Кондратьева Т. Б., Попова Л. В., Бокарев И. Н. Пероральные антикоагулянты — антагонисты витамина К при заболеваниях сердца. Терапевтический архив. 2017;89(9):120-127. Kondratieva T B, Popova L V, Bokarev I N. Non-vitamin K antagonist oral anticoagulants for heart diseases. Terapevticheskii Arkhiv. 2017;89(9):120-127. https://doi.org/10.17116/terarkh2017899120-127
ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва, Россия
Аннотация Пероральные антикоагулянты — антивитамины К (ПОАК-АВК) — высокоэффективные препараты, предотвращающие развитие венозных тромбозов и инсульта при фибрилляции предсердий. Применение ПОАК-АВК сопровождается трудностями, которые связаны с необходимостью лабораторного контроля, а также с влиянием многих факторов на активность данных препаратов. Появившиеся прямые пероральные антикоагулянты имеют некоторые преимущества перед ПОАК-АВК. Тем не менее имеется ряд патологических состояний, при которых ПОАК-АВК остаются препаратами первого ряда. К таким состояниям относятся протезированные клапаны механическими протезами, скорость клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин/1,73 м2, а также наличие тромба в левом предсердии.
ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва, Россия
ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва, Россия
кафедра госпитальной терапии Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова
АГ— артериальная гипертония
ВТЭ — венозные тромбоэмболии
ЖКК — желудочно-кишечное кровотечение
ИИ — ишемический инсульт
ЛЖ — левый желудочек
ЛП — левое предсердие
МНО — международное нормализованное отношение
ПОАК — пероральные антикоагулянты
ПОАК-АВК — ПОАК — антивитамины К
пПОАК — прямые ПОАК
СКФ — скорость клубочковой фильтрации
ТЭЛА — тромбоэмболия легочной артерии
ФВ — фракция выброса
ФП — фибрилляция предсердий
ХБП — хроническая болезнь почек
ХСН — хроническая сердечная недостаточность
Пероральные антикоагулянты — антивитамины К (ПОАК-АВК) в клинической практике применяются более 60 лет. Они являются высокоэффективными лекарствами, предотвращающими развитие венозных тромбоэмболий — ВТЭ (тромбозы вен и тромбоэмболия легочной артерии — ТЭЛА) и инсульта при фибрилляции предсердий (ФП) [1]. Однако начиная с 2005 г. появившиеся на фармакологическом рынке прямые пероральные антикоагулянты (пПОАК) стали занимать позиции ПОАК-АВК в профилактике и лечении ВТЭ. Одна из причин этого — то, что применение ПОАК-АВК сопровождается трудностями, которые связаны с необходимостью лабораторного контроля и влиянием на их активность многих факторов (питания, сопутствующей терапии, изменения кишечной флоры и др.). Данные недостатки приводят к тому, что пациенты и врачи начинают с неохотой использовать эти препараты. Однако в определенных клинических ситуациях ПОАК-АВК остаются препаратами первого ряда. В статье анализируется положение, которое занимают АВК в клинической практике при сердечно-сосудистых заболеваниях, высказываются предположения о дальнейшей перспективе применения этих препаратов для предотвращения и лечения сосудистых катастроф.
ФП. Риск развития инсульта у больных ФП почти в 5 раз выше, чем у лиц без Ф.П. Возникновение инсульта зависит от наличия ряда факторов риска (ФР) развития ишемического инсульта (ИИ), который рассчитывается по шкале CHA2DS2-VASc.
Современная история вопроса о разработке профилактики ИИ у больных с ФП начинается с 1995 г., когда в результате клинических исследований было выяснено, что ПОАК-АВК являются более эффективными в профилактике ИИ, чем ацетилсалициловая кислота [2]. Более того, в начале 2000-х годов доказано, что применение АВК снижает частоту развития ИИ у больных с ФП на 62% [3, 4].
С учетом, что к 2030 г. только в Европе Ф.П. будут страдать от 14 млн до 17 млн человек и что ежегодно у 120—215 тыс. пациентов ФП будет диагностирована впервые, проблема профилактики кардиоэмболического ИИ будет еще более актуальной [5, 6].
Приблизительно у 30% лиц с ФП имеется поражение сердечных клапанов, которое часто выявляется только при эхокардиографии (ЭхоКГ). Без профилактического лечения кардиоэмболический ИИ приблизительно у 1/3 пациентов осложняет течение ФП, если она сочетается со стенозом митрального отверстия [7].
В августе 2016 г. опубликованы рекомендации Европейского общества кардиологов (ESC), в которых обозначены основные положения тактики лечения пациентов с ФП [7]. Отмечается, что одним из основных направлений по улучшению прогноза жизни у лиц с ФП является профилактика кардиоэмболического инсульта, которая должна осуществляться с помощью пероральных антикоагулянтов (ПОАК). До недавнего времени ПОАК-АВК были единственными препаратами, которые применялись с этой целью.
В рекомендациях ESC приведена подробная схема использования ПОАК для профилактики ИИ у больных с ФП (рис. 1) [7]. При выявлении ФП у лиц без патологии клапанов сердца для профилактики кардиоэмболического инсульта должны применяться ПОАК (степень доказательности IA) [7]. Решение вопроса о назначении ПОАК базируется на оценке вероятности развития тромботических и геморрагических осложнений. Риск системной эмболии определяется по шкале CHA2-DS2-VASc: 2 балла и более у мужчин и 3 балла и более у женщин (см. рис. 1; табл. 1). Риск кровотечения рекомендовано оценивать на основании учета модифицируемых и немодифицируемых ФР.
