Что такое цитолиз в крови
Что такое цитолиз в крови
Омская государственная медицинская академия
Омская государственная медицинская академия
Цитолитический синдром в клинической практике
Журнал: Доказательная гастроэнтерология. 2014;3(1): 43-47
Саламахина О. Ф., Ливзан М. А. Цитолитический синдром в клинической практике. Доказательная гастроэнтерология. 2014;3(1):43-47.
Salamakhina O F, Livzan M A. Cytolytic syndrome in the clinical practice. Russian Journal of Evidence-Based Gastroenterology. 2014;3(1):43-47.
Омская государственная медицинская академия
Цитолитический синдром — важный в клинике лабораторный синдром. Зачастую именно он венчает начало диагностического поиска для уточнения характера и причины поражения печени. Следует помнить, что развитию синдрома цитолиза у пациента одновременно могут способствовать несколько причин.
Омская государственная медицинская академия
Омская государственная медицинская академия
Хронический гепатит (ХГ) относится к заболеваниям, протекающим со скудной клинической симптоматикой. И только наличие цитолитического синдрома позволяет установить диагноз [1, 2]. ХГ — мультифакториальное заболевание: по-прежнему гепатотропные вирусы, ожирение и алкоголь относятся к наиболее частым причинам этой болезни [3—5]. В Западно-Сибирском регионе одной из причин остается описторхоз [6, 7]. В последние годы часто приходится сталкиваться с тем, что у одного пациента имеет место сочетание нескольких причин одновременно. Оценить вклад каждой причины в развитие болезни иногда достаточно сложно.
Приводим ниже клинический случай, демонстрирующий трудности в этиологической диагностике ХГ.
Пациент А., 37 лет, обратился с жалобами на ноющую боль в правом подреберье, усиливающуюся после приема алкоголя, изжогу, боль в эпигастрии после приема пищи, невыраженную общую слабость.
Из анамнеза известно, что около 10 лет назад при проведении профилактического осмотра были впервые выявлены суммарные антитела к вирусному гепатиту (ВГ) С. Эти же результаты были зафиксированы и во время последующих профилактических осмотров, но, учитывая отсутствие изменений в биохимическом анализе крови, дальнейшего обследования не проводилось. Около 5—6 лет назад пациента стали периодически беспокоить ноющие боли в правом подреберье; наибольшую их интенсивность он связывал с приемом алкоголя. В последние 1,5 года боли в правом подреберье стали беспокоить чаще, что и послужило поводом для обращения к гастроэнтерологу. Кроме того, при детальном расспросе выяснилось, что в детском возрасте лечился у педиатра с диагнозом хронический гастрит. Многие годы никаких жалоб не предъявлял, однако в последние 3—4 года стал отмечать неинтенсивные боли в эпигастрии без четкой связи с характером и временем приема пищи.
Из анамнеза жизни: туберкулез, вирусный гепатит отрицает. Имел в прошлом незащищенные половые контакты. Употребление наркотических препаратов отрицает. Алкоголем злоупотребляет периодически в течение последних 10—12 лет, что объясняет своей профессиональной деятельностью. Аллергических реакций не было. Хронические заболевания: хронический гастрит, хронический дуоденит, артериальная гипертензия (АГ) I стадии, остеохондроз распространенный. Лекарственных препаратов в постоянном режиме не принимает. Из других заболеваний отмечает дважды перенесенную пневмонию. Гемотрансфузия проводилась однократно в 1975 г., во время лечения пневмонии в роддоме, без осложнений. Операции: аппендэктомия в 1990 г. Серьезных травм не было. Наследственность: отец страдает язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, бронхиальной астмой, у матери — А.Г. Эпидемиологический анамнез: употребляет в пищу рыбу семейства карповых в вяленом, сушеном виде.
При осмотре состояние удовлетворительное. Кожные покровы смуглые, без высыпаний. Видимые слизистые губ, носа, ротовой полости влажные, высыпаний нет. Язык влажный, обложен у корня белым налетом. Астенического телосложения. Питание: ожирение II степени (рост 182 см, масса тела 119 кг, индекс массы тела — 35,9 кг/м 2 ). Периферические лимфатические узлы не увеличены. Щитовидная железа 0 стадии (ВОЗ), пальпируется мягкоэластичный, безболезненный перешеек. При перкуссии легких — ясный, легочный звук. При аускультации выслушивается везикулярное дыхание, хрипов нет. Частота дыхания 15 в мин. Пульс 71 уд/мин, полный, не напряжен. Артериальное давление 140/90 мм рт.ст. Границы относительной сердечной тупости в пределах нормы. Тоны сердца несколько приглушены, ритмичные. Живот увеличен в объеме за счет подкожно-жировой клетчатки, толщина жировой складки на уровне пупка — 6 см. При поверхностной пальпации живот мягкий, «чувствительный» в правом подреберье. Отделы толстой кишки при глубокой пальпации без особенностей. Печень выступает на 1,5 см из-под края реберной дуги. Перкуторно размеры печени по Курлову 14×10×6 см. Симптомы желчного пузыря — отрицательные. Селезенка не увеличена и не пальпируется. Почки не пальпируются. Симптом поколачивания отрицательный.
При лабораторном обследовании патологических изменений в общих анализах крови и мочи не выявлено. В биохимическом анализе крови выявлены отклонения: повышение аланинаминотрансферазы (АЛТ) до 74 Ед/л (норма АЛТ для мужчин до 42 Ед/л), повышение аспартатаминотрансферазы (АСТ) до 49 Ед/л (норма АСТ для мужчин до 37 Ед/л), повышение гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП) до 98 Ед/л (норма ГГТП у мужчин до 55 Ед/л), повышение щелочной фосфатазы (ЩФ) до 290 Ед/л (норма — до 270 Ед/л). Остальные показатели биохимического анализа крови в пределах нормы. Копрограмма — без патологических изменений.
Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости и почек показало признаки гепатомегалии, диффузных изменений печени и поджелудочной железы, характерных для стеатоза.
Заключение фиброгастродуоденоскопии (ФГДС) следующее: «Эритематозный (экссудативный) гастрит с поражением антрума, патологические изменения умеренные. Хронические эрозии антрального отдела. Дуоденогастральный рефлюкс. Дуоденит проксимальный поверхностный. Дуоденит дистальный поверхностный. Взяты 2 биоптата из тела желудка и антрального отдела».
Получено заключение гистологического исследования биоптатов: «Морфологические признаки воспаления средней степени (тела и антрума), без атрофии, без кишечной метаплазии. Морфологические признаки хеликобактерной колонизации отсутствуют».
Учитывая наличие цитолитического, невыраженного холестатического синдромов, данных анамнеза (незащищенные половые контакты, гемотрансфузия, отягощенный эпидемиологический анамнез) была предпринята попытка исключить вирусную природу гепатита, описторхозную инвазию и ВИЧ-инфекцию.
Описторхоз — природно-очаговый зооантропоноз. Распространен в виде очагов различной интенсивности. Возбудитель описторхоза обнаружен у кошек, собак, лисиц и других животных, а также у моллюсков и рыб семейства карповых во многих странах Европы: Австрии, Албании, Болгарии, Венгрии, Германии, Греции, Голландии, Испании, Италии, Польше, Румынии, Турции, Финляндии, Франции. Однако подавляющая часть современного мирового ареала возбудителя описторхоза сосредоточена на территории России и Украины, а точнее — в трех основных очагах: Обь-Иртышском, Волго-Камском и Днепровском. Эндемичной по описторхозу территорией является Западная Сибирь и Казахстан по Оби, Иртышу, Тоболу и их притокам, а также очаги по Волге, Каме и их притокам, по Неману, Северной Двине, Припяти, бассейну Дона.
Источником инвазии при описторхозе является окончательный хозяин — человек и домашние животные (кошки, собаки, свиньи и др.). Нельзя недооценивать и роль диких животных (волк, лисица, кабан, ондатра, водяная полевка и другие) в сохранении и поддержании природных очагов, а следовательно, и возбудителя описторхоза. С испражнениями окончательного хозяина яйца описторхов попадают в водоем разными путями: при сбросе сточных вод, смыве нечистот дождевыми и талыми водами с берегов и так далее.
Продолжительность жизни свободноплавающих церкарий Opistorсhis felineus не превышает двух суток. Заражение карповых рыб зависит от численности моллюсков, эмиссии церкарий, гидрологических особенностей водоема.
Описторхозом заражаются люди любого возраста, но чаще в возрасте 20—40 лет, особенно рыбаки, члены их семей, рабочие рыболовецких артелей, рыбообрабатывающих предприятий, плавсостав, бакенщики, т. е. люди, профессионально связанные с выловом или обработкой рыбы. Они составляют основную группу риска.
Заражение происходит при употреблении в пищу недостаточно термически обработанной, а также малосоленой, вяленой, сырой рыбы. Метацеркарии отличаются высокой жизнестойкостью: при температуре 3—12 °С сохраняются до 25 дней, при 30—40 °С — 5—6 ч. Они менее устойчивы к действию высоких температур и крепкого посола.
Острая фаза. Заболевание начинается через 5—42 дня после заражения, однако в среднем инкубационный период составляет 21 день. Чаще наблюдается острое начало болезни, реже — постепенное, с проявлением недомогания, слабости, потливости, субфебрилитета. В дальнейшем описторхоз может протекать субклинически, малосимптомно, сопровождаясь кратковременным подъемом температуры до 38 °C, эозинофилией до 15—20% на фоне умеренного лейкоцитоза. Острый описторхоз средней тяжести (встречается у 40—50% больных) характеризуется высокой лихорадкой с постепенным нарастанием температуры до 39—39,5 °С, катаральными явлениями в верхних дыхательных путях. Эозинофилия достигает 25—60%, нарастает лейкоцитоз, умеренно повышается СОЭ до 20—40 мм/ч.
У больных легкой и средней тяжести течения через 1—2 нед наступает улучшение, а далее — латентный период болезни, который переходит в хроническую форму.
При тяжелом течении острого описторхоза (у 10—20% больных) выделяют тифоподобный, гепатохолангитический, гастро-энтероколитический варианты и вариант с преимущественным поражением дыхательных путей в виде астмоидного бронхита или пневмонии.
В некоторых случаях отмечается затяжное течение острой стадии — лихорадка затягивается до 2 и более месяцев, сохраняются признаки поражения печени, легочный синдром.
По мере стихания проявлений острой стадии состояние больного улучшается, болезнь переходит в хроническую фазу чаще с проявлениями дискинезии желчных путей, хронического холангиохолецистита, хронического панкреатита.
Дискинезия желчных путей и холестаз способствуют присоединению вторичной бактериальной инфекции. В этих случаях возможно развитие тяжелого поражения гепатобилиарной системы по типу холангиогепатита с выраженным болевым синдромом, увеличением печени, желтухой, нарушением функциональных проб. Чаще это персистирующий гепатит с симптомами «малой печеночной недостаточности» и астеновегетативного синдрома. В случаях присоединения поражения поджелудочной железы выявляются симптомы панкреатита.
