что такое простагландины у мужчин
Что такое простагландины у мужчин
В перечислении свойств простагландинов заметна полярность их биологических эффектов. Это зависит от типа простагландина и их баланса между собой. Простагландинов есть несколько видов. Обратите внимание, что они вырабатываются, как у мужчины, так и у женщины многими тканями в разных органах по мере их необходимости. Но самое важное: эта группа гормонов из-за своей химической структуры может существовать или быть активной очень кратковременный период времени, поэтому простагландины действуют только местно или же на уровне тех клеток, которыми вырабатываются.
Роль простагландинов в регуляции репродуктивной системы женщины:
Участие в процессе овуляции. Под воздействием эстрогенов содержание простагландинов в клетках гранулезы достигает максимума к моменту овуляции и обеспечивает разрыв стенки зрелого фолликула (простагландины повышают сократительную активность гладкомышечных элементов оболочки фолликула и уменьшают образование коллагена). Простагландинам также приписывается способность к лютеолизу — регрессу желтого тела.
Транспорт яйцеклетки. Простагландины оказывают влияние на сократительную активность маточных труб: в фолликулиновой фазе вызывают сокращение истми-ческого отдела труб, в лютеиновой — его расслабление, усиление перистальтики ампулы, что способствует проникновению яйцеклетки в полость матки. Кроме этого, простагландины воздействуют на миометрий: от трубных углов по направлению ко дну матки стимулирующий эффект простагландинов сменяется тормозящим и, таким образом, способствует нидации бластоцисты.
Регуляция менструального кровотечения. Интенсивность менструаций определяется не только структурой эндометрия к моменту его отторжения, но и сократительной активностью миометрия, артериол, агрегацией тромбоцитов.
Расширение и сокращение сосудов происходит у всех, но болевой порог у разных людей разный. Некоторые вообще не ощущают спазматических болей. Но у ряда женщин вырабатывается больше простагландинов, так как у них рецепторы связывают простагландины таким образом, что их действие усиливается.
Обычно лекарственные средства типа ибупрофена и анапрокса снимают боль, вызываемую спазмами, потому что они являются антипростагландинами, то есть блокируют выработку простагландинов или предотвращают связывание их с рецепторами. Эти лекарства также уменьшают диарею и тошноту, а иногда и приливы, которые бывают у некоторых женщин.
В терапевтических дозах простагландины не оказывают неблагоприятного влияния на мать и плод. Чувствительность матки к введению простагландинов различна на разных сроках беременности. На очень ранних и поздних сроках стимулирующий эффект вызывается легко, а в промежутке между ними на введение препаратов простагландина миометрий реагирует слабо.
Яичники молоденькой девушки только начинают вырабатывать зрелые яйцеклетки. В это время овуляция может происходить не каждый месяц, поэтому и менструации могут быть не каждый месяц или бывают нерегулярными. Если нет регулярных овуляций, не будет и регулярных менструаций, что характерно для начала и конца детородного периода жизни женщины. Тем не менее, если менструальные циклы нерегулярны — отсутствуют, становятся редкими, если менструации очень болезненны или сопровождаются слишком сильным кровотечением — необходимо обратиться к врачу.
Существуют и другие причины ненормальных кровотечений. Это могут быть миомы, при которых часто бывают чрезмерно обильные кровотечения, это могут быть доброкачественные разрастания в яичниках, другие доброкачественные новообразования в слизистой матки. Аденомиоз, врастание эндометрия в стенку матки, может приводить к обильным кровотечениям и чаще всего бывает у женщин после сорока лет. Эндометриоз также может вызывать очень сильные кровотечения, а также кровотечения в интервале между овуляцией и менструацией. Может начаться ненормальное кровотечение, если в матке или на шейке матки есть полип. Это все проблемы функционального характера.
Кровотечения и нерегулярная овуляция могут быть и не связаны с дисфункцией репродуктивной системы. Заболевания щитовидной железы, диабет, заболевания крови могут приводить к нерегулярным менструациям.
На овуляцию влияют гормональные нарушения, которые имеют много причин, включая опухоль гипофиза; в результате также могут происходить обильные или нерегулярные кровотечения.
Прежде чем начать лечение, нужно убедиться, что не беременны ли вы, особенно если у вас не было одной или более менструаций или они отличались нерегулярностью; важно выяснить, нет ли внематочной беременности, когда оплодотворенная яйцеклетка имплантируется за пределами матки, что создает угрозу не только вашей способности рожать, но и самой вашей жизни. Боли в тазовой области—один из первых признаков внематочной беременности, при их появлении необходимо незамедлительно обратиться к врачу.
Например можно сначала принималть свободно продающийся ибупрофен и отпускаемый по рецепту анапрокс и получить некоторое облегчение, но если врач выпишит еще один антипростагландин для снятия болей в шее, то возможно, что он избавил также и от спазматических болей перед и во время менструаций. И в дальнейшем врач может продолжить выписывать это средство именно для снятия менструальных болей.
Некоторым женщинам помогают физические занятия. Они способствуют лучшему снабжению тканей кислородом, поэтому токсины и отходы жизнедеятельности организма выводятся быстрее.
Существует ряд нетрадиционных методов, не связанных с употреблением лекарств, которые некоторым помогают. Это медитация, выпивание восьми — десяти стаканов воды в день, переход на диету с низким содержанием жиров и сахара, с очень малым количеством алкоголя и полным отсутствием кофеина, диету, которую многие клиницисты находят полезной при предменструальном синдроме.
Эстрогены и окситоцин усиливают синтез простагландинов, прогестерон и пролактин оказывают тормозящее воздействие. Мощным антипростагландиновым действием обладают нестероидные противовоспаданельные препараты.
Проверенное качество финской фармацевтической компании
Простагландины – универсальные биорегуляторы в организме человека (обзор литературы)
Авторы
Ключевые слова:
Аннотация
В последнее время учеными разных отраслей уделяется огромное внимание проблеме простагландинов.
Цель работы – на основе анализа данных отечественной и зарубежной литературы изучить и систематизировать основные вопросы структуры, биологического действия, метаболизма простагландинов в организме человека и применение их аналогов в фармации.
Простагландины – биологически активные вещества, близкие по своему действию к гормонам, но, в отличие от гормонов, они синтезируются не в эндокринных железах, а в клетках различных тканей организма. Простагландины как универсальные клеточные медиаторы широко распространены в организме, синтезируются в минимальных количествах практически во всех тканях, имеют как местное, так и системное воздействие. Для каждого простагландина существует свой орган-мишень. По химическому строению они небольшие молекулы, относящихся к эйкозаноидам – группе жироподобных веществ (липидов). В зависимости от химической структуры простагландины делятся на серии (A, B, C, D, E, F, G, H, I и J) и три группы (1–3); изомеры типа F обозначаются дополнительно буквами α и β.
