометриоз возникает, когда клетки эндометрия (внутренней оболочки матки) выходят за пределы полости матки, закрепляются и начинают разрастаться в других органах. Они проходят один и тот же месячный цикл, что и нормальные клетки эндометрия, но не могут покинуть тело, как это происходит во время менструации. Это вызывает воспаление и далее образование рубцовой ткани в пораженных областях. А где воспаление – там и боль! И, к сожалению, не только боль…

Факт №1

Эндометриоз невозможно вылечить

Это звучит резко, в это не хочется верить, но на сегодняшний день это так. Однако есть хорошая новость: болезнь можно «обуздать», в результате можно иметь хорошее качество жизни и избежать бесплодия, преждевременной менопаузы и т.д.

Именно поэтому эндометриоз требует длительного лечения, вплоть до менопаузы. Даже если болезнь неизлечима, это не означает, что отныне она управляет вашей жизнью. Правильно подобрать лечение, выработать тактику управления вашим состоянием при эндометриозе может только гинеколог.

Факт №2

Эндометриоз – это непросто страдания во время менструации

Эндометриоз может существенно влиять на трудоспособность и качество жизни в целом, создавая проблемы в течение детородного периода, одна из которых – бесплодие (более половины женщин страдает от этого), и иногда может продолжаться даже после менопаузы.

Факт №3

Боль может проявляться в любое время, не только во время месячных

Боль может проявляться во время мочеиспускания, дефекации, половой близости (в зависимости от локализации очагов), а иногда и вовсе без видимой причины. Иногда вы можете предсказать, когда ваша боль будет сильнее, но эндометриоз обычно непредсказуем.

Факт №4

Поставить диагноз «эндометриоз» нелегко

Время от появления симптомов до постановки диагноза может занять до 8 лет и более. Женщины обращаются к разным специалистам, которые ставят разные диагнозы. И часто для купирования боли во время менструации, без тщательного опроса и обследования пациентки, назначаются обезболивающие препараты, которые могут долгие годы маскировать симптомы, в то время, как болезнь будет прогрессировать.

Факт №5

Эндометриоз влияет, как на физическое, так и на ментальное состояние женщины

Боль сама по себе может быть причиной пропуска работы или учебы, вашего отказа от социальной активности, избегания сексуальных контактов. Раздражительность, тревожность, подавленность вплоть до депрессии – довольно распространенные явления у пациенток с эндометриозом.

Факт №6

Эндометриоз может влиять на каждую женщину по-разному

Даже, если вы обнаружите двух женщин с очагами эндометриоза в одних и тех же местах, вероятность того, что они будут испытывать одинаковые симптомы, относительно невелика. Боль будет практически у всех женщин, но ее характер, локализации могут существенно отличаться. Эндометриоз I стадии (легкий) может вызвать более сильную боль, чем эндометриоз I-V стадии (распространенный).

Факт №7

Не существует универсального метода или даже сочетания методов лечения, которые работали бы на всех пациентов

Лечение всегда подбирается индивидуально. Для лечения применяют хирургическое вмешательство, а также медикаментозное лечение – гормональные препараты и препараты, влияющие на выработку гормонов (агонисты гонадотропин-рилизинг гормонов)

Факт №8

При эндометриозе основные гормоны женственности – эстрогены, работают против нас

Эстрогены в норме способствуют росту эндометрия в начале каждого менструального цикла. Однако при эндометриозе эстрогены вызывают прогрессирование заболевания, ведь вне зависимости от того, в каком органе «прижились» клетки внутренней оболочки матки, они также отвечают на эстрагены, как и нормальная ткань. Поэтому гормональные препараты для лечения эндометриоза не должны содержать эстрогенов.

Факт №9

После родов эндометриоз не излечивается и может даже прогрессировать

Существует заблуждение, что беременность и роды способны, если не излечить, то, по крайней мере, вызвать регресс заболевания. Увы, это не так. Эндометриоз может прогрессировать и после родов. Однако роды спасают от другого – это мощная профилактика рака яичников, риск которого при эндометриозе повышается.