Превалируют явления астенизации организма за счет угнетения и даже истощения гипофизарно-надпочечниковой системы.
В тяжелых случаях прогноз становится серьезным. К числу осложнений описторхоза относятся цирроз печени, желчный перитонит, первичный рак печени и поджелудочной железы.
В хронической фазе описторхоза также часто отмечаются эозинофилия, но менее выраженная; лейкопения, умеренная гипохромная анемия.
У местных жителей очагов распространения описторхов отмечается субклиническое течение инвазии с умеренными проявлениями астеновегетативного или диспепсического синдрома, случаи острой фазы регистрируются редко. Наиболее частой формой описторхоза является холангиогепатит.
Диагностика описторхоза
Диагностика описторхоза в ранней фазе затруднительна, так как яйца паразитов в желчи и в кале обнаруживаются только через 4—6 нед с момента заражения. Поэтому диагноз острого описторхоза основывается на данных эпидемиологического анамнеза (пребывание в очаге, употребление в пищу сырой, вяленой, малосоленой рыбы) и клинических проявлениях острого аллергического заболевания с лихорадкой, кожными высыпаниями, миалгией, артралгией, катаральными другими явлениями на фоне лейкоцитоза и эозинофилии.
Учитывая высокую концентрацию сывороточных специфических иммуноглобулинов преимущественно класса IgM, можно использовать серологические методы диагностики острого описторхоза. Реакции, к сожалению, могут давать ложноположительные результаты с сывороткой инвазированных фасциолами, дикроцелиями и другими гельминтами.
Для диагностики хронической фазы используют паразитологический метод, основанный на обнаружении яиц описторхов в дуоденальном содержимом или фекалиях через 1—1,5 мес после заражения, а также определении специфических IgG и IgM.
Наиболее эффективными методами копроскопической диагностики являются метод эфир-формалинового осаждения яиц, метод эфир-уксусного осаждения и толстый мазок по Като.
Лечение
Этапность в схеме лечения предусматривает подготовку, назначение антигельминтного препарата (празиквантель) на фоне патогенетической терапии, реабилитацию, диспансеризацию, контроль эффективности лечения [6, 7].
Возвращаясь к рассматриваемому выше клиническому случаю, при исследовании крови пациента на антитела к возможным патогенным агентам были получены следующие результаты.
Антитела суммарные к ВГ С определены методом иммуноферментного анализа (ИФА) — положительно. РНК ВГ С в крови методом амплификации — отрицательно.
Антитела к ВГ В методом ИФА (HBsAg, Анти-HBs, HBеAg, Анти-HBе, Анти-НВсоrе, IgM и IgG) — отрицательно.
Антитела к ВИЧ методом ИФА — отрицательно.
Антитела к O. felineus (IgG и IgМ) — отрицательные. Кал на яйца O. felineus исследовался эфирно-уксусным методом 2-кратно — отрицательно (от 3-го исследования пациент отказался из-за отъезда в командировку).
На основании полученных результатов было сделано диагностическое заключение: «Хронический гепатит смешанной этиологии (стеатогепатит, алкогольный), клинико-биохимическая активность минимальная. Дискинезия желчного пузыря. Хронический гастрит, неатрофический, НР-негативный, рефлюксный, с эрозиями в антральном отделе, обострение. Хронический дуоденит поверхностный, тотальный, обострение. ГЭРБ, эндоскопически негативная».
Рекомендовано проведение гипокалорийной диеты (энергетическая ценность суточного рациона — 1800 ккал/сут) с исключением жирной, жареной, копченой, острой пищи, алкоголя. Назначена лекарственная терапия: S-аденозил-L-метионин в дозе 800 мг внутривенно медленно ежедневно в количестве 10 инъекций, далее по 1 таблетке (400 мг) внутрь 2 раза в день утром и в обед в течение 20 дней. Назначение аденозил-L-метионина продиктовано высоким уровнем доказательной базы (1, A) в отношении этого препарата (Гептрал) [8]. Кроме того, рабепразол по 20 мг 2 раза в день за 30 мин до еды в течение 10 дней, далее по 20 мг за 30 мин до завтрака в течение последующих 10 дней; висмута трикалия дицитрат по 2 таблетки 2 раза в день за 40 мин до еды в течение 3 нед; итоприда гидрохлорид по 1 таблетке (50 мг) 3 раза в день за 30 мин до еды в течение 2 нед.
На повторном приеме через 1 мес пациент жалоб на изжогу и боль в эпигастрии не предъявлял, боль в правом подреберье уменьшилась. Диету соблюдал строго, алкоголь не употреблял. Отмечена нормализация АЛТ, АСТ, ЩФ, снижение ГГТП до 56 МЕ/л. По результатам ФГДС — полная эпителизация эрозий. Рекомендован контроль биохимического анализа крови через 3 мес.
Через 3 мес на приеме у гастроэнтеролога пациент отметил снижение массы тела на 7 кг. Он сообщил о сокращении количества принимаемого алкоголя в 2—3 раза. Лабораторные показатели: АСТ в норме, ЩФ на верхней границе нормы, АЛТ — до 47 Ед/л, ГГТП— до 48 МЕ/л. Рекомендован полный отказ от алкоголя. Контроль биохимического анализа крови, УЗИ органов брюшной полости провести через полгода.