Простагландины обладают чрезвычайно широким спектром физиологических эффектов, относятся к самым активным биогенных веществам, выполняют в организме три основные функции: поддерживающую, молекулярную, медиаторную. Большинство простагландинов взаимодействуют со специфическими рецепторами цитоплазматических мембран, однако некоторые простагландины (группа А) могут действовать нерецепторно. Запас простагландинов в организме отсутствует, жизненный цикл их короткий, они быстро образуются в ответ на воздействие биологических стимуляторов, проявляют свое действие в чрезвычайно скудных количествах и быстро инактивируются, попадая в кровь. В связи с чрезвычайно быстрым распадом в организме простагландины действуют в основном вблизи места их секреции. Препараты простагландинов и их производных используют в экспериментальной и клинической медицине для прерывания беременности и стимуляции родовой деятельности, терапии язвы желудка, бронхиальной астмы, некоторых сердечно-сосудистых заболеваний, врожденных пороков сердца у новорожденных, глаукомы, атеросклероза, ревматических, неврологических заболеваний, болезнях почек, сахарном диабете, коррекции гемостаза, как антикоагулянты при операциях с искусственным кровообращением, а также при гемодиализе.
Выводы. Простагландины – самые активные универсальные биогенные вещества в организме человека с чрезвычайно широким спектром физиологических эффектов. Они имеют как местное, так и системное воздействие, реализуют свое действие различными путями, их рецепторы содержатся практически во всех органах организма, для каждого простагландина существует свой орган-мишень. Указанные свойства простагландинов отражаются в их широком применении в медицине и фармации. Несмотря на активные исследования в данном направлении, у ученых остается много вопросов относительно механизмов действия, функций простагландинов и их аналогов в организме человека.
Библиографические ссылки
Bondarenko, O. A. (2012). Riven prostahlandyniv ta tsyklichnykh nukleotydiv u syrovattsi krovi khvorykh na khronichnyi pankreatyt, spoluchenyi z ozhyrinniam v dynamitsi zahalnopryiniatoho likuvannia [The level of prostaglandinums and cyclic nucleotides in serum blood of the patients with chronic pancreatitis, combined with obesity]. Ukrainskyi medychnyi almanakh, 15(2), 31–34 [in Ukrainian].
Victorov, О. P., Deyak, S. I., Bazyka, O. Y., Kashuba, O. V., & Matveyeva, О.V. (2011). Efektyvne ta bezpechne medychne zastosuvannia analhetykiv-antypiretykiv (pohliad na problemu) [Effective and safe analgetics-antipyretics use (problem view)]. Ukrainskyi medychnyi chasopys, 6(86), 90–93. [in Ukrainian].
Zharkova, T. S. (2015). Klinichne znachennia prostahlandyniv u formuvanni variantiv perebihu bakterialnykh kyshkovykh infektsii u ditei [Clinical significance of prostaglandins in the formation of courses of bacterial intestinal infections in children]. Zdorov’e rebenka, 62, 120–122. [in Ukrainian].
Zhuk, S. I., Khoroshaeva, N. E., & Salnikov, S. N. (2012). Dosvid dopolohovoi pidhotovky shyiky matky preparatamy, shcho mistiat promestryn [Experience of prenatal preparation of the cervix with drugs containing promestrin]. Reproduktivnaya e’ndokrinologiya, 4(6), 70–73 [in Ukrainian].
Ilkiv, I. I., Panasiuk, N. B., Biletska, L. P., & Skliarov, O. Ya. (2014). Zminy pokaznykiv systemy NO-syntaza/arhinaza za umov poiednanoi dii hostroho stresu ta blokuvannia tsyklooksyhenazy/lipooksyhenazy u tonkii kyshtsi [Changes indicators of NO-synthase/arginase under conditions combined effects of acute stress and blocking cyclooxygenase/lipooksyhenazе in the small intestine]. Eksperymentalna ta klinichna fiziolohiia i biokhimiia, 4, 19–25 [in Ukrainian].
Kuznietsov, S. V., & Zharkova, T. S. (2010). Rol prostahlandyniv u formuvanni klinichnoho variantu perebihu shyhelozu u ditei [The role of prostaglandins in the formation of the clinical alternative course of shigellosis in children]. Sovremennaya pediatriya, 3(31), 58–60 [in Ukrainian].
Pertseva, T. O., & Sanina, N. A. (2012). Rol systemnykh zapalnykh protsesiv u patohenezi khronichnoho obstruktyvnoho zakhvoriuvannia lehen [The role of systemic inflammation in the pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease]. Ukrainskyi pulmonolohichnyi zhurnal, 4, 48–50. [in Ukrainian].
Svintsitskyi, A. S., Kozak, N. P., & Antonenko, A. V. (2011). Adaptatsiia slyzovoi obolonky shlunka do dii nesteroidnykh protyzapalnykh preparativ [Adaptation of gastric mucosa to nonsteroidal anti-inflammatory drugs]. Ukrainskyi revmatolohichnyi zhurnal, 46(4), 1–3 [in Ukrainian].
Austin, S. C., Sanchez-Ramos, L., & Adair, C. D. (2010) Labor induction with intravaginal misoprostol compared with the dinoprostone vaginal insert: a systematic review and metaanalysis. Am J Obstet Gynecol, 202, 624.e1-9. doi: 10.1016/j.ajog.2010.03.014.
Brenneis, C., Coste, O., Altenrath, K., Angioni, C., Schmidt, H., Schuh, C. D., et al. (2011) Anti-inflammatory role of microsomal prostaglandin E synthase-1 in a model of neuroinflammation. J Biol Chem, 286(3), 2331–42. doi: 10.1074/jbc.M110.157362.
Brock, J. S., Hamberg, M., Balagunaseelan, N., Goodman, M., Morgenstern, R., Strandback, E., et al. (2016) A dynamic Asp-Arg interaction is essential for catalysis in microsomal prostaglandin E2 synthase. Proc Natl Acad Sci,113(4), 972–977. doi: 10.1073/pnas.1522891113.
Diakowska, D., Markocka-Mączka, K., Nienartowicz, M., Lewandowski, A., & Grabowski, K. (2014) Increased level of serum prostaglandin-2 in early stage of esophageal squamous cell carcinoma. Arch Med Sci., 10(5), 956–961. doi: 10.5114/aoms.2013.34985.
Facchinetti, F., Fontanesi, F., & Del Giovane, C. (2012) Pre-induction of labour: comparing dinoprostone vaginal insert to repeated prostaglandin administration: a systematic review and meta-analysis. J Matern Fetal Neonatal Med., 25, 1965–9. doi: 10.3109/14767058.2012.668584.
Hui, Y., Ricciotti, E., Crichton, I., Yu, Z., Wang, D., Stubbe, J., et al. (2010) Targeted deletions of cyclooxygenase-2 and atherogenesis in mice. Circulation, 121, 2654–2660. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.910687.
Johansson, J. U., Woodling, N. S., Wang, Q., Panchal, M., Liang, X., Trueba-Saiz, A., et al. (2015) Prostaglandin signaling suppresses beneficial microglial function in Alzheimer’s disease models. J Clin Invest., 125(1), 350–364. doi: 10.1172/JCI77487.
Legler, D. F., Bruckne, M., Uetz-von Allmen, E., & Krause, P. (2010) Prostaglandin E2 at new glance: Novel insights in functional diversity offer therapeutic chances. Int J Biochem Cell Biol., 42, 198–201. doi: 10.1016/j.biocel.2009.09.015.
Rania, N., Ramzi, H., & Hébert, R. L. (2014) Chronic kidney disease: targeting prostaglandin E2 receptors. Am J Physiol Renal Physiol, 307, 243–250. doi: 10.1152/ajprenal.00224.2014.
Regner, K. R. (2012) Dual Role of Microsomal Prostaglandin E Synthase 1 in Chronic Kidney Disease. Hypertension, 59(1), 12–14. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.111.180034.
