что такое вбп в онкологии

Что такое вбп в онкологии

Рак желудка занимает 6 место по заболеваемости и второе место по уровню смертности во всем мире, при этом лекарственная терапия рака желудка является актуальной проблемой современной онкологии [1]. До недавнего времени химиотерапия являлась основным методом системной терапии больных метастатическим раком желудка, медиана общей выживаемости (ОВ) составляла менее 1 года [2]. За последние несколько лет был достигнут значимый успех применения иммунотерапии в лечении солидных опухолей, включая рак желудка. Проведенные к настоящему времени рандомизированные исследования и исследования в реальной практике показали целесообразность назначения иммунотерапии ниволумабом в поздних линиях лечения распространенного рака желудка [3,4], что послужило основанием для изучения ингибиторов контрольных точек иммунного ответа в качестве первой линии терапии.

Так, в многоцентровом рандомизированном клиническом исследовании 3 фазы CHECKMATE-649 (NCT02872116) была оценена эффективность и переносимость ниволумаба в комбинации со стандартной химиотерапией в качестве первой линии терапии распространенного рака желудка [5]. В исследование был включен 1581 пациент, ранее не получавший терапию по поводу распространенного или метастатического рака желудка, желудочно-пищеводного перехода или аденокарциномы пищевода.

Пациенты случайным образом были рандомизированы в соотношении 1:1 в группу ниволумаба в комбинации с химиотерапией (ниволумаб в дозе 360 мг с CapeOX каждые 3 недели или ниволумаб в дозе 240 мг с FOLFOX каждые 2 недели, n=789) или в группу только химиотерапии (режимы CapeOX или FOLFOX, n=792).

Первичными конечными точками исследования были общая выживаемость (ОВ) и выживаемость без прогрессирования (ВБП) у пациентов с PD-L1 CPS ≥5, в то время как вторичной конечной точкой была ОВ у всех рандомизированных пациентов. Шестьдесят процентов больных имели PD-L1 CPS ≥5.

Медиана ОВ в группе пациентов, получавших ниволумаб в комбинации с химиотерапией, составляла 14,4 месяца у пациентов с PD-L1 CPS ≥5 в сравнении с 11,1 месяца в группе, получавшей только химиотерапию (отношение рисков (ОР) 0,71; 95% ДИ 0,61-0,83; P 2 в/в + кальций фолианата в/в + 5 – ФУ 400 мг/м 2 в/в стр. + 2400 мг/м 2 в/в 46-48 ч, цикл 14 дней). Принимая во внимание результаты рандомизированного клинического исследования 3 фазы CHECKMATE-649, возраст и состояние пациентки, начата иммунотерапия ниволумабом 240 мг внутривенно капельно каждые 14 дней в комбинации с химиотерапией в режиме FOLFOX. Нежелательные явления включали гиперкоагуляцию, анемию 1 ст. (по СТСАЕ v.5), лейкопению 1 ст., нейтропению 1-2 ст., тошноту 2 ст.

По данным контрольного обследования ПЭТ-КТ в августе 2021 года (после 7 циклов химиотерапии и иммунотерапии) – ПЭТ/КТ данных о наличии очагов/ткани с патологическим метаболизмом 18F-ФДГ, характерной для опухолевого процесса, не получено.

Рисунок. КТ исследование до начала лечения ниволумабом и химиотерапией и через 4 месяца.

При оценке безопасности совместного применения иммунотерапии и химиотерапии увеличения степени ранее выявленных и появления новых нежелательных явлений отмечено не было.

Таким образом, назначение ниволумаба в комбинации с химиотерапией у пациентов с ранее нелеченым распространенным или метастатическим раком желудка в первой линии терапии открывает новые возможности лечения, позволяет добиться ответа на терапию, снизить риск смерти и прогрессирования заболевания по сравнению с только химиотерапией, которая была стандартом на протяжении десятилетий.

Авторы не имеют конфликта интересов, не получали вознаграждений за подготовку данной статьи. Назначение ниволумаба по незарегистрированному показанию проводилось в рамках федерального закона №160.