В течение последующего времени пациент самостоятельно проходил санаторно-курортное лечение, где при проведении дуоденального зондирования обнаруживали описторхоз. Проводилась дегельментизация: празиквантель 80 мг/кг массы тела в 3 приема в условиях стационара. В контроле при дуоденальном зондировании через 3 мес паразитов не выявили.
На приеме через 6 мес пациент вновь пожаловался на боль в правом подреберье. Масса тела снизилась еще на 5 кг. Полного отказа от приема алкоголя нет. В анализах отмечается повышение АЛТ, АСТ, ГГТП, повышение общего холестерина до 6,25 ммоль/л; в динамике на УЗИ уменьшение размеров печени до нормальных в сочетании со снижением выраженности признаков жирового гепатоза.
Выполнялась эластометрия печени на аппарате «Фиброскан». Заключение: стадии F0 — 5,1 кПА (по METAVIR).
Вновь были назначены гепатопротекторы: S-аденозил-L-метионин 800 мг внутривенно медленно ежедневно в количестве 10 инъекций, далее по 1 таблетке (400 мг) внутрь 2 раза в день утром и в обед в течение 20 дней, а также эссенциальные фосфолипиды с альфа-токоферолом по 2 капсулы 3 раза в день до еды в течение 2 мес [8, 9].
Впоследствии пациент самостоятельно обращался на прием через 10 мес с болью и тяжестью в правом подреберье. Сохранялся цитолитический синдром: АСТ — 48 Ед/л, АЛТ — 56 Ед/л, значения ГГТП и ЩФ соответствовали нормальным.
Учитывая тот факт, что клинические проявления и дебют заболевания при аутоиммунном гепатите, по данным большинства авторов [4, 10], в 34—60% случаев бывает «неклассическим» — «хроническим» или бессимптомным — выполнено исследование крови на наличие аутоантител класса IgG печени методом иммуноблота. Получены следующие результаты:
— AMA-M2 (пируватдегидрогеназный комплекс) IgG —слабоположительно;
— LKM-1 (микросомы печени и почек, цитохром Р450II D) IgG — отрицательно;
— LC (цитозольный печеночный антиген типа I, форминотрансфераза-циклодезаминаза) IgG — положительно;
— SLA/LP (растворимый печеночный антиген/антиген печени и поджелудочной железы) IgG — положительно.
Для исключения других возможных причин ХГ, оценки индекса гистологической активности и степени фиброза было принято решение о проведении биопсии печени.
Описание. Биоптат представлен фрагментом ткани печени с двумя портальными трактами. Умеренная гидропическая и жировая дистрофия, единичные фокальные некрозы гепатоцитов. Внутридольковая инфильтрация лимфоцитами и единичными полиморфно-ядерными лейкоцитам выражена слабо. Портальные тракты расширены, содержат умеренный лимфоидный инфильтрат с примесью единичных гранулоцитов и распространением в перипортальную зону. Формируются единичные тонкие порто-портальные септы. Заключение. Хронический гепатит, неактивный. Фиброз I—II стадии.
Выполнено исследование РНК ВГ С в ткани печени методом амплификации — отрицательно, ДНК ВГ В — положительно, РНК ВГ D — отрицательно, РНК ВГ G — отрицательно.
Учитывая полученные данные проведено исследование ДНК ВГ В в крови методом амплификации (результат 5 копий/мл).
Диагноз пересмотрен: «Хронический гепатит смешанной этиологии (вирусный — гепатит В — фаза интеграции, вирусная нагрузка 5 копий/мл; стеатогепатит; алкогольный), клинико-биохимическая активность минимальная, фиброз I—II стадии (гистологически). Описторхоз, резидуальный период (дегельминтизация, 2012 г.). Дискинезия желчного пузыря. Хронический гастрит, неатрофический, НР-негативный, рефлюксный, ремиссия. Хронический дуоденит поверхностный, тотальный, ремиссия. ГЭРБ, эндоскопически негативная».
Пациенту даны рекомендации:
1) полный отказ от алкоголя;
2) гипокалорийная диета (1800 ккал/сут) с исключением жирной, жареной, копченой, острой пищи, а также дозированные аэробные физические нагрузки для нормализации массы тела;
3) (фосфолипиды + натрия глицирризинат) по 2 капсулы 3 раза в день в течение 2 мес в сочетании с S-аденозил-L-метионином по 1 капсуле 2 раз в день в течение 1 мес;
4) наблюдение гастроэнтеролога 2 раза в год.
Выводы
1. Поиск причины ХГ при наличии цитолитического синдрома требует всестороннего обследования пациента и нередко сопряжен с определенными трудностями.
2. Одной из частых причин цитолитического синдрома в Западно-Сибирском регионе является описторхоз.
3. Лечение гепатитов смешанной этиологии включает модификацию образа жизни, устранение причины и назначение гепатопротекторов, выбор которых определяется особенностями клинической ситуации. Их назначают курсами по 1—2 мес не менее 2 раз в год.
Синдром цитолиза в гастроэнтерологии: тактика ведения пациентов в общей практике
С.С. Вялов Европейский медицинский центр, Москва
Международные исследования открыли множество новых патогенетических механизмов развития заболеваний печени, пролили свет на ранее «темные» аспекты развития неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), аутоиммунных и вирусных гепатитов. Тем не менее одним из основополагающих процессов, протекающих в печени при развитии заболеваний разной этиологии, остается синдром цитолиза. Процессы, составляющие данный синдром, будут еще долго оставаться значимыми для клиницистов.