Ricciotti, E., & FitzGerald, G. A. (2011) Prostaglandins and Inflammation. Arterioscler Thromb Vasc Biol., 31(5), 986–1000. doi: 10.1161/ATVBAHA.110.207449.
Rooney Thompson, M., Towers, C. V., Howard, B. C., Hennessy, M. D., Wolfe, L., & Heitzman, C. (2015) The use of prostaglandin E1 in peripartum patients with asthma. Am J Obstet Gynecol, 212, 392.e1-3. doi: 10.1016/j.ajog.2014.11.042.
Samuelsson, B., Morgenstern, R., & Jakobsson, P. J. (2007) Membrane prostaglandin E synthase-1: a novel therapeutic target. Pharmacol Rev., 59, 207–24. doi: 10.1124/pr.59.3.1.
Satoh, H., Amagase, K., Ebara, S., Akiba, Y., & Takeuchi, K. (2013) Cyclooxygenase (COX)-1 and COX-2 both play an important role in the protection of the duodenal mucosa in cats. J. Pharmacol. Ther., 344(1), 189–195. doi: 10.1124/jpet.112.199182.
Что такое простагландины у мужчин
Вот что пишет в своей книге «Первичное здоровье. Проект нашего выживания» Мишель Оден (доктор мед. наук, акушер-гинеколог):
«Простагландины, так же как гипоталамус, Т-лимфоциты и ДНК, заслуживают того, чтобы их знать, даже если вы сами не учёные. Простагландины являются местными регуляторами клеточной активности. У них поистине очень короткая жизнь, их работа строится на секундах. Они находятся буквально повсюду, во всякой клетке и ткани тела. Они классифицируются, относясь к ряду 1, 2 или 3, в зависимости от семейства жирной кислоты, от которой они происходят. В настоящее время невозможно изучить в подробностях все функции всех известных простагландинов: предмет слишком новый и чересчур сложный. Тем не менее, мы можем видеть, как необычно разнородны их действия, беря для примера простагландины ряда 1.
Нетрудно. представить, что проблемы с синтезом простагландинов 1 могут иметь несколько последствий.
Когда ваш уровень простагландинов 1 достаточно низок, вы чувствуете себя несчастным. Есть вероятность, что вы при этом станете искать лекарства для поднятия духа – алкоголь, небольшое количество алкоголя поднимает уровень простагландинов 1, он немедленно улучшает ваше самочувствие. Неприятность в том, что освобождение простагландинов может иметь место только с истощением запаса особой жирной кислоты, являющейся предшественником простагландинов 1, имя этого предшественника заслуживает, чтобы его привести. Тот факт, что женское грудное молоко служит едва ли не единственным природным источником этой жирной кислоты, говорит о его первостепенной важности. Она называется гамма-линолевой кислотой, или, для краткости, – ГЛК. Взрослый должен обладать способностью синтезировать ГЛК, поскольку почти нет пищи, содержащей её. ГЛК синтезируется из линолевой кислоты, обнаруживаемой главным образом в семечках и семечковом масле, например подсолнечном. Всякий недостаток ГЛК сдерживает синтез простагландинов, а также нарушает равновесие между различными видами простагландинов. Следствием алкоголя является истощение запаса ГЛК, поэтому уровень простагландинов 1 падает. Поскольку немного алкоголя улучшает ваше самочувствие, появляется великое искушение выпить ещё немного, потом ещё немного. Алкоголизм – это порочный круг. Хронические алкоголики ещё более усугубляют недостаток простагландинов 1, и они больше других людей подвержены опасности развития иных аспектов болезни цивилизации.
Недостаток простагландинов 1 предполагает многие факторы, которые могут вести к гипертензии и сердечно-сосудистым нарушениям в целом: сужение небольших сосудов; истончение сосудистых стенок; склонность к тромбозам и повышение уровня холестерола. Исследования показали сильную корреляцию между повышенной опасностью коронарной болезни и низкой концентрацией прямых предшественников простагландинов 1 в жирных тканях».
Аспирин является ингибитором (подавляет активность) простагландинов и способствует выпадению волос.
Масло энотеры и женское здоровье
УРОЛОГИЯ В ОМСКЕ
ТЕЛЕФОН «ГОРЯЧЕЙ ЛИНИИ» +79095377482
ОПЕРАТИВНАЯ И КОНСЕРВАТИВНАЯ ПОМОЩЬ НА БЕРЕЗОВОЙ
Уровень тестостерона у мужчин. Гормональная регуляция предстательной железы.
Современные представления о биохимии и физиологии предстательной железы потверждают концепцию ее сложной нейроэндокринной регуляции, включающей влияние внутриклеточных гормонов (цАМФ, простагландины), действие стероидных половых гормонов яичек и коры надпочечников, гормонов аденогипофиза (гонадотропинов и пролактина), синтез и выделение которых находится под контролирующим влиянием гипоталамуса (рис. 1). Эти сведения имеют не только важное значение для понимания патогенеза дисгормональных опухолей предстательной железы (рака и аденомы), но и являются предпосылкой к развитию фундаментальных клинических исследований, используемых для диагностики и контроля за лечением этих заболеваний.
Андрогены. Уровень тестостерона у мужчин.
Им принадлежит важная роль в развитии и функции предстательной железы. В работах последних лет подчеркивается значение андроген-эстрогенного взаимодействия в осуществлении влияния на клеточные структуры предстательной железы (строму и эпителий). Основным андрогеном в мужском организме является тестостерон, который продуцируется в яичках и коре надпочечников. При физиологических условиях клетки Лейдига служат главным источником тестикулярных андрогенов. Морфологическое развитие клеток Лейдига и их гормональная активность регулируются Л Г. Андрогены по своему биологическому действию относятся к гормональным веществам, оказывающим влияние на так называемые органы-мишени, в которых происходит их избирательное накопление и где они осуществляют присущее им влияние. Они свободно проникают через клеточную мембрану в цитоплазму, где происходит связь андрогенов с высокомолекулярными белковыми рецепторами, специфическими для каждого гормона. Рецепторы андрогенов обнаружены в клетках семенных канальцев и придатках яичка, семенных пузырьках, предстательной железе, гипоталамусе. В мужском организме наиболее активным андрогеном является тестостерон, 95 % продукции которого тестикулярного происхождения. Другие естественные андрогены (андростендион, андростерон) обладают в 6—10 раз меньшей активностью, а дегидроэпиандростерон и эпитестостерон — в 25 — 30 раз менее активны, чем тестостерон. Основная физиологическая роль андрогенов в мужском организме в репродуктивном периоде состоит в стимуляции определенных этапов сперматогенеза и развитии вторичных половых признаков. Под влиянием тестостерона в периоде полового созревания происходит развитие предстательной железы и семенных пузырьков.
По химическому строению половые стероидные гормоны являются производными циклического углеводорода циклопентанпергидрофенантрена (стерана), состоящего из трех шестичленных и одного пятичленного кольца, которые носят название колец А, В, С и D. Главным источником андрогенов является холестерин, который образуется из ацетата. Эта реакция протекает как в яичках, так и в коре надпочечников; в процессе биосинтеза андрогенов может быть использован холестерин, приносимый на предстательную железу.
ЦНС
Рис. 1. Гормональная регуляция предстательной железы (по Griffiths, 1975).
Эстрогены.