Источник

Что такое вбп в онкологии

В настоящее время стандартом первой линии терапии рака яичников (РЯ) является проведение 6-8 курсов химиотерапии с использованием таксанов и препаратов платины. «Классический» и наиболее часто применяемый режим дозирования этих препаратов подразумевает использование схемы паклитаксел 175 мг/м 2 день 1 + карбоплатин AUC5/6 день 1, курсы терапии проводятся каждые 21 день. При этом существуют данные, указывающие на превосходящую эффективность так называемых «дозоинтенсивных» (dose-dense) режимов, которые предполагают сокращение интервалов времени между введениями препаратов и/или использование увеличенных доз цитостатических агентов.

Наиболее многообещающие результаты были получены в рандомизированном исследовании III фазы JGOG 3016 (n=631), проведенном в Японии. В этом исследовании было продемонстрировано выраженное улучшение результатов лечения при использовании режима терапии паклитаксел 80 мг/м 2 день 1, 8, 15 + карбоплатин AUC6 (курсы каждые 21 день) по сравнению с «классическим» трехнедельным режимом. Медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) составила 28,2 мес. и 17,5 мес. соответственно (отношение рисков [ОР] 0,76; p=0,0037), медиана продолжительности жизни (ПЖ) – 100,5 мес. и 62,2 мес. соответственно (ОР 0,79; p=0,039) [1].

В то же время европейское исследование III фазы GOG 262 (n=692), которое было посвящено «проверке» результатов JGOG 3016, не показало различий между группой дозоинтенсивной химиотерапии и стандартным режимом дозирования препаратов. Медиана ВБП составила 14,7 мес. в группе исследуемого режима по сравнению с 14,0 мес. в контрольной группе. При этом на результаты исследования мог оказать влияние тот факт, что 84% больных дополнительно получали терапию бевацизумабом. Среди пациенток, не получавших антиангиогенную терапию, было зарегистрировано значимое снижение риска прогрессирования заболевания на фоне использования дозоинтенсивного режима лечения. В данной категории пациенток медиана ВБП составила 14,2 мес. в группе исследуемого режима по сравнению с 10,3 мес. в группе стандартной терапии (ОР 0,62; p=0,03). В силу противоречивой доказательной базы роль дозоинтенсивных режимов терапии остается неизвестной.

На конференции Европейского общества медицинской онкологии (ESMO 2017) были представлены результаты рандомизированного исследования III фазы ICON8, посвященного изучению роли дозоинтенсивных режимов химиотерапии в первой линии лечения диссеминированного РЯ. В исследование включались пациентки со IIB-IV стадиями эпителиального РЯ вне зависимости от гистологического подтипа опухоли, участие пациенток с IC-IIA стадиями допускалось при высокой степени злокачественности опухолей. Включались как пациентки после первичной циторедукции, так и те, которым планировалась неоадъювантная химиотерапия. Авторы исследования выбрали для изучения три режима химиотерапии (таблица 1) [3].

Таблица 1. Режимы лечения в исследовании ICON8.

Рандомизация осуществлялась в соотношении 1:1:1, стратификация – в соответствии со стадией заболевания, типом хирургического вмешательства (первичная vs интервальная циторедукция) и его результатами. Проводилось до 6 курсов химиотерапии, в случае назначения неоадъювантной химиотерапии хирургическое вмешательство настоятельно рекомендовалось выполнять после 3 курсов лечения. В качестве первичных конечных точек были выбраны ВБП и ПЖ пациенток.

Всего в исследовании приняли участие 1566 пациенток, 89% было включено на территории Великобритании. Сформированные группы были сбалансированы по основным демографическим характеристикам, показателям распространенности заболевания и типам хирургического вмешательства. Медиана возраста больных составила 61-63 года, у 70% пациенток были IIIC-IV стадии заболевания, неоадъювантная химиотерапия была назначена 52% пациенток.

По результатам исследования значимых различий между группами выявлено не было, результаты исследования ICON8 суммированы в таблице 2. Как видно из таблицы, несмотря на некоторое преимущество в числовом выражении ВБП в группах дозоинтенсивной терапии, различия не имели статистической значимости. Можно сделать вывод, что «классический» трехнедельный режим дозирования паклитаксела и карбоплатина не уступает по эффективности дозоинтенсивным режимам лечения.

Таблица 2. Результаты лечения пациенток.

Ptx – паклитаксел, Cpt – карбоплатин; q3w – каждые 3 недели, q1w – еженедельно; ВБП – выживаемость без прогрессирования, ПЖ – продолжительность жизни, * «незрелые» данные в связи с недостаточным количеством событий для анализа.