Рис. 1. Профилактика инсульта при ФП [7]. 1 — включая женщин без ФР развития ИИ; 2 — для женщин с одним дополнительным ФР; 3 — для лиц с механическим протезом или стенозом митрального клапана.
1. Немодифицируемые Ф.Р.:
— возраст (65—75 лет и старше),
— кровотечения в анамнезе,
2. Модифицируемые Ф.Р.:
— артериальная гипертония — АГ (систолическое артериальное давление 160 мм рт.ст.),
— нестабильное международное нормализованное отношение (МНО),
— сопутствующая терапия (нестероидные противовоспалительные препараты, глюкокортикостероиды, противотромботические средства и т. п.),
Терапию следует начинать с ПОАК, в отсутствие противопоказаний к их назначению (степень доказательности I A) [7]. В то же время существует большая группа пациентов, которой ПОАК не могут быть назначены, прежде всего из-за патологии почек, приведшей к снижению скорости клубочковой фильтрации (СКФ). В этой клинической ситуации ПОАК-АВК остаются единственными препаратами для профилактики инсультов у лиц с ФП.
Антикоагулянтная терапия у пациентов с заболеваниями клапанов сердца. Митральный стеноз, развившийся в результате хронической ревматической болезни сердца, несет наибольший риск системной тромбоэмболии у любого пациента, даже без Ф.П. Такие выводы сделаны еще на основе данных литературы в 60-х годах XX века [8]. Американская коллегия торакальных врачей (АССР) [9] рекомендует использовать при ревматическом пороке митрального клапана и ФП только АВК. В случае синусового ритма данные ПОАК должны назначаться при увеличении левого предсердия (ЛП) до 50 мм и более в диаметре или при наличии в нем тромба.
В рекомендациях ESC также четко показано, что при наличии ФП, сочетающейся с заболеваниями клапанов сердца (митральный стеноз и искусственные клапаны сердца), должны применяться только ПОАК-АВК. При этом показатель МНО должен находиться в пределах от 2 до 3 (уровень доказательства 1В) (см. рис. 1) [7]. Таким образом, в течение многих лет ПОАК-АВК продолжают оставаться единственными препаратами для профилактики системных тромбоэмболий у пациентов с заболеваниями клапанов сердца.
В исследовании RE-ALIGN (Randomized, Phase II Study to Evaluate the Safety and Pharmacokinetics of Oral Dabigatran Etexilate in Patients after Heart Valve Replacement) предпринята попытка оценить эффективность пПОАК, в частности дабигатрана этексилата в качестве альтернативы ПОАК-АВК у пациентов с поражением клапанов сердца [10]. Однако это исследование досрочно прекращено. Такое решение принято из-за более высокой частоты развития ИИ и тяжелых кровотечений в группе дабигатрана по сравнению с группой пациентов, принимавших варфарин [10].
В настоящее время иная информация об эффективности пПОАК у больных с митральным стенозом и у пациентов с искусственными клапанами сердца отсутствует. Таким образом ПОАК-АВК остаются единственными препаратами для профилактики системных кардиоэмболий у пациентов этой категории.
Изучался вопрос о целесообразности антикоагулянтной терапии после операции замены клапанов сердца. Интенсивность гипокоагуляции в таких случаях регулируется в соответствии с риском тромбообразования на протезе и зависит от положения протеза и других ФР (табл. 2) [1]. Лечение противотромботическими препаратами должно быть начато в течение первых дней после операции. Начальная терапия антикоагулянтами после замены клапана обусловливает необходимость повышенного внимания врача, тщательного измерением МНО из-за высокого риска развития как тромбоэмболических, так и геморрагических осложнений, а также из-за повышенной чувствительности пациентов к ПОАК-АВК после операции. До достижения нужного значения МНО одновременно с ПОАК-АВК назначаются гепарины.
Таблица 2. Риск тромбообразования на протезах клапанов сердца [1] Примечание. MV gr — градиент на митральном клапане; SEC — спонтанное эхоконтрастирование. Протезы: 1 — carbomedics (в аортальной позиции), Medtronic Hall, St Jude Medical (без Silzone); 2 — Bjork-Shiley, другие двустворчатые протезы; 3 — Lillehei-Kaster, Omniscience, Starr-Edwards.
Решение о добавлении к антикоагулянтам антиагрегантов должно всегда приниматься только на индивидуальной основе после оценки соотношения риска кровотечения и пользы от их сочетанного применения. Это должно проводиться только в сочетании с относительно низкой степенью интенсивности гипокоагуляции (МНО ≤3,0) и возможно в случаях повторных эпизодов эмболии при адекватном МНО, при сочетании протеза клапана с ишемической болезнью сердца или атеротромбозом другой локализации.
При установке биопротеза митрального клапана ПОАК-АВК необходимо назначать только на первые 3 мес после его имплантации [11]. Пациентов с биопротезом аортального клапана и синусовым ритмом, а также в отсутствие других показаний к ПОАК-АВК можно лечить ацетилсалициловой кислотой [11].