Концентрация плазматических эстрогенов у мужчин более низкая, чем тестостерона. В настоящее время установлено, что 75 — 90% плазматических эстрогенов у молодых здоровых мужчин являются продуктами периферического метаболизма андростендиона и тестостерона в эстрон и эстрадиол. Из общего количества суточной продукции тестостерона (7 мг) непосредственное превращение в эстрадиол составляет 24 мкг/сут (0,35%), а из тотальной суточной продукции андростендиона (2,5 мг) превращение в эстрон соответствует 42 мкг/сут (1,7%). Несмотря на относительно небольшую степень метаболизма тестостерона в эстрадиол и андростендиона в эстрон, основная часть плазматических эстрогенов происходит в результате периферической ароматизации тестостерона и андростендиона. Значительная часть эстрогенов аккумулируется в жировой ткани. Суточная продукция эстрадиола у мужчин составляет 40 мкг. Помимо периферического синтеза эстрогенов из тестостерона и андростендиона, источником секреции эстрогенов в мужском организме являются яички. Это подтверждается признаками феминизации мужчин при опухолях клеток Сертоли, что указывает на их участие в синтезе эстрогенов. Взаимодействие двух гормонопродуцирующих клеток яичка — Лейдига и Сертоли — обеспечивает синтез эстрогенов, поскольку клетки Сертоли в противоположность клеткам Лейдига не утилизируют прегненолон как субстрат для ароматизации эстрогенов. В интерстициальных клетках яичка под влиянием Л Г происходит синтез тестостерона, который транспортируется к клеткам Сертоли. Это подтверждается высокой концентрацией тестостерона в тестикулярной лимфе, достигающей таких же уровней, как HBV. spermaticae, что создает благоприятные условия для проникновения тестостерона и других стероидов в канальцы яичка. Таким образом, в клетках Сертоли происходит достаточное накопление субстанций, необходимых для стероидогенеза и метаболизма тестостерона в эстрадиол-17р. Как показали наши исследования, у здоровых мужчин пожилого возраста и больных аденомой предстательной железы происходит усиление секреции эстрогенов и, параллельно с этим, морфофункциональные изменения в клетках Сертоли, гистохимическая характеристика которых отражала их повышенную секреторную активность, повышенное содержание суданофильных липидов, кетостерои- дов. Этот процесс осуществляется под контролем ФСГ, по отношению к которому клетки Сертоли являются мишенями, что подтверждается присутствием специфических ФСГ-рецепторов на мембранах клеток Сертоли. Предполагается, что ФСГ регулирует синтез спектра стероидов, находящихся в канальцах, и путем изменения концентрации андрогенсвязывающих протеинов оказывает влияние на превращение тестостерона в эстрадиол. В связи с этим возникла концепция единой тестостерон-эстрогенной секреторной системы яичек, морфофункциональной основой которой являются оба типа гормонпродуцирующих клеток яичка.
Связывание половых стероидных гормонов с плазматическими протеинами. Стероидные половые гормоны всех классов транспортируются плазмой крови в виде комплексов в связанной с белками форме. Существуют два вида связей стероидных гормонов с белками крови — связь с неспецифическими белками (альбумином), имеющими низкую константу ассоциации с белком и высокую связывающую емкость, и комплексы гормонов с бел-
ками, специфически связывающими только определенные стероидные гормоны. Они имеют высокую константу ассоциации и ограниченную связывающую емкость, насыщаемую в пределах физиологической концентрации гормонов. К ним относится а-глобулин, который способен связывать только кортикостерон и прогестерон. Транспорт андрогенов и эстрогенов осуществляется путем их ассоциации со специфическим глобулином, связывающим с высоким сродством половые стероиды. Альбумин также обладает свойством связывания стероидов, но степень сродства этого протеина к стероидному гормону низкая, в связи с чем комплексы половые гормоны — альбумин имеют небольшое физиологическое значение. В настоящее время является совершенно очевидным, что свободные, не связанные с белками половые гормоны отражают биологически активные компоненты, в связи с чем при оценке гормонального состояния в организме человека необходимо учитывать соотношение свободных и связанных форм. Так, лишь 2 % тотального тестостерона в плазме крови взрослого мужчины остаются в свободной форме, а остальные 98 % образуют связь со специфическим (3-глобулином, который является основным циркулирующим эстрофильным и андро- фильным протеином, хотя и отмечается более низкая способность эстрогенов по отношению к андрогенам образовывать комплексы с глобулином — ТСГ, ЭСГ. Величины свободного эстрадиола и тестостерона в плазме крови у мужчин почти одинаковы (1,79 и 1,71 %). Ассоциация тестостерона с белками плазмы предотвращает избыточную андрогенизацию организма и предохраняет гормон от преждевременного разрушения в результате катаболических процессов в печени и других органах. Специфический белок — ТСГ — имеет важное биологическое значение, поскольку его концентрация в плазме регулирует поступление тестостерона и его активных метаболитов в андрогенчувствительные клетки-мишени. Однако, несмотря на высокое сродство ТСГ к ДГТ, он не обладает способностью осуществить такую жизненно важную функцию, присущую андроген-рецепторным белкам, как перенос активного метаболита в хроматин [Mainwaring W., 1981].
Возрастные изменения секреции половых гормонов.
Несмотря на то, что концентрация в плазме тотального тестостерона в организме мужчины сохраняется на относительно постоянном уровне в возрастном периоде 20— 60 лет, это не является результатом продолжающейся андрогенпродуци- рующей активности яичек, а объясняется снижением метаболического клиренса тестостерона, изменением соотношения свободной и связанной с глобулином фракций тестостерона. Наиболее признанным является факт, что после достижения периода половозрелое™ уровни тотального тестостерона в плазме крови достигают плато с колебанием индивидуальных величин в пределах 2,8—10 мкг/л при продукции гормона 4—10 мг/сут [Vermeulen A. et al., 1981]. После 60 лет происходит постепенное снижение уровней плазматического тестостерона, и к 80 годам жизни средние величины концентрации тотального тестостерона составляют 2,5 мкг/л со значительной вариабельностью величин — от 0,5 до 6 мкг/л. Снижение уровней тотального тестостерона у мужчин в возрасте 60 лет в значительной степени отражает ослабление биосинтеза гормона в клетках Лейдига. Предположение об основной причине снижения числа клеток Лейдига при старении, обусловленной лишь артериосклеротическими изменениями в кровеносных сосудах яичек, недостаточно обоснованно. Общее число клеток Лейдига является относительно постоянной величиной у мужчин молодого и старшего возраста [Портной А. С., 1970]. Однако при этом происходят изменения в соотношении малых, средних и больших клеток Лейдига в сторону уменьшения больших и нарастания малых форм инволюционирующего типа со сниженным содержанием в них суданофильных липидов, ядрышковой РНК, т. е. того резервного материала, который необходим для синтеза стероидов. Важное значение в нарушении биосинтеза тестостерона имеют ферментные сдвиги в метаболизме его предшественников в связи с возрастным ослаблением их секреции в яичках и коре надпочечников. У мужчин пожилого и старого возраста отмечается значительное снижение в плазме крови предшественников тестостерона: прегненолона — на 60 %, дегидро- эпиандростерона — на 60 %, 17а-гидроксипрогестерона — на 47 %, андростен- диона — на 39%, андростендиола — на 53,8% [Pirke К. et al., 1980]. Эти данные свидетельствуют о том, что с возрастом происходит нарушение на всем пути метаболического синтеза тестостерона как в яичках, так и в коре надпочечников.