Некоторые аспекты этого исследования заслуживают отдельного обсуждения.

1. Высокое качество хирургического лечения у пациенток, прошедших циторедуктивное вмешательство на первом этапе.

К сожалению, авторы не представили точные данные о частоте достижения полной и оптимальной циторедукции в подгруппе пациенток, которым на первом этапе лечения было проведено хирургическое лечение. Тем не менее, высокие показатели медианы ВБП в данной подгруппе (43-49 мес.) свидетельствуют о хорошем качестве хирургического лечения. Для сравнения, в ранее опубликованном исследовании ICON7, которое провела та же кооперативная группа, медиана ВБП составила ≈18,0 мес. [4].

2. Около 50% пациенток получили неоадъювантную химиотерапию.

Одной из задач исследования ICON8 было уточнение целесообразности использования дозоинтенсивных режимов лечения в качестве неоадъювантной терапии при диссеминированном РЯ. С целью ответа на данный вопрос авторами исследования дополнительно были проанализированы исходы хирургических вмешательств в этой группе пациенток, результаты суммированы в таблице 3. Полученные данные убедительно доказывают, что интенсификация химиотерапии не позволяет увеличить ни количество операбельных пациенток, ни долю оптимальных и полных циторедукций.

Таблица 3. Результаты хирургического лечения после неоадъювантной терапии

Ptx – паклитаксел, Cpt – карбоплатин; q3w – каждые 3 недели, q1w – еженедельно.

3. Пациентки, получавшие неоадъювантную химиотерапию, характеризовались значительно менее благоприятным прогнозом, несмотря на высокое качество хирургического лечения.

У ≈80% пациенток после неоадъювантной химиотерапии была выполнена полная/оптимальная циторедукция (у ≥50% – полная циторедукция), однако медиана ВБП в данной категории пациенток была многократно ниже, чем у пациенток, прошедших хирургическое лечение на первом этапе. Эти результаты подчеркивают прогностическую неравноценность полной/оптимальной циторедукции после первичной и интервальной циторедукции и важность хирургического вмешательства на первом этапе лечения.

4. Различия в профиле безопасности терапии.

Тяжелые (степени ≥3 по CTCAE) нежелательные явления (НЯ) были зарегистрированы у 42% пациенток в группе стандартного режима лечения, 63% – в группе еженедельной терапии паклитакселом и 53% – в группе еженедельной терапии паклитакселом и карбоплатином. Увеличение частоты тяжелых НЯ в основном было обусловлено неосложненной нейтропенией. Данные по частоте развития отдельных нежелательных явлений представлены в таблице 4. Примечательно, что на фоне применения еженедельной терапии паклитакселом и карбоплатином развитие тяжелой анемии отмечалось реже, чем в группе еженедельной терапии только паклитакселом, несмотря на большую суммарную дозу платинового агента.

Таблица 4. Профиль безопасности терапии.

Ptx – паклитаксел, Cpt – карбоплатин; q3w – каждые 3 недели, q1w – еженедельно.

Результаты исследования ICON8 не подтвердили превосходящей эффективности дозоинтенсивных режимов лечения в первой линии терапии рака яичников при использовании в европейской популяции пациентов. Одним из наиболее важных факторов, определяющих прогноз течения болезни, по-прежнему остается качественное циторедуктивное вмешательство, выполненное на первом этапе лечения больных. Применение интенсифицированных режимов лечения в условиях отсутствия дополнительных критериев отбора пациенток представляется нецелесообразным.

Источник

Что такое вбп в онкологии

Последние несколько лет были очень богаты на события в терапии опухолей легкого, однако 2021 год не был столь же насыщенным. Среди особо интересных результатов, представленных на ESMO2021 и WCLC 2021, хотелось бы выделить несколько сообщений.

Комбинация ниволумаба и ипилимумаба с двумя циклами химиотерапии увеличивает ОВ у пациентов с НМРЛ с метастатическим поражением головного мозга – об этом свидетельствуют данные исследования CheckMate 9LA, которые были представлены на конференции WCLC 2021 (Carbone D, et al. WCLC Sept. 8-14, 2021, Abstract OA09.01).