У лиц с ФП и заболеваниями клапанов, такими как недостаточность митрального, аортального или трикуспидального клапана, а также стеноза аортального клапана, могут применяться как ПОАК-АВК, так и ПОАК — апиксабан и ривароксабан [7]. Препаратами второго ряда в группе таких пациентов могут рассматриваться дабигатран и эндоксабан [7]. Эти выводы сделаны на основании исследований ROCKET AF (Japanese Rivaroxaban Once daily oral direct Factor Xa inhibition Compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation) [10] и ARISTOTEL (Apixaban for Reduction In Stroke and Other ThromboemboLic Events in Atrial Fibrillation) [12]. В исследовании ROCKET AF у 14% участников имелись заболевания клапанов сердца [10], в исследовании ARISTOTEL — у 26% [12]. Пациенты, включенные в данные исследования, различались по возрасту, риску развития инсульта, частоты эпизодов инсультов и системных эмболий в прошлом [12, 13]. Эффективность и безопасность пПОАК в обеих работах сравнивалась со стандартом — варфарином.
По данным G. Breithart и соавт. [12], профилактический эффект данных препаратов сопоставим в группе без поражения клапанов и в группе с заболеваниями клапанов сердца. Однако терапия ривароксабаном связана с большим риском кровотечений по сравнению с варфарином у пациентов с патологией клапанов сердца [12].
В исследовании ARISTOTEL при приеме апиксабана зафиксировано меньше эпизодов кровотечений как у пациентов с патологией клапанов сердца, так и без них [13], но эти данные получены на основании проведения вторичных анализов соответствующих исследований и поэтому не могут рассматриваться в качестве надежных доказательств.
Пациенты с хорошим контролем МНО. С каждым годом пПОАК все больше входят в повседневную клиническую практику. Однако все ли пациенты, которые раннее получали ПОАК-АВК, должны быть переведены на пПОАК автоматически? Мнение международных экспертов в этом вопросе однозначно: не все пациенты. Опубликованные в 2016 г. руководства по лечению пациентов с ФП дают очень конкретные рекомендации [7].
Пациенты с хорошим контролем интенсивности гипокоагуляции на фоне приема ПОАК-АВК, определенное на том основании, что время нахождения пациентов в пределах терапевтического диапазона МНО более 70%, имеют низкий риск развития тромбоэмболических и геморрагических осложнений [14—16]. Время нахождения МНО в пределах терапевтического диапазона (TTR — time in the therapeutic range) >70% для пациентов, получающих терапию ПОАК-АВК, рекомендован специальным документом Рабочей группы по тромбозам и антикоагулянтной терапии при Европейском обществе кардиологов [1]. ТTR рассчитывается по формуле, представленной на рис. 2 [7].
Рис. 2. Определение времени нахождения МНО в пределах терапевтического диапазона. А — МНО 2,5 в первое измерение (D1); Б — день, до которого МНО оставалось в пределах терапевтического диапазона (D2); В — МНО 3, на следующем визите (Dnext). Дни в диапазоне, когда МНО находилось еще в терапевтическом диапазоне = D2 – D1 (здесь: 15–0=15). Время в терапевтическом диапазоне (TTR) = дни в диапазоне, когда МНО находилось еще в терапевтическом диапазоне, деленное на интервал, умноженное на100% (здесь: интервал 30 дней. TRR= 15:30·100=50%).
В 2013 г. предложена шкала SAMe-TT2R2 [17] (табл. 3). Эта шкала помогает врачу оценить по количеству баллов, насколько успешна окажется терапия ПОАК-АВК у конкретного пациента. При сумме баллов 0—1 можно назначать ПОАК-АВК, так как ожидается высокое TTR. Если же сумма баллов 2 и более, то ожидаемое TTR невысоко, и для оптимизации данного показателя необходимо предпринять дополнительные действия или перевести таких пациентов на терапию пПОАК [17]. Кроме того, перевод пациента с ПОАК-АВК на пПОАК нужно осуществлять и в случае, если на фоне терапии ПОАК-АВК развились либо тяжелые кровотечения, либо ишемический инсульт. Кроме того, такой перевод может быть осуществлен по решению самого пациента.
Таблица 3. Шкала SAMe-TT2R2 для ожидаемого времени нахождения МНО в терапевтическом диапазоне Примечание. * — АГ, сахарный диабет, инфаркт миокарда, поражение периферических артерий, ХСН, инсульт, заболевание легких, заболевание печени и почек.
В случае, если пациент согласен далее принимать варфарин, у него отмечается стабильное МНО, нет осложнений от данной терапии, ТТR >70%, сумма баллов по SAMe-TT2R2 1—2, адекватный лабораторный контроль, то он должен продолжать терапию варфарином.
Вопрос о возможности осложнений у больных ФП на фоне проведения кардиоверсии изучался в небольшом исследовании еще в 1969 г. [18]. Как известно, восстановить синусовый ритм у пациентов с ФП возможно с помощью фармакологической или электрической кардиоверсии. Следует помнить, что проведение данной процедуры без антикоагулянтной терапии осложняется тромбоэмболическими осложнениями в течение 1-го месяца в 5—7% случаев. Применение ПОАК-АВК снижает данный риск до 1% [19—21]. В настоящее время общепринятым является назначение ПОАК-АВК пациентам, у которых нарушения ритма длились более 48 ч за 3 нед до планируемого восстановления ритма и в течение 4 нед после его осуществления.
Ретроспективный анализ клинических исследований по изучению ПОАК (RE-LY, ROCKET-AF, ARISTOTLE) выявил эффективность и безопасность препаратов данной группы при сравнении с варфарином у пациентов с ФП, которым выполнена кардиоверсия [22—24]. Данные исследования не были спланированы специально для изучения эффективности и безопасности ПОАК у пациентов с ФП при проведении кардиоверсии.