Концентрация тотального плазматического тестостерона не является надежным показателем биологически активного андрогена в плазме крови. В мужском организме с возрастом отмечается тенденция к нарастанию концентрации связанного с глобулином тестостерона, что определяет снижение средних величин свободной фракции тестостерона на 50%. Снижение в плазме крови уровней свободной фракции тестостерона в процессе старения взаимосвязано с нарастанием ТСГ, что, наряду с ослаблением скорости метаболического клиренса тестостерона, создает предпосылки для уменьшения снабжения гормоном органа-мишени — предстательной железы. В предстательной железе происходит метаболизм лишь свободной фракции тестостерона, в то время как тестостерон, связанный с глобулином, не обладает специфической транспортной функцией, обеспечивающей поступление гормона в ткань-мишень. Таким образом, при старении мужского организма происходят снижение уровней свободного тестостерона в плазме крови, нарастание способности связывания тестостерона глобулинами и снижение скорости метаболического клиренса тестостерона.
Если в процессе старения мужского организма уровни тотального плазматического тестостерона остаются относительно постоянной величиной, то концентрация эстрогенов в плазме крови нарастает, что объясняется более интенсивным превращением андростендиона в эстрон и возможным усилением продукции эстрогенов клетками Сертоли, что подтверждается накоплением в них липидов [Портной А. С., 1979]. В противоположность возрастному снижению свободного тестостерона отмечается повышение концентрации плазматических комплексов эстрадиол — глобулин при отсутствии изменений в содержании свободных эстрогенов. Таким образом, в процессе старения в мужском организме происходит сдвиг в балансе тестостерон/эстрадиол в сторону увеличения продукции эстрадиола. Эстрадиол по сравнению с тестостероном обладает меньшей способностью связывания с (3-глобулином,»-в результате чего снижение свободной фракции эстрогена в плазме крови у мужчин пожилого возраста происходит лишь на 7%. Взаимосвязь между концентрацией в плазме крови свободных и связанных с белком форм половых гормонов (андрогенов и эстрогенов) определяет биохимические процессы, лежащие в основе транспорта стероида в клетку-мишень. Хотя наиболее вероятной является простая диффузия свободных фракций тестостерона или эстрадиола в предстательную железу, но не исключается также возможность взаимодействия связанных с глобулином половых гормонов с плазматической мембраной, играющей определенную роль в проникновении гормонов в простатическую клетку. Нарастание в процессе старения связанных форм половых гормонов является проявлением защитно-приспособительного механизма, направленного на «сохранение» свободного тестостерона для его действия на андрогенчувствительный орган-мишень — предстательную железу, в которой с возрастом происходит снижение метаболизма тестостерона. Альтернативной гипотезой является
ограничение биологической активности тестостерона в его влиянии на предстательную железу на фоне нарастания периферического превращения тестостерона в эстрадиол и повышения в плазме крови комплексов половые гормоны — глобулин.
Стероидный метаболизм в предстательной железе.
Действие тестостерона на предстательную железу связано с его трансформацией в метаболиты 5ос-групп (5а-дигидротестостерон, 5а-андростан-За, 17(3-диол и 5а-андро- стан-Зр, 17р-диол-диолы). Наиболее выраженным биологическим действием на предстательную железу обладает ДГТ, который оказывает значительное влияние на развитие и дифференциацию этой железы и осуществляет функцию андрогенного стимула на клеточном уровне органа-мишени. ДГТ в мужском организме, в основном, является продуктом периферической трансформации тестостерона в предстательной железе, и лишь 20% непосредственно продуцируется яичками. Наряду с 5а-ДГТ диолы также обладают значительным потенциалом активности. Под влиянием диолов происходит стимуляция клеточного деления и индуцируются эпителиальная гиперплазия и секреторная активность в эксплантатах тканевой культуры предстательной железы. Концентрация диолов в плазме крови может явиться показателем активности метаболизма тестостерона в предстательной железе. За-диолы оказывают влияние на внутриклеточные процессы, связанные со стимуляцией ДНК-полимеразы, ДНК-зависимой РНК-полимеразы и синтеза РНК в простатической клетке. Предполагается, что За-диолы обладают способностью торможения секреции ФСГ и ЛГ. При инкубировании гомогенатов срезов АПЖ в среде, содержащей диолы, происходит значительное нарастание концентрации 5а-ДГТ в исследуемой ткани. Это свидетельствует о биотрансформации диолов, которые в конечном счете оказываются метаболи- зированными в 5а-ДГТ.
Таким образом, тестостерон и его метаболиты активно участвуют в контролировании роста и функции предстательной железы. Регуляторный механизм внутриклеточных процессов в простате обеспечивается взаимодействием 5а-ДГТ, За- и Зр-диолов, нарушение которого может явиться одним из факторов в развитии гиперпластических и метапластических процессов в предстательной железе. Предстательная железа весьма чувствительна к гормональным сдвигам, происходящим в процессе жизнедеятельности мужского организма. В процессе старения в предстательной железе происходит ослабление гормонального метаболизма и активности ферментов (снижение активности 5а-редуктазы, 17|3-гидроксистероидцегидрогеназы, фосфофруктокиназы и др.), что отражает возрастные сдвиги андрогенной чувствительности предстательной железы.
Циклические нуклеотиды и простагландины в гормональной регуляции предстательной железы.
Исследования последних лет значительно расширили знания о клеточно-молекулярных основах влияния половых гормонов на предстательную железу, включающих роль стероидно-рецепторных комплексов, циклических нуклеотидов и простагландинов в механизме регуляции действия половых гормонов на клеточном уровне предстательной железы и обеспечения энергетического обмена в простатической клетке. Образующийся в результате метаболизма тестостерона в простатической клетке ДГТ является сильным митозогенным гормоном, что подтверждается его стимулирующим влиянием на генетический аппарат клетки. Биологический эффект ДГТ проявляется повышением транскрипции специфических структуральных генов с появлением новых носителей рибонуклеиновой кислоты (тРНК) и, в конечном счете, синтезом протеинов в цитоплазме клетки. Определенную роль в реализации андрогензависимой реакции предстательной железы играют циклические нуклеотиды и простагландины.