При обращении пациентов к врачу, проведении скрининговой диагностики или регулярных медицинских осмотров, обследования по поводу разных заболеваний часто сопутствующей находкой в анализах крови является повышение печеночных трансаминаз: аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) – показателей цитолиза. Обычно пациенты не предъявляют каких-либо специфических жалоб в связи с заболеванием печени, и обнаружение цитолиза представляет для врача проблему с точки зрения как диагностики, так и назначения лечения до момента постановки окончательного диагноза.
Синдром цитолиза (неуточненный или неспецифический гепатит)
Синдром представляет собой клинико-лабораторный синдром, характеризующийся повышением АСТ и АЛТ как неспецифической реакцией клеток печени на действие повреждающих факторов и проявляется на клеточном уровне разрушением гепатоцитов. Шифруется данный синдром по Международной классификации болезней 10-го пересмотра кодом К75.9, что соответствует воспалительной болезни печени неуточненной, или К73.9 – хроническому гепатиту неуточненному.
Классическое определение воспалительного процесса по Корнелию Цельсу включает в себя боль (dolor), гипертермию (calor), покраснение (rubor), отек (tumor), нарушение функции (functio laesa). Применительно к заболеваниям печени, как известно, не все пункты этого определения могут быть справедливы вследствие особенностей самой ткани печени и ее иннервации.
Сущность процесса цитолиза заключается в разрушении клеточной мембраны гепатоцита, причем повреждающий фактор в зависимости от этиологии заболевания может быть разным. Происходит нарушение целостности мембраны, и внутриклеточные ферменты выходят из цитоплазмы клетки в межклеточную жидкость и кровь (рис. 1). Уже в крови становится возможным определение трансаминаз АСТ и АЛТ.
Причины поражения печени могут быть разными.
К ним относятся: разрушающее действие гепатотропных вирусов при вирусных гепатитах, токсическое действие алкоголя, лекарственных препаратов, липотоксичность при неалкогольной болезни печени, действие нарушений секреции и транспорта желчных пигментов при холестатических заболеваниях, разные аутоиммунные нарушения, болезни накопления, дефициты различных ферментов, наследственные и генетические нарушения, паразитарные заболевания и др. Безусловно, распространенность каждого вида патологии имеет свои особенности.
Наиболее часто встречающимся заболеванием является НАЖБП в рамках метаболического синдрома. Из патогенеза заболевания в рамках развития цитолиза интересным представляется токсическое действие липопротеинов при прохождении через печень. Всасываясь в кишечнике, в том числе за счет влияния микрофлоры, жиры попадают в систему воротной вены печени. Только после этого они распределяются в висцеральные или париетальные жировые отложения или метаболизируются организмом. Прохождение избыточного количества липопротеинов и их провоспалительное действие активируют звездчатые (стеллатные) клетки печени, стимулируют синтез фактора некроза опухолей (ФНО) и синтез коллагена (рис. 2). Все указанные процессы приводят к развитию воспалительных изменений в печени, стеатозу и стеатогепатиту с исходом в фиброз печени [1, 2].
Другой частой причиной развития цитолиза является токсическое действие разных веществ, в том числе метаболитов алкоголя, лекарственных препаратов. По результатам ряда исследований, например NHANES III (National Health And Nutritional Examination Survey), определены допустимые дозы потребления алкоголя, не приводящие к развитию токсического влияния на ткань печени. Эти дозы были названы стандартными дозами алкоголя. Допустимым является потребление 1 стандартной дозы алкоголя для женщин и 2 – для мужчин. Стандартной дозой считается 20 г чистого этанола. Также определены гепатотоксичные и циррогенные дозы алкоголя (см. табл.) [3–5].
Лекарственные поражения печени возможны как индивидуальная или дозозависимая реакция при употреблении ряда гепатотоксических медикаментов. Для этого вида поражений печени специфичны физико-химические или иммунные механизмы действия, а также метаболизирование препаратов в системе цитохромов печени. Морфологически гепатотоксичность реализуется острыми или хроническими реакциями со стороны паренхимы печени (некрозы гепатоцитов), сосудистыми изменениями, воспалительными изменениями, фиброзом или сочетанными реакциями (рис. 3) [6, 7].
Диагностика и дифференциальный диагноз
На практике врачи встречают сложности в дифференциальной диагностике заболеваний печени, поскольку в ряде случаев нет достоверных и специфических признаков, позволяющих идентифицировать поражения печени, такие как алкогольная жировая болезнь печени и НАЖБП или лекарственный гепатит. Зачастую выручают ключевые данные анамнеза, использовать которые позволяют доверительные и правильно построенные взаимоотношения с пациентом. При сборе анамнеза целесообразно уточнять привычки употребления алкоголя и его количество, прием медикаментов по поводу всех заболеваний у пациента, употребление наркотиков, длительность возникновения симптоматики при ее наличии, связь с разными факторами.
По лабораторным данным необходимо устанавливать выраженность цитолиза. Обычно для этого используется кратность превышения референтных значений для каждого показателя, например, АСТ повышено в 5 раз, или на 5 норм, АЛТ превышает значения в 12 раз, или на 12 норм. Цитолиз более 5 норм определяется как умеренный, от 5 до 10 норм – выраженный и более 10 норм – высокий. В зависимости от изменения показателей цитолиза определяется риск развития осложнений (печеночная и почечная недостаточность или комы) и решается вопрос тактики лечения [8, 9].
Следующим «стандартным» обследованием обычно служит ультразвуковое исследование (УЗИ) печени. К сожалению, исследование мало информативное в отношении дифференциального диагноза и определения стадии поражения печени и морфологических изменений. Однако УЗИ может выявить признаки портальной гипертензии, косвенно подтверждающие цирроз печени или нарушения проходимости желчевыводящих путей.