Практически в три раза больше пациентов, получавших двойную иммунотерапию, были живы 2 года и более. Медиана ОВ среди пациентов с метастазами в головной мозг составила 19,3 мес. в группе комбинации ниволумаба и ипилимумаба с двумя циклами химиотерапии и только 6,8 мес. в контрольной группе пациентов, получавших стандартную терапию платиновым дуплетом (HR 0,43, 95% CI 0,27-0,67). Однолетняя ОВ составила 67% и 26%, а двухлетняя – 35% и 12% в соответствующих группах.

Преимущество было отмечено также и в показателях выживаемости без прогрессирования. Медиана ВБП составила 10,6 мес. против 4,1 мес. (HR 0,40; 95% CI 025-0,64) среди пациентов с метастазами в головной мозг в группах с двойной иммунотерапий и только химиотерапией соответственно. Не отмечалось прогрессирования через 1 год у 36% пациентов с метастазами в головной мозг, получавших двойную иммунотерапию с добавлением химиотерапии, через 2 года – у 19% пациентов, аналогичные показатели в группе химиотерапии составили 8% и 6%.

Добавление к химиотерапии комбинации ниволумаба и ипилимумаба также увеличило частоту объективных ответов для пациентов с метастазами в головной мозг – 43% против 24%, среди пациентов без метастазов в головной мозг эти показатели были соответственно 37% и 26%. Что касается безопасности – новых сигналов выявлено не было. Частота неврологических осложнений любой степени у пациентов с метастазами в головной мозг в группе с двойной иммунотерапией составила 22%, в группе химиотерапии – 10%. Большинство осложнений были 1-2 степени тяжести.

Иммунотерапия, направленная на сигнальный путь PD-1/PD-L1, применяемая самостоятельно и в комбинации с ХТ, изменила подходы к лечению метастатического НМРЛ. Комбинация терапии антителами к PD-L1 с ХТ может обеспечить контроль заболевания на ранней стадии. Появляется все больше доказательств того, что совместное применение антител к CTLA-4 с антителами к PD-L1 в комбинации с ХТ или без нее может сопровождаться дополнительными клиническими преимуществами, также как и преимуществами в отношении долгосрочной выживаемости в отдельных популяциях пациентов.

В исследовании POSEIDON проводилась оценка применения дурвалумаба (антитело к PD-L1) с тремелимумабом (антитело к CTLA-4) или без него в комбинации с выбранными исследователями схемами ХТ в качестве терапии первой линии плоскоклеточного или неплоскоклеточного метастатического НМРЛ.

Рисунок 1. Медиана периода наблюдения за цензурированными пациентами на дату среза данных: 10,3 месяца (диапазон 0-23,1).

В исследовании POSEIDON у пациентов с мНМРЛ отмечено значимое улучшение показателей ВБП при применении дурвалумаба в сочетании с ХТ в качестве терапии первой линии по сравнению с ХТ, с положительной динамикой, но без достижения статистической достоверности со стороны ОВ:

Рисунок 2. Медиана периода наблюдения за цензурированными пациентами на дату среза данных: 10,3 месяца (диапазон 0-23,1).

Рисунок 3. Медиана периода наблюдения за цензурированными пациентами на дату среза данных: 34,9 месяца (диапазон 0-44,5).

Дурвалумаб + тремелимумаб + ХТ по сравнению с ХТ в качестве терапии первой линии у пациентов с мНМРЛ продемонстрировали статистически достоверные и клинически значимые улучшения ВБП и ОВ:

Наиболее заметный положительный эффект на ОВ и ВБП регистрировался среди пациентов с неплоскоклеточным (по сравнению с плоскоклеточным) раком. В целом во всех трех группах терапии не было выявлено различий в профиле токсичности, также не было зарегистрировано новых сигналов по осложнениям. Добавление тремелимумаба к комбинации дурвалумаб + ХТ не сопровождалось значимым увеличением числа случаев прекращения терапии. Частота прекращения терапии в связи с развитием нежелательных явлений составила 15,5% и 14,1% в группе Д+T+ХT и в группе Д+ХT соответственно. Таким образом, комбинация дурвалумаб + тремелимумаб + ХТ представляет собой перспективный новый вариант терапии первой линии мНМРЛ.