Специфические белки клетки — нуклеотиды, оперирующие внутри клетки (цАМФ и цГМФ), имеют важное биологическое значение как внутриклеточные медиаторы в механизме влияния половых гормонов на предстательную железу. Стимуляция цАМФ под влиянием гормонов тесно связана с повышением активности аденилциклазы — фермента, локализующегося в плазматических мембранах всех клеток организма млекопитающих, за исключением эритроцитов. Биологическая ценность цАМФ первоначально определена на основании его участия в процессе гликогенолиза в печени, и затем показана ключевая роль циклического нуклеотида в регуляции ряда важных клеточных реакций, связанных с влиянием гормонов на ткань-мишень. Способность экзогенного цАМФ регулировать и поддерживать некоторые стероидозависимые реакции в ткани добавочных репродуктивных желез мужского организма дает основание предполагать существование двухсигнальной системы гормонального действия. Первым носителем сигнала к клетке-мишени — простатической ткани — является непосредственно гормон, который, будучи транспортированным в клетку, стимулирует образование в ней внутриклеточного вторичного сигнала путем изменения уровней цАМФ. В последующем вторичный сигнал реализует окончательный эффект гормона и «приказывает» эффекторной клетке осуществить необходимую в возникшей ситуации функцию. В настоящее время цАМФ является единственно признанным вторичным передатчиком гормонального стимула к клетке и предполагается, что гормональные рецепторы функционально связаны с системой аденилциклаза — цАМФ, которая действует как дискриминатор и генератор полученных первичных сигналов. С помощью этого механизма первоначальные экстраклеточные сигналы, осуществляемые гормонами, трансформируются во вторичные стимулы, реализуемые внутри клетки по заданной программе, что обеспечивает клеточный гомеостаз. Регуляция уровней цАМФ осуществляется, помимо аденилциклазы, другим ферментом — фосфодиэстеразой, которая катализирует гидролиз цАМФ до неактивного соединения 5′-АМФ. Активность простатической аденилциклазы повышается под влиянием ряда гормонов (АКТГ, пролактин, глюкагон, эпинефрин, ДГТ), простагландинов, солей магния. Активность фосфоди- эстеразы угнетается АТФ, пирофосфатом, метилксантином (теофиллином). Катехоламины стимулируют аккумуляцию цАМФ в предстательной железе путем повышения активности аденилциклазы, не оказывая при этом влияния на уровень тканевой фосфодиэстеразы; цАМФ и аденилциклаза выявлены в предстательной железе и ее секрете, в семенных пузырьках, яичках. Биохимические реакции, протекающие в предстательной железе под влиянием половых гормонов, могут быть опосредованы активацией системы аденилциклаза — цАМФ. Это относится к синтезу ключевых ферментов, участвующих в карбонгидратном метаболизме. Так, после кастрации крыс- самцов в ткани предстательной железы отмечается значительное снижение активности ряда ферментов (гексокиназы, фосфофруктазы, пируват- киназы, глюкозо-6-фосфатазы, 6-фосфатглюконатдегидрогеназы, ос-глице- ролфосфатдегидрогеназы), что указывает на нарушение энергетического обмена клетки — процесса, который восстанавливается введением тестостерона. Эти наблюдения свидетельствуют о гормональной зависимости метаболических процессов в предстательной железе, протекающих под контролем регулирования синтеза нуклеотидов и активности гликолитичес- ких и гексозомонофосфат-шунт-ферментов, что обеспечивает клетку основным энергетическим субстратом.
Наряду с цАМФ простагландины осуществляют регуляцию гормонального действия на простатическую клетку-мишень. Биологически активные простагландины являются продуктами ферментативного превращения кар
бонненасыщенных карбоксильных кислот с циклопентановым кольцом. Они происходят из клеточных фосфолипидов, холестеролэстеров, плазматических триглицеридов или неэстерифицированных жирных кислот. U. Euler (1934) выделил из экстракта предстательной железы человека и семенной жидкости активный липидорастворимый компонент, который при внутривенном введении собакам вызывал повышение артериального давления. Этот субстрат назван простагландином. Однако этот термин является не совсем точным, так как большинство тканей млекопитающих, включая репродуктивную систему мужского организма, способны синтезировать несколько типов простагландинов. Из семенной жидкости человека выделены простаглан- дины ПГЕ и ИГР. В зависимости от числа двойных связей в каждом из этих классов простагландинов применяются обозначения ПГЕь ПГЕ2, ПГЕз и, соответственно, ПГР> и nrF2, а стереоизомеры этих субстратов обозначаются символами а и 3. Фармакологические свойства класса простагландинов определяются различным характером взаимодействия биологически активных компонентов в клетках репродуктивной системы, которыми являются простагландины и цАМФ. Простагландины типа Е являются более сильными модуляторами биосинтеза цАМФ, чем простагландины типа F. Простагландины типа Е повышают аккумуляцию цАМФ в различных тканях, включая предстательную железу, легкие, сердце, аорту, матку, кишечник.
Источником простагландинов в семенной жидкости является их секреция предстательной железой и семенными пузырьками. Одним из важных аспектов влияния простагландинов на репродуктивную систему в мужском организме является их активная роль в процессе эякуляции. Выраженный эффект простагландинов на гладкомышечные элементы мочевыводящих путей и их присутствие в секрете предстательной железы и семенных пузырьков дало основание полагать, что подвижность сперматозоидов и продвижение семенной жидкости находятся под контролем этих активных липидов. ПГЕ2 играют важную роль в реакциях мочевого пузыря и мочеиспускательного канала на симпатические стимулы. Основные функции простагландинов включают их способность модулировать процесс передачи нервного стимула между окончаниями вегетативных волокон и эффекторного органа. С точки зрения регуляции уродинамики нижних мочевых путей представляет интерес, что активация симпатической нервной системы или введение норадреналина сопровождаются выделением простагландинов типа Е2. Значительное освобождение ПГЕ2 происходит при растяжении мочевого пузыря. В то время как ПГЕ2 вызывает снижение величины уретрального сопротивления, nrF2 его повышает. Поскольку простагландины серии Е2, F2 оказывают влияние на гладкую мускулатуру, то, возможно, механизм их действия на уретральное сопротивление опосредован влиянием на сократительную способность детрузора благодаря непрерывности его мышечных волокон с гладкой мускулатурой мочеиспускательного канала. Как известно, вариабельность внутрипузырного давления и степень растяжения стенки мочевого пузыря оказывают рефлекторное влияние на уретральное сопротивление. При значительном растяжении мочевого пузыря происходят более активное раскрытие шейки и уменьшение уретрального сопротивления. Падение уретрального сопротивления при таких условиях не блокируется атропином и полностью блокируется индометацином — препаратом, угнетающим синтез простагландинов. Сравнение содержания простагландинов серии Е2 В моче, полученной из мочевого пузыря (при надлобковой пункции) и мочеиспускательного канала у больных АПЖ, показало более высокую концентрацию ПГЕ2 в порции мочи из последнего [Rolland Р. et al., 1981]. Предполагается, что повышенный синтез простагландинов серии Е2 является результатом стимуляции ткани предстательной железы пролактином. Таким образом, степень продукции простагландинов при аденоме предстательной железы, возможно, отражает чувствительность аденоматозной ткани к про- лактину. В свете изложенных данных можно заключить, что патогенез нарушения уродинамики нижних мочевых путей при АПЖ включает изменение реактивности нервных рецепторов в стенке мочевого пузыря и мочеиспускательного канала (преимущественно 3-рецепторов) по отношению к автономным стимулам, модулирующим активность гладкой мускулатуры, одним из которых являются простагландины. В модифицировании эффекта простагландинов на 3-адренорецепторы в гладкомышечных структурах мочевого пузыря и мочеиспускательного канала большое значение имеет взаимосвязь между пролактином, рецепторами пролактина в предстательной железе и ПГЕ2. ПГЕ2 способен образовывать связь с клеточными рецепторами, которые активируют аденилциклазу и повышают внутриклеточные уровни цАМФ, что является пусковым механизмом биохимических процессов, играющих роль в сохранении физиологического состояния простатической клетки [Kaneti J. et al., 1981]. Взаимосвязь синтеза и метаболизма ПГЕ^ с андрогенами подтвердилась выявлением рецепторных мест на клеточных мембранах ткани аденомы предстательной железы [Cavanaugh A., Farnsworth W., 1977]. С помощью радиоиммунологических исследований выявлены специфические рецепторы для простагландина F,K в предстательной железе, связывающие ЗН-ПГЕ^ с высокой степенью сродства. Под влиянием тестостерона отмечалось значительное нарастание сродства рецепторов к простагландинам. Такое же повышение синтеза nTF^ имеет место при введении пролактина. Предполагается, что пролактин и nrFjc, оккупируют одни и те же рецепторные места на мембранах, в которых происходит замещение пролактина простагландинами. Следовательно, эффект пролактина на синтез nrF^ опосредован тестостероном, чувствительность к которому значительно повышается в ткани предстательной железы под влиянием стимуляции пролактином. Результаты этих исследований имеют не только теоретическое значение, расширяя представление о гуморальных и гормональных факторах андрогенной чувствительности предстательной железы, но и важное практическое значение, указывая на целесообразность использования препаратов, тормозящих секрецию пролактина, в лечении РПЖ и АПЖ.