При УЗИ печени чаще отмечается увеличение эхогенности печени, реже – диффузная неоднородность ткани печени и увеличение ее размеров, гепатомегалия, наличие свободной жидкости в брюшной полости, варикозное расширение вен пищевода. Большое значение также имеет эктопическое отложение жира в поджелудочной железе, приводящее к развитию стеатоза, что сопровождает стеатоз и фиброз печени при НАЖБП [10, 11].
Однако, учитывая сложную воспроизводимость и неоднозначность интерпретации полученных с помощью УЗИ данных, а также сложностей фиксации результатов для оценки динамики изменений, необходимо было использование ряда других методик.
Несмотря на огромное разнообразие этиологических факторов и причин, приводящих к развитию заболеваний печени, важным представляется общность патогенеза болезней печени, протекающих в последовательности печеночного континуума. Разными являются только пусковые механизмы и преобладающие исходы.
Все заболевания печени, рассматривая морфологическую картину и изменения структуры печени, протекают по единой последовательности. Данная совокупность стадий поражения печени составляет печеночный континуум, имеющий в качестве исходов печеночную недостаточность или гепатоцеллюлярную карциному (первичный рак печени). Этиоло гия заболевания определяет предрасположенность к одному из исходов. Так, например, эпидемиологические исследования выявляют большую частоту развития карциномы печени при вирусных гепатитах и, напротив, большую частоту развития печеночной недостаточности при алкогольной болезни печени. Данные ряда авторов показывают следующую динамику развития патологических процессов: НАЖБП в стадии стеатоза у 7–10% пациентов в течение 10 лет прогрессирует до цирроза печени, а стеатогепатит в течение 10 лет развивается до цирроза у 30% пациентов (рис. 4) [12–14].
Количественное определение степени стеатоза и фиброза печени производится с использованием трех традиционных методик: биопсия, непрямая эластография, лабораторные индексы. Каждый из методов имеет свои показания и противопоказания, плюсы и минусы использования; «золотым стандартом» диагностики является биопсия печени [15].
В последнее время неинвазивная диагностика переживает настоящий бум, и есть целый ряд тест-панелей, предназначенных для идентификации степени фиброза печени, активности воспалительного процесса, однако большинство исследований в этой области были выполнены у пациентов с хроническим поражением печени.
Уровень достоверности определения фиброза и цирроза печени с использованием биопрогностических тестов составляет 0,77–0,85. По данным российских исследований, при хроническом вирусном гепатите для начальных стадий фиброза диагностическая точность методов более 70%, при выраженном фиброзе и циррозе – до 100% [16, 17].
Проведение данных исследований позволяет оценить морфологические изменения структуры печени, оценить тяжесть фиброза и воспалительных изменений, оценить возможные сопутствующие поражения, сформулировать окончательный диагноз. На основании полученных данных принимается решение об объеме проводимого лечения. Контрольное проведение исследования позволяет оценить эффективность проведенного лечения и динамику процесса.
Классическая диагностика строится на определении изменений структуры печени и стадии процесса, а также выяснении этиологии заболевания. В этом аспекте дифференциальный диагноз формируется на основании основных четырех печеночных синдромов (рис. 5).
Ряд показателей биохимического анализа крови позволяет более точно сформулировать диагноз. Так, имеет значение соотношение показателей трансаминаз АСТ и АЛТ, относительно свидетельствующее в пользу преимущественно алкогольной или неалкогольной этиологии гепатита, при различии более чем в 2 раза [18, 19].
Изолированное функциональное повышение уровня общего билирубина может наблюдаться при наследственном генетически обусловленном синдроме Жильбера, подтверждение которого производится с помощью функциональной пробы с фенобарбиталом. Окончательно установить данный синдром можно с помощью проведения генетического исследования на определение в генах синтеза белков, ответственных за конъюгацию билирубина (рис. 6).
Параметрами анализов крови, свидетельствующими в пользу НАЖБП, могут служить повышение уровня глюкозы, нарушения толерантности к глюкозе – НТГ (определяемые специальным тестом), повышение уровней холестерина и/или его фракций, а также высокие концентрации С-пептида. Снижение синтетической функции печени коррелирует с уменьшением концентрации альбумина и общего белка, со снижением протромбинового индекса.
В пользу алкогольной болезни печени могут свидетельствовать признаки железодефицитной анемии, микроцитоз эритроцитов, снижение содержания железа и ферритина и увеличение железосвязывающей способности сыворотки. Противоположное изменение указанных показателей крови, связанных с обменом железа, отмечается при гемохроматозах, наследственных нарушениях и синдроме перегрузки железом [22, 23].
Болезнь Вильсона–Коновалова, наследственное нарушение обмена меди, сопровождается рядом клинических и лабораторных изменений: снижение церулоплазмина в крови, снижение содержания меди в крови и увеличение ее экскреции с мочой. Наследственное заболевание, снижение a 1-антитрипсина сопровождается снижением этого фермента в крови. Ряд паразитарных заболеваний можно заподозрить по увеличению эозинофилов общего анализа крови, увеличению содержания иммуноглобулинов (Ig) E, определению специфических антител к паразитам в крови [24].
Исключение вирусных гепатитов возможно только по специфическим антителам или антигенам. Инфицирование вирусом гепатита А (HAV) сопровождается определением анти-HAV Ig, причем при постинфекционном или поствакцинационном иммунитете данные антитела также определяются. Наличие острого процесса характеризуется определением анти-HAV IgM. Вирусный гепатит В подтверждается наличием HBsAg, при вирусном гепатите С (HCV) определяются анти-HCV IgM и/или IgG. При выявлении вирусного гепатита В обязательно определение коинфекции или суперинфекции гепатита D [25, 26].