Факт №10

Терпеть боль нельзя

Здесь терпение и стойкость неуместны. Если вовремя не купировать боль, она может стать хронической: в этом случае нервные клетки повреждаются и воспринимают боль острее. То есть повышается болевая чувствительность в целом: вы будете чувствовать любую боль, даже зубную и головную, острее, чем женщины, не страдающие эндометриозом.

Советы в ситуации, когда вам поставили диагноз «эндометриоз»

1) Без паники!

Эндометриозом можно и нужно управлять. Люди, которые ответственно относятся к своему здоровью, живут полноценной жизнью.

2) Примите то, что эндометриоз нельзя полностью излечить и один метод лечения не работает для всех

Не игнорируйте это, кто предупрежден – тот вооружен! Доверьте здоровье квалифицированному акушеру-гинекологу, следуйте его рекомендациям и настройтесь на долговременную терапию заболевания с перерывом в случае беременности и родов.

3) Станьте адвокатом своего тела, контролируйте самочувствие

Только вы действительно знаете, что происходит с вашим телом. Следите за собой и слушайте организм. Сообщайте лечащему врачу об изменениях, например, в характере или месте боли, чтобы он вовремя помог вам предотвратить обострение болезни.

Записаться на прием к врачу Вы можете по телефонам в Екатеринбурге: 8-800-511-26-86, +7 (343) 224-20-56, +7 (343) 286-20-56 или на странице онлайн-записи

Источник

Жанин и эндометриоз

До сих пор, основными методами лечения эндометриоза являются хирургический и медикаментозный, каждый из которых имеет свои преимущества и недостатки. Последние годы наряду с традиционными сильными лекарствами, такими как агонисты гонадолиберина (декапептил, дифереллин, золадекс и др.), активно применяются и изучаются контрацептивные гормоны (КОК) в лечении этого сложного заболевания.

По данным нашей статистики, эндометриоз встречается у каждой третьей женщины с первичным и вторичным бесплодием.

Несмотря на революционные открытия в этой области, среди специалистов постоянно возникают дискуссии, как рационально лечить «эндометриоидную болезнь» и подготовить женщину к беременности. Последние открытия свидетельствуют, что способность эндометриоидных очагов росту с проникновением в окружающие ткани с тенденцией к метастазированию сближают эндометриоз с опухолевыи процессом.

Для подготовки женщины к беременности важно остановить прогрессирование эндометриоза и вызвать атрофию очагов эндометриоза.

До сих пор, основными методами лечения эндометриоза являются хирургический и медикаментозный, каждый из которых имеет свои преимущества и недостатки.

Последние годы наряду с традиционными сильными лекарствами, такими как агонисты гонадолиберина (декапептил, дифереллин, золадекс и др.), активно применяются и изучаются контрацептивные гормоны (КОК) в лечении этого сложного заболевания.

Эффективность современных комбинированных пероральных контрацептивов (КОК) значительно повысилась, особенно в комплексной противорецидивной терапии. Побочные реакции при их применении менее выражены, они не влияют на метаболические процессы, не возникает медикаментозное отсутствие менструации, всвязи с чем, эта группа лекарственных средств особенно приемлема для пациенток молодого возраста.

Особенно для репродуктологов интересен препарат Жанин. Чем же он отличается от других контрацептивов? Входящий в его состав диеногест — первый прогестаген оказывающий выраженное прямое ингибирующее действие на пролиферацию эндометриоидных гетеротопий. Мы видим, что Жанин вызывает почти полную регрессию очагов эндометриоза.

Лекарство обладает высокой биодоступностью, в связи с чем, чрезвычайно важным является то, что достаточно небольших доз для эффективного лечения. Поскольку в препарат входит эстрадиол — эта комбинация обеспечивает полноценный менструальный цикл молодой женщине.

После проведенной терапии контрольная эндоскопия объективно свидетельствовала о полном исчезновении эндометриоидных гетеротопий (с не тяжелым эндометриозом) или о частичной ремиссии у 85 % больных. Также по данным УЗИ была выявлена чёткая тенденция к уменьшению выраженности аденомиоза на фоне проводимого лечения Жанином. При этом не было выявлено существенных изменений артериального давления, веса, функций печени, липидного спектра крови и массы тела.