Гипоталамо-гипофизарный комплекс и гонады в регуляции деятельности предстательной железы.
Ведущее значение в осуществлении влияния стероидных половых гормонов на предстательную железу принадлежит гипоталамусу и аденогипофизу. Продукция основного андрогена в мужском организме — тестостерона — клетками Лейдига яичек контролируется секрецией ЛГ. В свою очередь, тестостерон участвует в регуляции секреции ЛГ посредством механизма отрицательной обратной связи. В настоящее время является общепризнанным, что отрицательная обратная связь между тестостероном и активностью ЛГ осуществляется на гипоталамическом уровне с участием ЛГ-РГ (рис. 2). Представляет значительный интерес, что эстрадиол- 17(3 тормозит образование ЛГ-РГ с последующим ослаблением секреции ЛГ и падением концентрации тестостерона в плазме крови. Это представляет один из механизмов действия эстрогенотерапии при РПЖ. Исследования последних лет свидетельствуют о том, что регуляция плазматического тестостерона осуществляется механизмом отрицательной обратной связи с участием ДГТ или эстрадиола на уровне гипоталамуса. Высокая степень 5а-редуктазной активности обнаружена в гипоталамусе, особенно в лате- рально-преоптическом, латерально-гипоталамическом и медиально-преопти- ческом ядрах. Специфические ДГТ-рецепторы выявлены в гипоталамусе и аденогипофизе. В ЦНС происходит не только метаболизм тестостерона
17/3—эстрадиол
Рис. 2. Первичный (сплошная стрелка) и вторичный (пунктирная стрелка) механизмы регуляции секреции тестостерона (по Mawhinney, 1979).
в ДГТ, но и ароматизация тестостерона в эстрадиол. После введения радиоактивного тестостерона половозрелым крысам-самцам в ядрах клеток лимбической области обнаружена значительная концентрация 3Н-эстрадиола [Lieberburg J. et al., 1975]. Влияние тестостерона на секрецию ЛГ осуществляется по принципу механизма отрицательной обратной связи на уровне гипоталамуса с участием непосредственного метаболита тестостерона — ДГТ и эстрадиола, которые тормозят секрецию ЛГ-РГ. Введение ЛГ-РГ молодым мужчинам сопровождается повышением в плазме крови концентрации тестостерона и андростендиона. С возрастом отмечается снижение реактивности ЛГ к стимулирующему влиянию ЛГ-РГ. У мужчин пожилого возраста в связи со сдвигом баланса половых гормонов в сторону эстрадиола происходит блокирование секреции ЛГ-РГ. Данные возрастной динамики
гонадотропной активности в мужском организме указывают, что до половой зрелости отмечаются низкие концентрации ЛГ и ФСГ в плазме крови, которые нарастают к периоду пубертатности, достигая при этом значений, несколько превышающих величины, наблюдаемые у взрослых мужчин. Наши исследования показали, что гонадотропная активность повышается у мужчин пожилого возраста. В то же время значительная вариабельность гонадотропной активности дает основание полагать существование двух популяций — с нормальными и высокими концентрациями гонадотропинов. В ряде случаев отмечается повышение уровней ФСГ без значительных изменений в величинах ЛГ, хотя наиболее типичной является высокая степень корреляции между содержанием ФСГ и ЛГ. В то же время в пожилом возрасте, несмотря на усиление гонадотропной активности, имеет место вариабельность в реагировании яичек к ЛГ, что не дает возможности установить корреляцию между плазматическим содержанием ЛГ и концентрацией тестостерона. Это объясняется рядом сложных метаболических процессов в синтезе и секреции половых гормонов, связанных со старением, изменяющих процесс взаимодействия между гипофизом и яичками. Гормональная регуляция клеток Лейдига является сложным процессом, в котором участвует ряд факторов. Популяции клеток Лейдига в яичках функционально не синхронизированы и отражают значительное внутриклеточное различие по отношению к стимуляции ЛГ. Нарастание стероидо- генеза в клетках Лейдига под влиянием ЛГ происходит до определенного предела, после чего наступает значительное снижение андрогенной секреции в связи с изменением в числе ЛГ-рецепторов на мембранах клеток Лейдига и уровней цАМФ, т. е. сдвигами процесса рецепторной активации гормонального синтеза.
Таким образом, когда клетка Лейдига достигает максимальной функциональной активности, включается автономный механизм сохранения клеточного гомеостаза, защищающий клетку от дальнейшей стимуляции ЛГ. При такой ситуации в определенной клеточной популяции сохраняется секреторная активность, тогда как в другой наступает фаза покоя. В сохранении максимальной секреторной активности клетки Лейдига значительная роль принадлежит пролактину, который проявляет свое влияние лишь в присутствии ЛГ. Десенсибилизация отдельных клеток Лейдига внутри активно секретирующей клеточной популяции может быть осуществлена локально внутриклеточными гормонами (андрогенами, эстрогенами), которые оказывают влияние на число ЛГ-рецепторов, цАМФ. Следовательно, цикличность андрогенной секреции в клетках Лейдига обеспечивается сложным механизмом, включающим влияние ЛГ, пролактина, взаимодействием этих гормонов с рецепторами на мембранах клетки, ферментной активностью 5а-редуктазы и цАМФ, а также влиянием на внутриклеточный гомеостаз андрогенов и эстрогенов. Ослабление функции клеток Лейдига у мужчин в процессе старения находит свое биохимическое выражение в снижении концентрации свободного тестостерона. В процессе старения в мужском организме повышается константа периферического превращения тестостерона и андростендиона в эстрадиол и эстрон, что происходит на фоне андрогенной недостаточности и повышения гонадотропной активности. Возможный механизм «старения» яичек включает атрофию герминативного эпителия, изменения в кровоснабжении органа, сдвиг в соотношении гормонально-активных и неактивных типов клеток Лейдига и Сертоли [Портной А. С., 1969]. Степень выраженности этих изменений значительно варьирует у мужчин пожилого возраста, что объясняется состоянием центрального регуляторного механизма периферической эндокринной железы — яичек. Существует точка зрения, что возрастные изменения у мужчин первично проявляются на уровне гонад. Однако более убедительной явля
ется концепция возрастного снижения чувствительности гипоталамуса к воздействию половых гормонов по принципу отрицательной обратной связи, что приводит к повышению секреции гормонов, ускоряющих процесс старения. Это подтверждается усилением гонадотропной активности у мужчин пожилого возраста.