Лечение
Период проведения дифференциальной диагностики зачастую требует большого количества времени, тем не менее в данный период пациент должен получать какую-то терапию. Лечение заболеваний печени должно быть комплексным и включать в себя несколько компонентов. Симптоматическое лечение, направленное на улучшение самочувствия пациента, обычно не требуется в связи со скудной симптоматикой. Этиотропное лечение возможно назначать только при окончательно установленном диагнозе. Поскольку в данной статье обсуждается недифференцированное состояние, особенности данного вида лечения не рассматриваются. Факт обнаружения цитолиза позволяет начать лечение с патогенетической терапии (рис. 7) [27].
Процессы разрушения гепатоцитов разной этиологии, сопровождающиеся цитолизом, связаны с повреждением клеточных мембран посредством различных патогенетических механизмов. В соответствии с этим целью патогенетического лечения является восстановление мембран гепатоцитов и, как следствие, уменьшение цитолиза, снижение повреждения печени, уменьшение риска осложнений.
Стандарты лечения Европейского общества по изучению печени (EASL) и Американской гастроэнте рологической ассоциации (AGA) предусматривают назначение с этой целью цитопротекторов (гепатопротекторов) [28, 29]. Российские стандарты лечения заболеваний печени, у твержденные приказами Минздравсоцразвития РФ, также предусматривают назначение гепатопротекторов, к которым относятся эссенциальные фосфолипиды (ЭФЛ), препа раты расторопши (силимарин), адеметионин, урсодезоксихолевая кислота (УДХК) [30, 31]. Однако вопросы лечения до сегодняшнего дня остаются дискуссионными.
Гепатопротекторы представляют собой группу препаратов, разнородных по химической структуре и механизмам действия. Существуют средства как растительной, так и животной природы, а также синтетические препараты. История лечения заболеваний печени начиналась с применений метионина и воздействия на метиониновый цикл в гепатоцитах, однако впоследствии от этого метода лечения отказались из-за недостаточной эффективности и повышения синтеза гомоцистеина. По данным исследований последних лет, проводимых в кардиологии, гомоцистеин является маркером высокого сердечно-сосудистого риска, прогрессирования ишемической болезни сердца (ИБС), риска развития коронарных событий, тромбозов, инфарктов и инсультов [32, 33].
Одним из этапов развития гепатопротективной терапии стало применение препаратов адеметионина, синтезированных изначально в качестве антидепрессантов. Их механизм действия ориентирован преимущественно на метиониновый цикл и внутрипеченочный холестаз. Препараты УДХК обладают в большей степени желчегонным действием, оказывают стабилизирующее действие на гепатоциты при внутрипеченочном холестазе и вирусных гепатитах. Флавоноиды расторопши первоначально использовались в инъекционных формах как специфический антидот при отравлении бледной поганкой. Их действие основано на нормализации внутрипеченочного транспорта желчных кислот, взаимодействиях глутатиона и процессах детоксикации, также отмечена стимуляция синтеза белка на рибосомах, что используется в лечении токсических и вирусных гепатитов. Препараты L-орнитин-L-аспартата применяются в лечении и профилактике печеночной энцефалопатии, действие их основано на воздействии на орнитиновый цикл, утилизацию азота и синтез глутатиона [34, 35].
В лечении заболеваний печени находят применение антиоксиданты, связывающие продукты перекисного окисления липидов (ПОЛ). Однако их применение в настоящее время не имеет достаточной доказательной базы. Пентоксифиллин применяется в лечении НАЖБП в качестве ингибитора ФНО. Также в комплексном лечении стеатогепатита в последние годы применяется метформин, ряд исследований показывает лучшие результаты применения тиазолидов (рис. 8) [36–38].
Стандартом терапии на сегодня является ЭФЛ – незаменимые средства для развития и функционирования клеток печени. Основная фракция ЭФЛ представлена фосфатидилхолином, который является основным компонентом биологических мембран. Патогенетические основания реализации данного эффекта связаны с регенеративными свойствами печени, определяющими возможность производить новые клеточные мембраны, собственно, которые на 65% состоят из фосфолипидов. Попадая в организм, фосфатидилхолин восстанавливает целостность мембран пораженных клеток печени и активирует расположенные в мембране фосфолипидзависимые ферменты, нормализуя тем самым проницаемость и усиливая дезинтоксикационный и экскреторный потенциал клеток печени [39].
Основными действиями, которые выполняет фосфатидилхолин в организме, являются восстановление структуры мембран гепатоцитов, антиоксидантное действие (ингибирование ПОЛ и связывание свободных радикалов), антифиброзный эффект (предотвращение накопления коллагена 1-го типа, увеличение активности коллагеназы).
Кроме влияния на клеточные мембраны, ЭФЛ улучшают функции рецепторов, в том числе инсулиновых; увеличивают активность липопротеинлипазы, повышающей расщепление хиломикронов и липопротеинов очень низкой плотности, и лецитинхолестеринацилтрансферазы, участвующей в образовании липопротеинов высокой плотности. Стимуляция триглицеридлипазы под действием фосфатидилхолина способствует выделению жирных кислот в кровоток и уменьшению стеатоза печени. ЭФЛ уменьшают выраженность стеатоза печени не только при неалкогольном стеатогепатите (НАСГ), но и при алкогольных, токсических поражениях печени [39].