1171MO – практическое исследование PACIFIC-R, представленное на ESMO 2021: продолжительность лечения и промежуточный анализ выживаемости без прогрессирования у пациентов с нерезектабельным НМРЛ стадии III, получавших дурвалумаб после химиолучевой терапии. В исследовании 3 фазы PACIFIC дурвалумаб приводил к значимому улучшению первичных конечных точек ОВ и ВБП у пациентов с нерезектабельным НМРЛ стадии III и отсутствием прогрессирования заболевания после ХЛТ; обновленные результаты примерно за 5 лет наблюдения показали устойчивое преимущество режима PACIFIC, который стал стандартом лечения у этой популяции пациентов, в отношении ОВ и ВБП.

На конгрессе ЕSМО 2021 также были представлены результаты 3-летнего наблюдения в исследовании CASPIAN по лечению мелкоклеточного рака легкого.

Согласно ранее опубликованным результатам, применение дурвалумаба в сочетании с ХТ в первой линии лечения распространенного МРЛ привело к достоверному увеличению ОВ, по сравнению с только ХТ (ОР=0,75; 95% ДИ 0,62-0,91; номинальное значение р=0,0032), при медиане наблюдения более двух лет преимущество в ОВ в группе дурвалумаб + EP сохранялось, в группе дурвалумаб + тремелимумаб + EP первичная конечная точка (ОВ) не была достигнута.

Впервые опубликованы результаты 3-летнего наблюдения за популяцией пациентов, получающих ИТ+ХТ в первой линии лечения рМРЛ.

При медиане наблюдения более 3 лет комбинация дурвалумаба с ХТ продолжает демонстрировать убедительное преимущество над стандартной схемой ХТ в первой линии рМРЛ:

В рамках эксплоративного, не запланированного протоколом анализа оценили взаимосвязь между HLA I/II генотипом и ответом на терапию в исследовании CASPIAN.

В CASPIAN часть пациентов предоставила образцы крови, полученные до введения первой дозы терапии, для генетических исследований. Образцы использованы для проведения HLA типирования. Проанализированы 6 аллелей HLA I класса и 6 аллелей HLA II класса.

Наличие аллеля HLA-DQB1*03:01 было ассоциировано с увеличением ОВ в группе Д+Т+EP, но не в других группах. HLA-DQB1*03:01-позитивные (n=58) в сравнении с HLA-DQB1*03:01-негативными (n=84): ОР 0,59 (95% ДИ 0,39-0,88). Вероятно, это связано с ролью HLA-DQB1*03:01 в иммунном ответе, ведь HLA II класса презентируют опухолевые неоантигены CD4+ Т-лимфоцитам, активность которых, в свою очередь, подавляется при гиперэкспрессии CTLA-4. Ингибирование CTLA-4 может усиливать противоопухолевый иммунный ответ на фоне блокады PD-L1. Без сомнения, требуется дальнейшее изучение DQB1*03:01 и его роли в опухолевом микроокружении.

Источник

Что такое вбп в онкологии

Совсем недавно описать первую линию химиотерапии (ХТ) при распространенном раке яичников (РЯ) можно было двумя предложениями. В первом постулате мы бы указали, что «золотым стандартом» первой линии неизменно являются 6 курсов ХТ паклитакселом и карбоплатином. Во втором, что в качестве поддерживающего лечения возможно добавление бевацизумаба у больных с неблагоприятным прогнозом течения заболевания (III-IV стадия с остаточными проявлениями после хирургического лечения). В настоящий момент ситуация кардинально изменилась, число возможных опций поддерживающего лечения увеличивается с каждым годом. Попытаемся разобраться в последних значимых исследованиях и новых показаниях.

Неоднократно жизнь показывает, что результат зависит от серьезности намерений и подходов. Так и при РЯ прогноз больной определяется не только характеристиками самой опухоли, но и качеством начального этапа лечения пациентки. Важным фактором является фактор хирурга, ответственно подходящего к своей задаче по выполнению максимальной циторедукции, четко оценивающего возможности первичного хирургического вмешательства на первом этапе и стремящегося к достижению этой цели. Химиотерапевты, которые занимаются лечением РЯ, отмечают, что в подавляющем большинстве пациентки распространенным РЯ достигают полного эффекта после первой линии ХТ и имеют максимально длительные сроки ремиссии именно после первой линии лечения. При этом отмечается хорошее качество жизни, позволяющее больным вернуться к обычному распорядку дня, почувствовать себя выздоровевшими и надеяться на излечение. Поэтому такое большое значение в лечении РЯ уделяется первой линии и поддерживающей терапии после нее. Задачей исследователей является максимально увеличить светлый промежуток до возникновения рецидива и перехода болезни в хроническое течение или, как конечная цель, излечить пациентку. Поэтому эксперты неоднократно просят уделять внимание именно этому этапу терапии РЯ, а именно адекватному и вовремя выполненному хирургическому вмешательству, соблюдению сроков начала ХТ первой линии, дозировок, графика введения цитостатических агентов и правильному назначению поддерживающего лечения.