С целью оценки эффективности и безопасности ривароксабана в сравнении со стандартом варфарином проведено исследование X-VeRT. В ходе него наблюдались 1504 пациента, которым была проведена кардиоверсия [25, 26]. Результаты этого исследования показали, что ривароксабан может быть эффективной и безопасной альтернативой ПОАК-АВК при проведении кардиоверсии. На Европейском кардиологическом конгрессе в Риме 30 августа 2016 г. доложены результаты исследования ENSURE-AF о безопасности и эффективности применения эдоксабана в профилактике системных тромбоэмболий при проведении кардиоверсии.
Таким образом, ПОАК-АВК остаются стандартной терапией для профилактики системных тромбоэмболий у пациентов, которым необходимо проведение кардиоверсии. В то же время ПОАК могут рассматриваться как альтернатива ПОАК-АВК.
Патология почек и ПОАК. Известно, что наличие хронической болезни почек (ХБП) является ФР развития как инсульта, так и кровотечения [27, 28]. В то же время ХБП встречается у 15—20% пациентов с ФП [29].
Рекомендации Европейского общества кардиологов (ESC) от 2016 г. указывают на необходимость определения уровня креатинина в сыворотке и СКФ у всех пациентов с Ф.П. Это необходимо делать как для выявления патологии почек, так и для индивидуального выбора препарата и расчета его дозы для лечения (уровень доказательности IA) [7].
Известно, что ПОАК не могут быть использованы у пациентов с СКФ менее 25—30 мл/мин, так как это сопряжено с высоким риском развития кровотечений, угрожающих жизни, и во все проведенные исследования лица с СКФ менее 25—30 мл/мин не включались. В связи с этим сделан вывод, что все пациенты с ФП с ХБП IV и V стадией в качестве антикоагулянтной терапии должны принимать только ПОАК-АВК.
Применение же варфарина при адекватном лабораторном (МНО 2—3) контроле у таких больных более безопасно. Исследование SPAF (Stroke Prevention in Atrial Fibrillation) III стадия, включившее более 2 тыс. пациентов с III стадией ХБП (СКФ Таблица 4. Выбор ПОАК для лечения ВТЭ
Подводя итог, можно отметить, что ПОАК-АВК остаются препаратами выбора для профилактики инсульта и системных тромбоэмболий у пациентов с ФП вследствие ревматического поражения сердца (митральный стеноз) и у пациентов с искусственными клапанами сердца, тромбом в полостях сердца, патологией почек (СКФ 70%). ПОАК-АВК также должны использоваться у пациентов, которые часто пропускают прием ПОАК или не могут (например, из-за высокой стоимости), или не хотят принимать ПОАК [47, 48].
Таким образом, на протяжении более 50 лет ПОАК-АВК были и остаются эффективными противотромботическими средствами, и данные препараты актуальны в профилактике сосудистых катастроф и их последствий, а по некоторым позициям остаются единственными препаратами для спасения жизни пациентов. Миллионы пациентов с протезированными клапанами, ФП и ВТЭ нуждаются в длительной антикоагулянтной терапии АВК. Определенные проблемы применения ПОАК-АВК побуждают медицинское сообщество к поиску путей, улучшающих качество проводимого лечения. За последние 10 лет для этого сделано немало: созданы специальные центры, школы для обучения пациентов, компьютерные программы, помогающие врачам минимизировать количество осложнений на фоне терапии ПОАК-АВК, имеются средства для индивидуального контроля за МНО [49, 50].
г напр. шпинат, разные виды капусты (китайская, сарептская, листовая, кудрявая, а также квашеная капуста), листья свеклы, брюссельская капуста, брокколи, одуванчик (листья), разные виды салата, зелень петрушки, спаржа, лук репчатый (дымка и шалот), цикорий. Мороженные продукты обычно содержат больше витамина К, чем свежие. Таблица содержит продукты, в 1 стакане которых (≈250 мл) содержится ≥80 мкг витамина К 1 (суточная потребность составляет 80–120 мкг).
А — связь причинно-следственная очень правдоподобна, Б — связь причинно-следственная правдоподобна по данным: Arch. Intern. Med., 2005; 165: 1095–1106, модифицировано
2. Аценокумарол vs варфарин: наиболее важные отличия: время достижения максимальной концентрации в крови (2–3 ч против 1,5 ч) и период полувыведения (8–10 ч против 36–42 ч). При непереносимости (напр. при аллергической реакции) или сложностях в достижении стабильных показателей МНО аценокумарол можно заменить на варфарин (дозировки варфарина обычно в 1,5–2 раза выше чем аценокумарола). Применение аценокумарола ассоциировано с 2-кратным увеличением риска нестабильной антикоагуляции в сравнении с варфарином.
Такие же, как и для гепаринов (за исключением ГИТ и почечной недостаточности), а также в первом триместре беременности и в последние 2–4 недели перед родами. Во время лечения АВК можно кормить грудью. Беременных женщин с имплантированным механическим клапаном сердца следует направлять в специализированные центры.
Необходимо определять протромбиновое время ( ПВ ), которое выражается как международное нормализированное отношение ( МНО ).
ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ ПРИМЕНЕНИЯ наверх
1. При необходимости достижения быстрого антикоагулянтного эффекта (напр. при остром тромбозе нижней полой вены/ТЭЛА) → необходимо использовать АВК с гепарином или фондапаринуксом. При других ситуациях (напр. при неосложнённом мерцании предсердий) начинают лечение только АВК.
2. На протяжении первых 2 дней — аценокумарол 6 мг и 4 мг, варфарин 10 мг и 5 мг (более высокие насыщающие дозы не следует использовать); на 3-и сутки необходимо определить МНО и откорректировать дозу соответственно результату. У больных преклонного возраста, с дефицитом массы тела, тяжёлыми сопутствующими заболеваниями (напр. сердечной недостаточностью) или принимающих много лекарств (риск лекарственного взаимодействия) → начинать следует с 4 мг аценокумарола или 5 мг варфарина. При одновременном приёме с гепарином/фондапаринуксом эти препараты можно отменить в случае поддержания МНО в целевых значениях на протяжении 2 дней подряд.
Ведение больных, длительно принимающих АВК
1. Обучение пациента →табл. 2.34‑5, систематические измерения МНО, регулярные контрольные визиты, а также надлежащее информирование больного о результатах измерения МНО и связанных с ними решениях о подборе дозы АВК.
2. Обученным больным допускается самостоятельное определение МНО с помощью специальных приборов (напр. CoaguChek, INRatio2) и подбор дозы АВК. Также доступны компьютерные программы, облегчающие подбор соответствующей дозы препаратов (напр., на сайте http://www.globalrph.com/warfarin_nomograms.htm). Целесообразность использования такого прибора следует оценить прежде всего у больных с высоким тромбоэмболическим риском, которые в связи с инвалидностью, большой отдалённостью от поликлиники или другими причинами (напр. вид деятельности) вероятнее всего прервут приём АВК, а также у больных с показаниями к проведению пожизненной антикоагулянтной терапии.
3. Больные, длительно принимающие АВК, должны употреблять относительно постоянное количество продуктов, богатых вит. K 1 →табл. 2.34‑4.
4. У больных, принимающих постоянные дозы АВК, определение МНО нужно проводить не реже чем каждые 4 нед. (при приёме АВК по поводу ВТЭ допускается каждые 8 нед.), более часто (каждые 1–2 нед.) — при колеблющихся и выходящих за терапевтические пределы показателях МНО, а также при одновременном приёме с антиагрегантами или при сердечной недостаточности (II–III ФК по NYHA). При одновременном, длительном (дольше 5–7 дней), приёме с другими лекарствами, взаимодействующими с АВК (особенно антибиотиками) → необходимо контролировать МНО.
5. При наличии у больного со стабильными предыдущими показателями МНО одного результата на ≤0,5 ниже, либо выше целевых значений → следует продолжать лечение АВК в предыдущей дозе и повторно определить МНО через 1–2 нед.
Тактика при низких значениях МНО
1. Можно повысить дозу на 5–20 %, принимая за основу суммарную дозу, принятую в течении недели.
2. Альтернативный метод — более частое определение МНО, ожидая, что его значения возвратятся в целевые без изменения дозы лекарства.
3. Следует убедиться в том, что пациент придерживается диетических рекомендаций (прежде всего сбалансированная диета); ограничение употребления зелёных овощей, содержащих много витамина К, способствует увеличению МНО в среднем на 0,5. На практике существенное снижение МНО наблюдается при лечении рифампицином.
4. Не рекомендуется рутинное дополнительное назначение гепарина больному со стабильными в прошлом показателями МНО, у которого результат одного анализа оказался ниже терапевтических пределов; в таких случаях необходим контроль МНО через 7 дней.
Тактика при высоких значениях МНО
Таблица 2.34-6. Тактика действия при высоких показателях МНО
2) не назначать рутинно витамин К 1
серьёзное кровотечение, связанное с АВК
1) следует прекратить прием АВК
2) немедленно нейтрализировать антикоагулянтный эффект, предпочтительнее введением концентрата факторов протромбина (КПК) а чем свежезамороженной плазмы б
3) при кровотечении, угрожающем жизни, и отсутствии других, более эффективных средств, следует ввести рекомбинированный фактор VIIa
4) дополнительно ввести 5–10 мг витамина К 1 в виде медленной в/в инфузии
a При МНО >6,0 введение концентрата факторов протромбина в дозе 50 МЕ/кг м. т. обычно нормализирует МНО в течение 10–15 мин; такое лечение необходимо особенно при внутричерепных кровотечениях или других кровотечениях, угрожающих жизни.
б Не определено оптимальной дозы свежезамороженной плазмы, обычно переливается 10–15 мл/кг м. т. (1 ед. равна ≈200 мл). Время до нормализации МНО значительно длиннее чем после введения КПК.