Роль гонадотропинов в регуляции деятельности предстательной железы изучалась в ряде исследований [Портной А. С., 1965; Asano М., 1965; Giuliani L. et al., 1981]. В экспериментах на крысах-самцах удалось показать, что инволюционные изменения в предстательной железе оказались более выраженными после гипофизэктомии, чем после кастрации. После гипофизэктомии наблюдалась значительная атрофия железистого эпителия предстательной железы с истощением в нем активности ферментов. Введение гормона роста и АКТГ гипофизэктомированным и кастрированным крысам оказывало стимулирующее действие на предстательную железу, в то время как подобный эффект ЛГ и ФСГ не проявлялся. Значительное повышение массы и секреторной активности предстательной железы у гипо- физэктомированных и кастрированных крыс происходило при одновременном введении им АКТГ и пролактина [Портной А. С., 1973].
За последние годы внимание ученых концентрируется на различных аспектах действия пролактина, включающих регуляцию его синтеза и секреции аденогипофизом, взаимосвязь с гонадотропинами и стероидными гормонами, биохимические механизмы его влияния на органы-мишени и возможную роль в канцерогенезе ряда органов — предстательной железы, молочной железы и др. В организме мужчины пролактин секретируется аденогипофизом и может быть обнаружен в плазме периферической крови. Секреция пролактина контролируется пролактинтормозящим фактором, который выделяется гипоталамусом, и, как полагают в настоящее время, является допамином. Несмотря на значительную концентрацию пролактина в передней доле гипофиза, физиологическая роль этого гормона в мужском организме недостаточно изучена. В ряде исследований на грызунах продемонстрировано, что уровни циркулирующего в крови пролактина повышаются в период развития репродуктивной системы у самцов. В связи с этим представляют интерес наблюдения, что введение пролактина гипофизэктомированным мышам повышает не только концентрацию холестеррла в яичках, но и процент эстерифицированного холестерола — основного продукта синтеза тестостерона, происходящего под влиянием ЛГ. В яичках мышей при введении пролактина также наблюдается повышение активности Зр-гидроксистероиддегидрогеназы — фермента, участвующего в тестикулярном стероидогенезе. На основании многочисленных экспериментальных исследований к настоящему времени накопилась достаточно точная информация о физиологическом действии пролактина, вероятно, синергичном с ЛГ в регулировании тестикулярной активности. Длительное введение крысам бромкриптина — препарата, ингибирующего секрецию пролактина, дает в результате снижение уровней плазматического тестостерона и «компенсаторное» повышение в плазме ЛГ. В противоположность этому под влиянием стимуляции синтеза пролактина допаминергическим антагонистом сульпи- ридом наблюдается повышение продукции тестостерона.
Механизм действия пролактина на предстательную железу включает, с одной стороны, опосредованное влияние, связанное со стимуляцией биосинтеза андрогенов в яичках, а с другой — непосредственную регуляцию гормональных процессов в предстательной железе.
Косвенное влияние пролактина на предстательную железу связано с активацией тестикулярного стероидогенеза, дающего в результате стимуляцию предстательной железы андрогенами. В этом процессе значительная роль принадлежит синергизму пролактина и ЛГ в регуляции синтеза тестостерона. В ряде экспериментальных исследований показано, что пролактин повышает реактивность ткани вентральной доли предстательной железы половозрелой крысы-самца к ЛГ. Под влиянием введения пролактина и ЛГ отмечается значительное повышение массы и способности поглощения радиоактивного цинка (65Zn) дорсолатеральной долей предстательной железы крысы, что является важным индикатором происходящих в железе ферментативных процессов, связанных с метаболизмом андрогенов. В то же время введение одного пролактина не изменяет массу и секреторную активность предстательной железы гипофизэктомированных крыс. В связи с этими наблюдениями возникает альтернатива, является ли стимуляторньш эффект ЛГ и пролактина на предстательную железу результатом синергизма этих гормонов на тестикулярном уровне или же обусловлен взаимодействием пролактина и андрогенов, секреция которых нарастает под влиянием ЛГ.
Непосредственное действие пролактина на предстательную железу подтверждено в экспериментах с гипофизэктомированными и кастрированными крысами, у которых пролактин усиливал стимулирующий эффект экзогенных андрогенов на предстательную железу [Портной А. С., 1970]. Пролактин усиливает реактивность предстательной железы к андрогенам, и индикаторами этого процесса являются повышение массы и секреторной активности предстательной железы с нарастанием содержания в ней тестостерона, фруктозы и лимонной кислоты.
Под влиянием пролактина в ткани предстательной железы нарастает превращение тестостерона в 5а-ДГТ, а при введении бромкриптина происходит снижение поглощения радиоактивного тестостерона и его превращения в 5а-ДГТ. Значительную роль в этом процессе играет влияние пролактина на аденилциклазную активность, стимулирующую цАМФ — регулятор действия пролактина на клеточном уровне; повышение активности аденил- циклазы может быть использовано как показатель физиологической активности гормона, оказывающего прямое влияние на андрогенный метаболизм на клеточном уровне предстательной железы. Увеличение массы предстательной железы под влиянием пролактина ассоциируется с нарастанием уровней ДНК и РНК. В экспериментах на животных установлено, что пролактин не способен оказывать прямое влияние на синтез нуклеиновой кислоты, но он значительно усиливает стимулирующий эффект тестостерона на синтез ДНК в ткани предстательной железы. Результаты этих исследований дают основание полагать, что пролактин оказывает влияние на один из важных аспектов андрогенного действия на предстательную железу, обеспечивающего развитие и секреторную активность эпителия. Прямое вмешательство пролактина в действие андрогенов на клеточном уровне органа-мишени — предстательной железы — включает несколько механизмов. Пролактин оказывает влияние на процесс связывания андрогенов предстательной железой, который определяется содержанием ДГТ в простате. Это подтверждается обнаружением снижения связывания ДГТ ядерными рецепторами клеток предстательной железы гипофизэктомированных крыс. Внутриклеточный механизм действия пролактина связан с наличием специфического рецепторного протеина на мембранах клеток предстательной железы, связывающего этот гормон. Предполагается, что возникновение пролактин-рецепторного комплекса служит инициатором серии внутриклеточных процессов, в результате которых повышается концентрация цитоплазматического рецепторного протеина для связывания ДГТ и дальнейшей его транслокации в ядро. Следовательно, пролактин участвует в стимуляции образования ядерно-рецепторных комплексов с ДГТ, диссоциация которых с освобождением ДГТ реализует андрогенный эффект на клеточном уровне. Можно предположить, что пролактин повышает специфичность цитоплазматических рецепторных протеинов к ДГТ. В любой из рассмотренных ситуаций пролактин повышает транслокацию ДГТ в ядро клетки и этим усиливает андрогенный эффект в предстательной железе. Не исключается также возможность, что пролактин изменяет ход событий в аппарате ядер, связанных с действием андрогенов.
Гормоны передней доли гипофиза активно участвуют в развитии и функции предстательной железы. Среди питуитарных гормонов пролактину принадлежит важная роль в осуществлении эндокринной регуляции предстательной железы, одним из механизмов которого является пролактин-опосредованное усиление влияния тестостерона на предстательную железу. Кроме того, пролактин участвует в регуляции внутриклеточных процессов, связанных с действием андрогенов на клеточно-молекулярном уровне железы.