В 2018 году изменился наш подход к лечению больных распространенным РЯ, когда появились первые данные исследования SOLO1 [1]. Результаты исследования SOLO1 позволили зарегистрировать олапариб в поддерживающем лечении после первой линии у больных III-IV стадий с патогенной мутацией BRCA1/2 в случае эффекта платиносодержащей терапии, в России это произошло в ноябре 2018 г. Исследование включало больных РЯ III-IV стадий с серозной High-Grade и эндометриоидной аденокарциномами (N=391) и наличием мутации в генах BRCA1/2. После проведения стандартной ХТ первой линии (паклитаксел и карбоплатин) и достижения полного или частичного эффекта пациентки рандомизировались на два рукава. В исследовательской группе больные получали олапариб в таблетированной форме 300 мг 2 раза в сутки в течение 2-х лет в качестве поддерживающего лечения, в контрольной группе – плацебо. Стоит напомнить, что когда результаты были доложены на ESMO 2018, то вся медицинская общественность, посвященная в проблему лечения РЯ, ликовала, поскольку появилась надежа на излечение такой категории больных или, как минимум, на достижение длительной ремиссии. Напомню, что за 3 года наблюдения медиана времени без прогрессирования (ВБП) не была достигнута в группе больных, получавших олапариб, в то время как в группе плацебо составила 13,8 мес. с момента рандомизации в исследование. Эти данные кардинально изменили нашу тактику: все пациентки РЯ III-IV стадий с серозным High-grade и эндометриоидным РЯ обязательно проходили тестирование на мутации в генах BRCA1/2 до начала или вовремя первой линии ХТ с целью идентификации больных с герминальными или соматическими мутациями в этих генах. Алгоритм определения мутации генов BRCA1/2 может включать в себя ПЦР диагностику для определения частых типичных герминальных мутаций, но при отрицательном результате обязательно требует полного геномного секвенирования (NGS) для исключения редких герминальных и соматических мутаций. Безусловно, онкологи столкнулись с трудностями тестирования, поскольку ПЦР-диагностика доступна в нашей стране, но проведение полного геномного секвенирования полностью ложится финансовым бременем на пациентку, а также является сложной методикой с биоинформатическим анализом, и не все лаборатории ею владеют полноценно. В настоящее время есть движение вперед, в ближайшем будущем часть регионов будет включать полногеномное секвенирование в программу ОМС.

Поданализ исследования SOLO1 продемонстрировал, что назначение олапариба становится предиктивным фактором, определяющим благоприятный прогноз течения заболевания у больных РЯ с мутацией генов BRCA1/2. У пациенток с интервальной циторедукцией, неоптимальным хирургическим вмешательством, получавших олапариб, в два-три раза увеличивается медиана ВБП по сравнению с группой плацебо. Важным является понимание специалистов, что назначение олапариба у таких больных не должно являться инструментом, прикрывающим погрешности наших хирургических возможностей. Поскольку выполнение полных оптимальных циторедукций на первом этапе с последующим назначением олапариба в поддержке позволяет превалирующему большинству больных иметь шанс на излечение.