В последние годы подверглись пересмотру режимы применения контрацептивных гормонов в лечебных целях. В клинике принята так называемая пролонгированная контрацепция, когда препараты применяются в непрерывном режиме более 60 и 80 дней. Этот режим особенно перспективен для использования с ЛЕЧЕБНОЙ целью для подготовки к беременности женщин, страдающих эндометриозом. Уже в настоящее время можно говорить о положительном опыте применения препарата Жанин по продлённой схеме с теми же результатами как после лечения Золадексом.

Виктория Викторовна ЗАЕВА, главный врач Клиники МАМА

Источник

Эффективность и безопасность длительного применения диеногеста у женщин с глубоким инфильтративным эндометриозом

*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.

Читайте в новом номере

Глубокий инфильтративный эндометриоз — форма эндометриоза, при которой патологическая ткань может проникать до 5 мм под поверхность пораженной структуры. Проблема терапии эндометриоза остается не решенной по настоящее время. Признание заболевания хроническим требует разработки длительных схем лечения пациенток, чаще до менопаузы, что может занимать годы и десятилетия. Принцип «не более одной операции у пациентки с эндометриозом» или попытка вовсе избежать оперативного лечения заставляют выбирать не только высокоэффективные, но и безопасные лечебные препараты. Препаратами первой линии для лечения эндометриоза являются прогестины, в частности диеногест. В статье представлен анализ применения диеногеста, по данным литературы, у пациенток с глубоким инфильтративным эндометриозом, рассмотрен механизм действия препарата. Показаны преимущества диеногеста по сравнению с другими прогестинами. Особое внимание уделено влиянию на болевой синдром и диспареунию. Приводятся возможные осложнения и меры их профилактики. Обоснована необходимость длительного применения. Имеющиеся в настоящее время данные литературы свидетельствуют, что назначение диеногеста (Визанны) в дозе 2 мг/сут после хирургического лечения глубокого инфильтративного эндометриоза является эффективным и безопасным.

Ключевые слова: генитальный эндометриоз, болевой синдром, диспареуния, прогестин, диеногест, Визанна.

Для цитирования: Волков В.Г., Малых Н.Е. Эффективность и безопасность длительного применения диеногеста у женщин с глубоким инфильтративным эндометриозом. РМЖ. Мать и дитя. 2019;2(3):226-230. DOI: 10.32364/2618-8430-2019-2-3-226-230.

Efficacy and safety of long-term administration of dienogest for deep infiltrative endometriosis

1 Tula State University, Tula, Russian Federation

2 Tula Multidisciplinary Medical Center «Consultant Farm», Tula, Russian Federation

Deep infiltrative endometriosis is a type of endometriosis characterized by 5-mm penetration of pathological tissue in the affected structure. Treatment approaches to endometriosis still remain elusive. Chronic nature of this disease requires long-term therapeutic strategies up to menopause thus taking years and even decades. To follow the principle of “no more than one surgical procedure in a woman with endometriosis” or to avoid the surgery, one should select highly effective but also safe medications. Progestins, in particular, dienogest, are first-line choice for endometriosis. The paper reviews published data on dienogest use in women with deep infiltrative endometriosis and analyses its mechanism of action. Advantages of dienogest as compared with other progestins are discussed. Special attention is paid to its effects on pain and dyspareunia. Potential treatment complications and their prevention are addressed. Need for long-term administration is ju stified. Current data demonstrate that 2 mg daily of dienogest (Visanne) prescribed postoperatively after the surgery for deep infiltrative endometriosis are effective and safe.

Keywords: genital endometriosis, pain, dyspareunia, progestin, dienogest, Visanne.

For citation: Volkov V.G., Malykh N.E. Efficacy and safety of long-term administration of dienogest for deep infiltrative endometriosis. Russian Journal of Woman and Child Health. 2019;2(3):226–230.

В статье представлен анализ применения диеногеста, по данным литературы, у пациенток с глубоким инфильтративным эндометриозом, рассмотрен механизм действия препарата.