АВК — антагонист витамина К (аценокумарол, варфарин)
согласно рекомендациям ACCP и ASH (2018)
Тактика при одновременном применении АВК и антиагрегантов
1. Длительность лечения антиагрегантами после установки стентов у больных с мерцанием предсердий, требующих длительной антикоагулянтной терапии (→табл. 2.34-7). Стандарты ESC (2016 г.) рекомендуют применение НОАК или АВК в тройной терапии с АСК и ингибитором P2Y12 в течение месяца при высоком риске кровотечения; и в течение 6 мес., при низком риске кровотечения. Затем продолжайте антикоагулянтную терапию, включая клопидогрель или АСК (в настоящее время не допустимо применение прасугреля или тикагрелора совместно с антикоагулянтом) сроком до 12 мес. Пациентам, требующим длительного антикоагулянтного лечения рекомендована имплантация стентов с лекарственным покрытием. Согласно рекомендациям EHRA (2018 г.) по применению НОАК у больных ФП, перенесших ЧКВ, дабигатран 150 мг 2 раза в сутки в составе двойной терапии (с ингибитором P2Y12) представляется предпочтительным выбором в сравнении с тройной терапией у большинства пациентов, в то время как двойная терапия с применением дабигатрана 110 мг или ривароксабана 15 мг (10 мг у пациентов с нарушением функции почек) представляется возможной альтернативной для пациентов с высоким риском кровотечений.
Таблица 2.34-7. Рекомендации по антикоагулянтному лечению после стентирования коронарных артерий, у больных которым необходимо применение перорального антикоагулянта
высокий риск ишемии а (риск ОКС или тромбоза стента) превышающий риск кровотечения
затем до 12 мес.: ОАК в,г + 1 антитромбоцитарное ЛС (АСК 75–100 мг/сут или клопидогрел 75 мг/день) + ИПП
2) можно рассмотреть у пациентов с высоким или промежуточным риском тромбоза стента в течение 12 мес.: ОАК + 1 антитромбоцитарное ЛС (тикагрелор или прасугрел) д,е
по истечении >12 мес. после операции: только ОАК в
высокий риск кровотечения ё превышающий риск ишемии
по истечении >12 мес. после операции: только ОАК в
б Определите общую продолжительность такого лечения на основе оценки риска тромбоза и риска кровотечения и четко запишите результат оценки при выписке из стационара.
в НОАК (предпочтительно при неклапанной фибрилляции предсердий) или АВК
г У пациентов, принимающих 1–2 антитромбоцитарных ЛС: 1)НОАК применяйте в дозах: дабигатран 150 мг 2 × в день, ривароксабан 20 мг 1 × в день или 15 мг 1 × в день (если клиренс креатинина составляет 30—49 мл/мин), апиксабан 5 мг 2 × в день или 2,5 мг 2 × в день (при соответствии ≥2-м из следующих критериев: возраст ≥80 лет, масса тела ≤60 кг, концентрация креатинина в сыворотке ≥1,5 мг/дл (133 мкмоль/л), эдоксабан 60 мг 1 × в день; 2) в случае применения АВК поддерживайте МНО в пределах 2,0–2,5 (TTR >70%).
д Опыт применения прасугрела очень небольшой.
е Не используйте тикагрелор или прасугрел в составе такой тройной терапии.
ё Риск кровотечения можно оценить по шкале ABC или HAS-BLED. Шкала риска кровотечения ABC (Age, Biomarkers, Clinical history) учитывает возраст, концентрации биомаркеров (GDF 15, hs¬cTnT и гемоглобин [Hb]) и данные анамнеза (кровотечение в анамнезе) — калькулятор доступен по адресу https://www.ucr.uu.se/en/calc4.php?step=2&calc=bleeding. Skala HAS‑BLED. Шкала HASBED (Hypertension, Abnormal renal and liver function, Stroke, Bleeding, Labile INRs, Elderly, Drugs and alcohol) включает артериальную гипертензию (1 балл; систолическое артериальное давление >160 мм рт. ст.), нарушение функции печени (1 балл; хроническое заболевание печени [напр. цирроз] или биохимические признаки значительного повреждения печени [напр. билирубин >2 × ВГН + АЛТ/АСТ/щелочная фосфатаза >3 × ВГН]), нарушение функции почек (1 балл; хронический диализ, состояние после трансплантации почки или креатинин сыворотки >200 мкмоль/л), перенесенный инсульт (1 балл), кровотечение (1 балл; кровотечение в анамнезе и/или предрасположенность к кровотечению – напр. геморрагический диатез, анемия и т. д.), нестабильность МНО (1 балл; высокие значения колеблются или часто за пределами терапевтического диапазона (напр. >40 % определений]), пожилой возраст (1 балл; >65 лет), прием ЛС (1 балл; одновременное применение антитромбоцитарных или нестероидных противовоспалительных средств), злоупотребление алкоголем (1 балл), макс.9 баллов, ≥3 баллов указывает на высокий риск кровотечения.
ж Рассмотрите возможность использования более низкой дозы НОАК при приеме 1–2 антитромбоцитарных ЛС: 1) ривароксабан — 15 мг 1 × в день вместо 20 мг 1 × в день; 2) дабигатран — 110 мг 2 × в день вместо 150 мг 2 × в день — если опасения по поводу кровотечения (признаки высокого риска → выше) превышают опасения по поводу тромботических осложнений (→ выше) или ишемического инсульта.
з После неосложненного ЧКВ рассмотрите возможность преждевременного прекращения приема АСК (≤1 нед.) и продолжения терапии ОАК и клопидогрелом, если риск тромбоза стента низок или если опосения по поводу кровотечения превышают опасения по поводу тромбоза стента, независимо от типа имплантированного стента.
на основании рекомендаций ESC по реваскуляризации миокарда (2018) и ведению хронических коронарных синдромов (2019), модифицировано
2. Факторы, повышающие риск кровотечения при одновременном приёме АВК и антиагрегантов:
3) хроническая болезнь почек (клиренс креатинина 3. При проведении коронарографии рекомендуется доступ через лучевую артерию.