Российские онкологи накопили за 2019-2020 годы собственный опыт лечения олапарибом больных РЯ с мутацией в генах BRCA1/2, в то же время с любопытством ожидая дальнейшего анализа исследования SOLO1. На ESMO 2020 были доложены результаты наблюдения за больными в течение 5 лет [2]. Важно отметить следующее. Во-первых, достигнута медиана ВБП в группе олапариба, она составила 56,0 мес., риск прогрессирования снижается на 67% (HR 0,33; 95% CI 0,25-0,43). Что это означает? Что в 50% случаев больные проживают более 4,5 лет без признаков прогрессирования! Это действительно революция в лечении распространенного РЯ, поскольку таких показателей не было получено до настоящего времени ни в одном исследовании. Ведь обычно медиана продолжительности жизни (ПЖ) таких больных составляет 49-56 мес., а здесь, еще раз подчеркиваю, это медиана ВБП! Во-вторых, частота возникновения прогрессирования не увеличивается после окончания приема олапариба через 2 года, и 48% больных переживает рубеж 5 лет без возврата болезни, тогда как в группе плацебо – только 21%, что соответствует данным литературы. В-третьих, для больных, достигших полного эффекта после ХТ первой линии, медиана ВБП не была достигнута после 5 лет наблюдения, 52% пациенток, получавших олапариб, не прогрессировали в течение этого времени, а в группе плацебо эта цифра составила 22% (HR 0,37; 95% CI 0,27-0,52). В-четвертых, такая же тенденция наблюдалась при оценке времени до последующего прогрессирования или смерти или времени до последующей терапии или наступления смерти. Таким образом, обновленные данные исследования SOLO1 безоговорочно подтверждают, что назначение олапариба в поддержке у больных распространенным РЯ с мутациями в генах BRCA1/2 позволяет надеяться на длительную ремиссию и даже на излечение.

Напомню, что в 2019 году эффективность поддерживающей терапии PARP ингибиторами была подтверждена публикацией данных нескольких исследований. В Европе и США зарегистрирован не только олапариб, но и нирапариб. В исследовании PRIMA пациентки с РЯ вне зависимости от мутации BRCA1/2 получали либо нирапариб, либо плацебо после окончания ХТ первой линии [3]. Результаты данного исследования позволили зарегистрировать поддерживающую терапию нирапарибом всем больным вне зависимости от статуса мутации BRCA1/2.

Встает логичный вопрос, где же теперь остается место бевацизумаба после 1-й линии химиотерапии? В 2019-2020 годах после регистрации олапариба в первой линии в России место бевацизумаба оставалось у больных распространенным РЯ III-IV стадий с наличием остаточной опухоли или неоперабельных вовсе, то есть больных с неблагоприятным прогнозом, при отсутствии у них мутации в генах BRCA1/2. В том случае, если бевацизумаб был начат совместно с первой линией терапии и у больной в процессе лечения выявлялась мутация BRCA1/2, рекомендовалось завершить терапию бевацизумабом и начать поддерживающую терапию олапарибом в течение двух лет, поскольку риск возникновения прогрессирования снижается в 3 раза при замене бевацизумаба на олапариб (таблица 1). И все было понятно, пока не были опубликованы результаты исследования PAOLA-1 [4].

Итак, перейдем подробно к этому неоднозначному исследованию. В работу было включено 806 пациенток с РЯ III-IV стадий, получивших хирургическое лечение и начавших ХТ 1-й линии. Пациентки начинали получать бевацизумаб во время ХТ. После окончания цитостатического лечения при достижении эффекта на терапию пациентки рандомизировались в два рукава. Контрольная группа получала стандартное лечение бевацизумабом в течение 15 мес. и плацебо. Экспериментальная группа – олапариб в таблетированной форме в течение 2 лет и бевацизумаб в течение 15 мес. Когда планировалось исследование, не было данных по подгрупповому анализу исследования ICON7, поэтому все пациентки в исследовании вне зависимости от группы прогноза получали стандартную химиотерапию и бевацизумаб в течение 15 мес. Первичной конечной точкой в исследовании была медиана ВБП. В обеих группах число больных с мутацией BRCA1/2 составило 30%. Хирургическая тактика больных, включенных в исследование, соответствует стандартам качественно работающего диспансера. В 50% случаев пациентки были прооперированы на первом этапе, при этом в большинстве случаев без остаточной опухоли (59% и 62%). В группе интервальных хирургических вмешательств цифра полных циторедукций достигала 71% и 68%. Получается, что согласно поданализу исследования ICON7, более половины больных не нуждались в добавлении бевацизумаба в поддерживающем режиме.

Перейдем к анализу результатов, доложенных на ESMO 2019. Медиана ВБП в группе комбинации олапариба и бевацизумаба составила 22,1 мес., в группе одного бевацизумаба – 16,6 мес. (HR=0,59; 95% CI 0,49-0,72; p

Источник