Доказательная база
История изучения свойств препаратов ЭФЛ (Эссенциале) началась с исследований F. Kn ü chel, опубликованных в 1979 г. Он проводил экспериментальные исследования на бабуинах, используя гепатотоксические дозы алкоголя. Контроль изменений гепатоцитов проводился с помощью микрофотографий клеток печени. В результате исследования были получены данные о деформации и разрушении клеточных мембран под действием алкоголя. Опытная группа обезьян получала препарат ЭФЛ, контрольная группа не получала терапии. По окончании наблюдения показатели цитолиза в группе лечения снижались, на микрофотографиях были получены убедительные данные о восстановлении клеточных мембран (рис. 9) [40].
На сегодняшний день проведено более 250 исследований ЭФЛ, показавших возможности эффективного применения данной группы препаратов при разных заболеваниях печени [39]. Большинство исследований было выполнено с использованием препарата Эссенциале. Утверждения о недостаточной доказательной базе в отношении ЭФЛ не могут считаться обоснованными.
В частности, только в последние годы было проведено три рандомизированных контролируемых исследования у пациентов со стеатозом без сопутствующей патологии печени. Были обследованы и получали лечение препаратом Эссенциале более 200 пациентов. В ходе трех указанных клинических исследований было получено свидетельство положительного воздействия ЭФЛ при стеатозе (снижение цитолиза, улучшение морфологической картины), которое имеет уровень доказательности 1b [41–43].
Также было опубликовано 4 исследования с участием более 300 пациентов с НАЖБП, имеющих диабет, ожирение или же оба фактора. Во всех исследованиях показано значительное улучшение функции печени у принимающих Эссенциале по сравнению с контрольной группой, снижение трансаминаз и уровня липидов в крови, а также уменьшение признаков стеатоза на УЗИ [44–46].
Тактика ведения больных с алкогольной патологией печени с использованием Эссенциале изучалась в 6 исследованиях, 3 из которых были рандомизированными, 2 – двойными слепыми плацебо-контролируемыми исследованиями. Все исследования показали улучшение функции печени у пациентов, принимающих Эссенциале, по сравнению с контрольной группой. Показана тенденция к увеличению долговременных исходов (3-летняя выживаемость) [47, 48].
Исходя из наличия качественных клинических исследований, определяющих наличие клинической базы Эссенциале с позиций доказательной медицины, можно рекомендовать делать выбор в пользу данного препарата при необходимости терапии гепатопротекторами.
Зарубежные учебные пособия и стандарты включают рекомендации по применению фосфатидилхолина при синдроме цитолиза в качестве патогенетической терапии с целью восстановления структуры клеточных мембран в комплексе с этиотропным лечением [49].
«…на основании этих фармакологических и клинических данных, эссенциальные фосфолипиды (фосфатидилхолин) представляются предпочтительными препаратами, обеспечивающими значительное снижение или излечение жировой инфильтрации печени различных этиологий, например, обусловленной употреблением алкоголя или ожирением, даже если первопричина не может быть устранена, как при стеатозе, обусловленном диабетом…» (Kuntz E., Kuntz H-D. Гепатология. Учебное пособие и атлас. 3-е изд. [49]).
В последние годы все чаще встречаются комбинированные препараты ЭФЛ. Так, существуют комбинации с витаминами группы В, силимарином, с глициризиновой кислотой и др. При этом часть подобных комбинаций оказывается неэффективной или имеет ряд ограничений в применении. Так, длительные курсы ЭФЛ, комбинированных с витаминами группы В, могут вызывать явления гипервитаминоза. Применение комбинаций ЭФЛ с силимарином ограничено у пациентов с желчнокаменной болезнью.
Следует обращать внимание на дозировки препаратов ЭФЛ. Максимальное со держание фосфатидилхолина представлено в препарате Эссенциале форте H и составляет 76%. Препарат производится в Германии с высокими стандартами контроля качества. Необходимым условием является отсутствие доступа кислорода для предотвращения разрушения непредельных связей в молекулах. Именно поэтому высокие требования к качеству производства являются одним из критериев выбора препарата. Эссенциале также выпускается в инъекционной форме. Целесообразно начинать терапию с введения 10–20 мг Эссенциале H внутривенно медленно №10 с последующим переходом на пероральный прием Эссенциале форте Н по 2 капсулы 3 раза в день, длительно (курс лечения не менее 2–3 мес.).
В зависимости от выраженности цитолиза и степени тяжести состояния пациента необходимо применение разных гепатопротекторов. При умеренно высоком и высоком цитолизе или присоединении признаков внутрипеченочного холестаза целесообразно добавление в комплексную терапию препаратов адеметионина и УДХК интенсивным коротким курсом. При высоком цитолизе или общем тяжелом состоянии больного необходимо начало пульс-терапии преднизолоном с начальной дозировки 50 мг и постепенным снижением на 5 мг в неделю (рис. 10). Показанием для госпитализации является умеренно высокий и высокий цитолиз.
Выводы
Необходимо проведение качественной дифференциальной диагностики и определение стадии поражения печени при выявлении синдрома цитолиза у пациентов. Недопустима постановка диагноза без исключения возможных причин цитолиза.
Лечение заболеваний печени должно быть комплексным и включать этиотропную терапию (после постановки диагноза) и патогенетическую терапию (с момента выявления цитолиза). Представляется обоснованным применение препарата Эссенциале форте Н при выявлении синдрома цитолиза в качестве патогенетической терапии.
Список литературы находится в редакции