Тактика при замене перорального антикоагулянта
1. Больным, принимающим АВК, ривароксабан можно назначить при МНО ≤3,0, а апиксабан при МНО ≤2,0.
2. Замена дабигатрана, ривароксабана или апиксабана на АВК требует на начальном этапе комбинированного приёма двух препаратов (АВК и НОАК) на протяжении 3–5 дней до момента удлинения МНО >2,0 (измерение перед следующей дозой АВК).
Принципы отмены АВК перед инвазивными вмешательствами
1. Решение о прерывании приёма АВК принимает врач (чаще всего хирург или анестезиолог) вместе с пациентом после оценки:
1) риска тромбоэмболических осложнений, связанных с прерыванием приёма АВК →табл. 2.34-8:
Таблица 2.34-8. Стратификация риска венозных или артериальных тромбоэмболических осложнений у больных, постоянно принимающих АВК
Показания к назначению АВК
Предполагаемый риск тромбоэмболического эпизода
механический клапан сердца
двухстворчатый механический протез аортального клапана без дополнительных факторов риска инсульта
двухстворчатый двухстворчатый механический протез аортального клапана и 1 из перечисленных факторов риска: фибрилляция предсердий, перенесённый инсульт или ТИА, артериальная гипертензия, сахарный диабет, застойная сердечная недостаточность, возраст >75 лет
механический протез митрального клапана; механический протез аортального клапана старого образца (шаровой, поворотно-дисковый); инсульт или ТИА в течение последних 6 мес.
– перенесённый в течение последних 3 мес. инсульт, ТИА или эпизод периферической эмболии;
– ревматический порок сердца
перенесённый единичный эпизод ВТЭ >12 мес. тому назад, в данное время другие факторы риска ВТЭ отсутствуют
эпизод ВТЭ на протяжении последних 3–12 мес. или рецидивирующая ВТЭ;
более благоприятные формы тромбофилии (напр. гетерозиготная мутация G20210A гена протромбина или фактора V Лейден)
– тяжёлая форма тромбофилии (напр. дефицит антитромбина, протеина С или S, антифосфолипидный синдром или комбинация нескольких нарушений)
– злокачественная опухоль (лечение на протяжении последних 6 мес. или стадия паллиативного лечения)
а) низкий риск → можно использовать НМГ п/к в профилактической дозе;
б) умеренный риск → используется НМГ п/к в терапевтической дозе (предпочтительно), возм. НФГ в/в или НМГ п/к в профилактической дозе;
в) высокий риск → используется НМГ п/к в терапевтической дозе (предпочтительно), возм. НФГ в/в;
2) риска кровотечения, связанного с операцией
а) высокий риск — большие сосудистые операции, большие ортопедические операции, операции на органах брюшной полости или грудной клетки (в т. ч. кардиохирургические), нейрохирургические операции, простатэктомия, операции на мочевом пузыре, полипэктомия, имплантация ИВР/кардиовертера-дефибриллятора, биопсия ткани, неподдающейся сдавливанию (напр. печень, простата, бронхи, почки, костный мозг), пункция несжимаемой артерии → как правило необходимо прервать лечение антикоагулянтами;
б) низкий риск — напр. операции в ротовой полости (в т. ч. удаление 1–2 зубов), пункция сустава, мелкие операции на коже (напр. удаление родинки), герниопластика, коронарография, диагностическая эндоскопия (в т. ч. с биопсией), оперативное лечение катаракты, чрескожная абляция → в прерывании лечения антикоагулянтами чаще всего нет необходимости. После экстракции зуба можно рекомендовать полоскание ротовой полости транексановой кислотой и прикладывание льда к щеке в течении 30 мин после операции; наложение швов после экстракции зуба не снижает риска кровотечения.
2. Временный перерыв в приёме АВК:
1) аценокумарол отменяют за 2–3 сут, а варфарин за 5 сут перед операцией, что позволяет восстановить МНО до нормальных показателей;
2) если АВК отменён, но МНО за 1–2 дня перед операцией составляет ≥1,5 → можно назначить п/о 1–2 мг вит. K 1 ;
3) перед экстренной операцией при необходимости быстрой нейтрализации антикоагулянтного эффекта АВК → необходимо назначить 2,5–5 мг вит. К 1 п/о или в/в. При необходимости немедленной нейтрализации антикоагулянтного эффекта → введите концентрат факторов протромбинового комплекса; переливание свежезамороженной плазмы требует больше времени.
3. Использование гепарина во время перерыва в приёме АВК (т. н. переходная терапия):
1) больным, получающим НМГ п/к в терапевтической дозе → последняя инъекция НМГ выполняется за 24 ч до операции в дозе, составляющей около половины суточной дозы НМГ;
2) больным, получающим НФГ в/в → следует отменить введение за ≈4 ч перед операцией.