Актуальность

Эндометриоз — патологический процесс, при котором за пределами полости матки происходит доброкачественное разрастание ткани, по морфологическим и функциональным свойствам подобной эндометрию [1]. Несмотря на наличие многих противоречий относительно механизмов, ответственных за его патогенез и прогрессирование, широко известно, что эндометриоз является эстрогензависимым хроническим воспалительным заболеванием [2], рассматриваются также генетические и эпигенетические механизмы [3].

Проблема терапии эндометриоза (как внутреннего, так и наружного) остается не решенной по настоящее время. Основные цели лечения данного заболевания: удаление очага эндометриоза; уменьшение интенсивности болей; лечение бесплодия; предотвращение прогрессирования; профилактика рецидивов, что уменьшает необходимость радикального оперативного вмешательства и позволяет сохранить репродуктивную функцию женщины [1].

Многообразие клинических проявлений, вариабельность ответов на гормональную терапию требуют индивидуального подхода к каждому конкретному случаю. По мнению практического комитета American Society for Reproductive Medicine (Американское общество репродуктивной медицины), «эндометриоз следует рассматривать как хроническое заболевание, которое требует пожизненного плана лечения с целью максимального использования медикаментозных методов и предотвращения повторных хирургических процедур» [4].

Глубокий инфильтративный эндометриоз — форма эндометриоза, при которой патологическая ткань может проникать до 5 мм под поверхность пораженной структуры [5]. Частота глубоких инфильтративных форм составляет 20% от всех случаев заболевания, причем маточно-крестцовые связки являются наиболее частой локализацией [6]. Два патогенетических механизма объясняют боль, связанную с глубоким инфильтративным эндометриозом: хроническое воспаление, связанное с метаболической активностью эктопического эпителия, и вторичный фиброз, обусловленный внедрением эндометриоидных желез в рубцовую ткань [7]. Лечение глубокого инфильтративного эндометриоза может быть как хирургическим, направленным на восстановление нормальной анатомии путем удаления эндометриоидных очагов, так и консервативным (гормональным). Глубокий инфильтративный эндометриоз вызывает наиболее тяжелую боль, с потенциально серьезными клиническими последствиями и наибольшим риском в случае проведения операции. Пациенток с такой патологией следует относить к группе высокого риска, и в качестве первой линии терапии им следует назначать прогестины [8]. Многочисленные опубликованные исследования свидетельствуют, что выбор тактики, направленной на хирургическое лечение глубокого инфильтративного эндометриоза, во многих случаях считается сложной задачей, потому что операция может быть сопряжена со значительными техническими трудностями и риском серьезных осложнений [9]. При глубоком инфильтративном эндометриозе требуется максимально полное иссечение очагов для уменьшения симптомов, связанных с поражением [10]. Однако оперативное лечение не всегда адекватно. Так, по данным некоторых авторов, частота послеоперационных рецидивов эндометриоза составила 30% и 43% через 4 и 8 лет после операции соответственно [11].
Поэтому сохраняется потребность в эффективной, безопасной и хорошо переносимой медикаментозной терапии, которую при необходимости можно применять длительно. Для снижения частоты рецидивирования и интенсивности тазовой боли требуется проведение консервативной терапии, прежде всего гормонами [7, 12, 13].
Однако проблема целенаправленного выбора препарата для проведения лекарственной терапии продолжает относиться к разряду приоритетных. Принцип «не более одной операции у пациентки с эндометриозом» или попытка вовсе избежать оперативного лечения заставляют выбирать не только высокоэффективные, но и безопасные лечебные препараты. В большинстве международных рекомендаций к медикаментозным средствам лечения первой линии относят комбинированные оральные контрацептивы (КОК) и прогестины. Однако КОК не имеют официально зарегистрированных показаний для лечения эндометриоза, а также клинических доказательств эффективности [14]. Следует учитывать потенциально неблагоприятное влияние длительного применения КОК на прогрессирование эндометриоза. В противоположность этому существуют рандомизированные контролируемые исследования, подтверждающие эффективность применения прогестинов, и не только для лечения тазовой боли, связанной с эндометриозом, но и для подавления роста эндометриальных эктопий. Поэтому их следует рассматривать как препараты первой линии в лечении эндометриоза [15].

Агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) не мо­гут рассматриваться в качестве препаратов выбора для долгосрочной терапии вследствие побочных вазомоторных эффектов и снижения минеральной плотности костной ткани, связанных с эстрогенным дефицитом [16].

Диеногест в терапии эндометриоза

Прогестины рассматриваются как альтернативный вариант для ингибирования пролиферации эстроген-индуцированного поражения и уменьшения боли, связанной с эндометриозом [17]. Вызывая аменорею и останавливая менструальное кровотечение (и рефлюкс), или даже просто уменьшая его тяжесть, они приводят к уменьшению попадания эритроцитов в брюшную полость. Это ведет к уменьшению окислительного стресса, который является основным источником воспаления, вызванного избытком свободного железа и гема в малом тазу [18]. Диеногест является единственным прогестагеном, который был разработан специально для лечения эндометриоза. Среди пероральных прогестинов диеногест уникален тем, что систематически исследуется для лечения эндометриоза в комплексных доклинических и клинических исследовательских программах [19–22]. Диеногест зарегистрирован в Российской Федерации в 2011 г.

Диеногест (например, препарат Визанна) является прогестагеном 4-го поколения и объединяет фармакологические свойства группы прогестерона и прогестероноподобных соединений, а также производных 19-нортестостерона [21]. Диеногест — первый гестаген, который дает клинически значимый антиандрогенный эффект, при этом не проявляя эстрогенной и андрогенной активности [23].
Исследования показали, что диеногест оказывает ан­овуляторное и антипролиферативное влияние за счет подавления секреции цитокинов в строме эндометриальных клеток. Прогестины ингибируют рост эндометриотической ткани, вызывая децидуализацию с последующей атрофией эндометриотических имплантатов [4].
Дополнительные механизмы действия включают подавление опосредованного матриксными металлопротеиназами роста и имплантации эктопического эндометрия [24] и ингибирование ангиогенеза [25]. С другой стороны, диеногест способен улучшить чувствительность к прогестерону в эндометриоидной ткани путем увеличения соотношения изоформ B/A рецептора прогестерона [26]. Точные механизмы ослабления прогестеронового ответа у пациентов с эндометриозом остаются неясными. Возможно, нарушение действия прогестерона в эндометрии пациенток с эндометриозом может быть связано с врожденной устойчивостью самого эндометрия к прогестерону, а не с нарушением секреции прогестерона. Фармакологические механизмы действия диеногеста могут включать антиовуляторную активность, приводящую к снижению сывороточных уровней эстрадиола, и прямое антипролиферативное и противовоспалительное действие на клетки эндометрия. Диеногест значительно снижает уровень эстрогенов в эндометриотической ткани за счет ингибирования ароматазы и 17β-гидроксистероиддегидрогеназы типа 1 в стромальных клетках эндометриом яичников, увеличивает апоптоз эндометриотических клеток и снижает продукцию провоспалительных цитокинов эндометриотическими стромальными клетками [27]. Кроме того, он снижает продукцию и высвобождение индуцированных эстрадиолом ангиогенных факторов, таких как сосудистый эндотелиальный фактор роста, что подтверждает выявленное подавление ангиогенеза, ранее показанное на модели мыши [28]. Кроме того, диеногест способен стимулировать апоптоз в эндометриоидных клетках [29].