Все чаще используют средние дозы НМГ вместо терапевтических при переходной терапии. В настоящее время превалирует мнение, что в связи с высоким риском периоперационного кровотечения применение переходной терапии необходимо ограничить только для больных с крайне высоким тромбоэмболическим риском, т. е., при наличии ≥1 из нижеперечисленных критериев:
1) в анамнезе тромбоэмболические осложнения после прерывания антикоагуляции или во время адекватной антикоагулянтной терапии;
4) ишемический инсульт или ТИА в течение последних 3 мес.;
5) свежый ( 4. Возобновление лечения антикоагулянтами после операции:
1) больные после малых инвазивных вмешательств, получающие НМГ п/к в терапевтической дозе во время перерыва в приёме АВК → можно возобновить введение НМГ через ≈24 ч после операции при соответствующем гемостазе;
2) больные после больших инвазивных вмешательств или операций, связанных с высоким риском кровотечения, получающие НМГ п/к или НФГ в/в в терапевтических дозах во время перерыва в приёме АВК → необходимо ввести НМГ п/к или НФГ в/в в терапевтической дозе через 48–72 ч после операции при соответствующем гемостазе; альтернативным методом является использование НМГ п/к или НФГ в/в в профилактической дозе; допустимо также не назначать гепарин сразу после операции;
3) лечение АВК можно возобновить по истечении 12–24 ч после операции (напр. вечером того же дня либо утром следующего дня) при проведении соответствующего гемостаза. Возобновление приема АВК можно отложить, если этого требует клиническое состояние пациента.
Беременность у женщин, постоянно принимающих антикоагулянты.
1. Женщинам, постоянно принимающим АВК и планирующим беременность, рекомендуется, как комфортный и безопасный способ (базирующийся на предположении, что АВК можно безопасно использовать во время первых 4–6 нед. беременности), регулярное повторение теста на беременность и, при ее наступлении, замена АВК на НМГ или НФГ.
2. Альтернативный метод: замена АВК на НМГ перед попыткой забеременеть.
3. Женщинам, постоянно принимающим АВК в связи с имплантированным механическим клапаном сердца, рекомендации АККФ предлагают заменить АВК на НМГ в терапевтических дозах (под контролем активности анти-Ха) либо на НФГ на весь период беременности или же использовать НМГ или НФГ в течении первых 13 нед. беременности, а в последующем заменить на АВК до ≈36 нед. неосложнённой беременности. В то же время согласно рекомендациям ЕОК предпочтительнее продолжить лечение АВК в течении всей беременности в связи с меньшей эффективностью НМГ по сравнению с АВК в профилактике тромбоза искусственного клапана.
2. Тератогенность: аценокумарол и варфарин проникают через плаценту и, нарушая γ-карбоксилирование белков, могут вызвать точечную хондродисплазию и недоразвитие носа у детей, матери которых принимали АВК от 6-й до 12-й недели беременности. Описаны также случаи пороков развития нервной системы у детей, матери которых принимали АВК в I и II триместре беременности. В то же время рекомендации ESC (2016 г.) позволяют принимать АВК в сроки, кроме первого триместра беременности и в последних 2–4 недель перед родами.
3. Некроз кожи: редко (преимущественно у лиц с дефицитом протеина С или протеина S), чаще всего на туловище у женщин, в период между 3-м и 8-м днём приёма АВК. Причиной является тромбоз капилляров и венул подкожной жировой клетчатки. При появлении → следует на несколько дней или недель заменить АВК на гепарин; при необходимости длительной антикоагуляции необходимо возобновить приём АВК, начиная с малой дозы и постепенно её увеличивая. В тяжёлых случаях больным с дефицитом протеина С следует ввести концентрат протеина С. Сообщается также о безопасном использовании дабигатрана у больных с некрозом кожи, связанным с дефицитом протеина С.
4. Аллергические реакции : чаще всего крапивница.
5. Повреждение печени: у ≈1 % больных, преимущественно со скрытым течением болезни печени, напр. хроническим вирусным гепатитом; увеличение активности аминотрансфераз в плазме имеет переходной характер, а нормализация показателей наступает в течении 2 нед. после прекращения лечения АВК.
Таблица 1.Шкала CHA2-DS2-VASc [7] Примечание. ТИА — транзиторная ишемическая атака; ХСН — хроническая сердечная недостаточность; ФВ — фракция выброса; ЛЖ — левый желудочек.
Рис. 1. Профилактика инсульта при ФП [7]. 1 — включая женщин без ФР развития ИИ; 2 — для женщин с одним дополнительным ФР; 3 — для лиц с механическим протезом или стенозом митрального клапана.
Таблица 2. Риск тромбообразования на протезах клапанов сердца [1] Примечание. MV gr — градиент на митральном клапане; SEC — спонтанное эхоконтрастирование. Протезы: 1 — carbomedics (в аортальной позиции), Medtronic Hall, St Jude Medical (без Silzone); 2 — Bjork-Shiley, другие двустворчатые протезы; 3 — Lillehei-Kaster, Omniscience, Starr-Edwards.
Рис. 2. Определение времени нахождения МНО в пределах терапевтического диапазона. А — МНО 2,5 в первое измерение (D1); Б — день, до которого МНО оставалось в пределах терапевтического диапазона (D2); В — МНО 3, на следующем визите (Dnext). Дни в диапазоне, когда МНО находилось еще в терапевтическом диапазоне = D2 – D1 (здесь: 15–0=15). Время в терапевтическом диапазоне (TTR) = дни в диапазоне, когда МНО находилось еще в терапевтическом диапазоне, деленное на интервал, умноженное на100% (здесь: интервал 30 дней. TRR= 15:30·100=50%).
Таблица 3. Шкала SAMe-TT2R2 для ожидаемого времени нахождения МНО в терапевтическом диапазоне Примечание. * — АГ, сахарный диабет, инфаркт миокарда, поражение периферических артерий, ХСН, инсульт, заболевание легких, заболевание печени и почек.
Таблица 4. Выбор ПОАК для лечения ВТЭ