Анализ длительного применения диеногеста

Сказанное выше требует проанализировать длительное применение диеногеста для лечения эндометриоза. Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование показало, что лечение диеногестом в течение 12 нед. было более эффективным, чем лечение плацебо, в уменьшении боли, связанной с эндометриозом. Примерно аналогичные результаты получены при анализе применения диеногеста в дозе 2 мг/сут на протяжении 24 нед. [30]. Последующее наблюдение за пациентками до 53 нед. также показало устойчивое уменьшение тазовой боли с минимальными побочными эффектами [31]. Согласно инструкции по медицинскому применению препарата Визанна, к наиболее частым побочным эффектам относятся: кровотечения из влагалища, головная боль, дискомфорт в молочных железах, снижение настроения и акне [32]. Объединенный анализ четырех рандомизированных европейских исследований со сроками лечения диеногестом в дозе 2 мг/сут до 65 нед. показал, что побочные эффекты, связанные с приемом диеногеста 2 мг, встречались относительно редко и хорошо переносились пациентками [33]. Есть мнение о том, что частота возникновения кровотечения зависит от исходного уровня эстрогенов, который, в свою очередь, зависит от массы тела. Так, исследование T. Strowitzki et al. показало, что средний уровень эстрадиола в сыворотке крови у европейских женщин, принимающих диеногест, составил приблизительно 66,7 пг/мл при средней массе тела 62,4 кг [34], тогда как в Японии — 38 пг/мл при средней массе тела 52,1 кг [35].

Текущий объединенный анализ показывает, что среднее изменение массы тела при продолжении лечения диеногестом до 62 нед. невелико и существенно не отличается от наблюдаемого в группе плацебо [33].

Важным преимуществом диеногеста считается то, что он не снижает минеральную плотность костной ткани и не вызывает побочных эффектов, связанных с гипо­эстрогенией, и поэтому может назначаться в течение более длительного периода [30]. Уровень эстрадиола при лечении диеногестом в дозе 2 мг/сут прогрессивно снижался и составил 36±13 пг/мл через 36 мес. и 28±12 пг/мл через 60 мес. лечения [34]. Таким образом, уровни эстрадиола сохраняются в пределах «терапевтического окна», предложенного в теории порога Барбьери — 30–50 пг/мл [36], при котором подавление уровня эстрогенов является достаточным для ингибирования роста эндометриотических поражений, но достаточно умеренным для предотвращения гипоэстрогенных побочных эффектов [37]. Это имеет особо важное значение для лечения девушек-подростков и молодых женщин, поскольку они еще не достигли максимальной плотности костной ткани.

Например, при использовании агонистов ГнРГ для лечения эндометриоза на сегодняшний день единственным вариантом восстановления уровня эстрадиола, достаточного, чтобы избежать симптомов менопаузы и потери минеральной плотности костной ткани, является совместное применение агониста ГнРГ и эстрогенов/прогестинов (add-back терапия). Однако дополнительное введение эстрогенов может привести к прогрессированию заболевания и увеличить стоимость лечения.

Продолжительная терапия диеногестом в дозе 2 мг/сут также показала достоверное уменьшение болевого синдрома через 24–52 нед. с допустимыми побочными эффектами [21]. По сравнению с прогестинами с андрогенной активностью, такими как медроксипрогестерона ацетат и норэтиндрона ацетат, диеногест имеет более благоприятный профиль безопасности с низкими падениями андрогенных влияний. Показано, что диеногест в дозе 2 мг/сут является более эффективным, чем дидрогестерон в дозе 10 мг 2 р./сут для облегчения эндометриоз-ассоциированного болевого синдрома, с соответствующим профилем безопасности. Этот вывод имеет большое значение, т. к. тазовая боль является одним из самых важных симптомов эндометриоза [38]. Ранние исследования показали, что нет убедительных доказательств в пользу терапевтического применения дидрогестерона при эндометриозе [39]. Кроме того, национальные клинические рекомендации по терапии эндометриоза заявляют, что применение прогестагенов в циклическом режиме (дидрогестерон 40–60 мг в течение 6–18 мес.) неэффективно в сравнении с плацебо [40].

Заключение

Всесторонние обзоры литературы по применению прогестинов у пациенток с различными формами глубокого эндометриоза уже существуют [41–43]. Прогестины часто и успешно применяются в качестве монотерапии при эндометриозе, и, поскольку они не повышают тромботический риск, их можно смело рекомендовать многим женщинам с противопоказаниями к терапии эстрогенами [44] или с их непереносимостью [43]. Таким образом, терапия диеногестом в дозе 2 мг/сут однократно (например, Визанна) обладает благоприятным профилем безопасности и хорошо переносится при лечении эндометриоза. Убедительные данные по безопасности и переносимости в сочетании с высокими показателями эффективности являются ключевыми характеристиками при выборе оптимальной терапии для длительного применения препарата при эндометриозе [23]. У женщин с глубоким инфильтративным эндометриозом, получавших диеногест в течение 12 мес., зарегистрировано снижение диспареунии [45]. Одним из путей повышения эффективности лечения некоторых форм инфильтративного эндометриоза (ректовагинальные поражения) является вагинальный путь введения препарата, что заслуживает дальнейшего внимания [46].

Прогестины, в т. ч. диеногест, подобно всем другим лекарствам для терапии эндометриоза, подавляют, но не лечат эктопические очаги. Следовательно, их действие сохраняется до тех пор, пока они используются, и симптомы обычно рецидивируют после прекращения лечения. Это не должно рассматриваться как неэффективность лечения. Известно, что подавляющее большинство хронических заболеваний (сахарный диабет, артериальная гипертензия, аутоиммунные заболевания и др.) требуют медикаментозной терапии на протяжении длительного периода, а иногда и пожизненно, но не излечиваются. Поэтому и лечение эндометриоза как хронического заболевания следует планировать на длительный период, вплоть до наступления менопаузы [47, 48]. Терапевтическая стратегия, основанная на долгосрочном приеме прогестинов, позволяет минимизировать количество различных исследований и посещений гинеколога, снизить затраты и риск хирургического вмешательства. Практическая проблема здесь заключается в определении того, когда медикаментозная терапия является более выгодной по сравнению с операцией, принимая во внимание, что, если выбрано гормональное лечение, оно должно продолжаться до желаемой беременности или физиологической менопаузы. Прием прогестинов может пред­определить долгосрочное лечение в обход оперативного вмешательства, и на этот важный аспект необходимо обратить внимание пациентки, как и на то, что хирургическая операция как изолированная мера не гарантирует окончательного облегчения симптомов [49].

Признание генитального эндометриоза хроническим заболеванием в конце ХХ в. явилось одним из важнейших научных достижений в исследовании и лечении этого «загадочного» многосимптомного и полиорганного заболевания. Хронический характер болезни нацеливает врача и пациентку на длительную комплексную индивидуальную терапию. Имеющиеся в настоящее время в литературе данные свидетельствуют, что назначение диеногеста (например, Визанны) в дозе 2 мг/сут после хирургического лечения является эффективным методом терапии эндометриоза, обладающим высоким профилем безопасности и переносимости [50].

Сведения об авторах:

1 Волков Валерий Георгиевич — д.м.н., профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии, ORCID iD 0000-0002-7274-3837;

2 Малых Наталья Евгеньевна — к.м.н., врач высшей категории, ORCID iD 0000-0002-5137-1202.

1 ФГБОУ ВО «ТулГУ». 300012, Россия, г. Тула, проспект Ленина, д. 92.

2 ООО «Консультант Фарм». 300041, Россия, г. Тула, ул. Ком­интерна, д. 20.

Контактная информация: Волков Валерий Георгиевич, e-mail: valvol@yandex.ru. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов cтатья опубликована при финансовой поддержке компании «Байер». Статья поступила 29.07.2019.

1 Valeriy G. Volkov — MD, PhD, Professor, Head of the Department of Obstetrics and Gynecology, ORCID iD 0000-0002-7274-3837;

2 Natal’ya E. Malykh — MD, PhD, doctor of highest category, ORCID iD 0000-0002-5137-1202.

1 Tula State University. 92, Lenin Ave., Tula, 300012, Russian Federation

2 Tula Multidisciplinary Medical Center “Consultant Farm”. 20, Kominterna str., Tula, 300041, Russian Federation.

Contact information: Valeriy G. Volkov, e-mail: valvol@yandex.ru.

Financial Disclosure: no author has afinancial or property interest in any material or method mentioned. Conflict of interests: financial support for the publication was provided by “Bayer”. Received 29.07.2019.

Только для зарегистрированных пользователей

Источник