что такое органическая шизофрения

Нейровоспалительная гипотеза шизофрении и некоторые новые терапевтические подходы

Московский НИИ психиатрии Минздрава РФ

РЕЗЮМЕ: Настоящая статья представляет собой обзор данных литературы, в котором освещаются современные патогенетические представ­ления о нейровоспалительной гипотезе шизофрении, а также обсуждается взаимосвязь этой гипотезы с другими теориями развития шизоф­рении, в том числе глутаматергической. Анализируются результаты рандомизированных клинических исследований по оценке эффективности противовоспалительных препаратов (миноциклин, целекоксиб, аспирин и др.) в отношении редукции психотических продуктивных симптомов и когнитивной дисфункции у больных шизофренией. Кроме того, представлены современные данные по основным функциям микроглиальных клеток как резидентных иммунокомпетентных клеток мозга.

КОНТАКТ: profmosolov@mtu-net.ru

Одной из таких альтернативных гипотез патоге­неза шизофрении, имеющих давнюю историю, яв­ляется нейровоспалительная. Ее родоначальником был Вагнер фон Яурегг (1857-1940 гг), австрийский психиатр, лауреат Нобелевской премии по физи­ологии и медицине 1927 года за разработку мето­дики малярийной терапии при лечении Dementia paralytica. Задолго до создания маляриятерапии сифилиса Вагнер фон Яурегг занимался изучением «лихорадочной» терапии при психозах, основанной на наблюдении за душевнобольными во время эпи­демий тифа. В 1887 году Вагнер фон Яурегг опубли­ковал своего рода мета-анализ, в котором сравнил наблюдения психиатров из других стран в период эпидемии тифа и отметил, что показатель заражен­ности персонала вдвое превышал таковой у душевнобольных [120]. Эти данные послужили отправной точкой для дальнейшего развития пирогенной тера­пии, при которой применялись ослабленные штам­мы тифозной сальмонеллы, малярийного плазмодия и микобактерии туберкулеза. Несмотря на отсутст­вие клинического применения пирогенной терапии в настоящее время, общие иммунологические меха­низмы этих методик представляют особый интерес, так как согласно современным представлениям все три описанных выше инфекционных агента вызывают активацию иммунного ответа I типа. А проводимые в последние годы иммунологические исследования указывают на дисбаланс между иммунным ответом I и II типов при шизофрении с гиперактивацией отве­та II типа и недостаточностью реакций I типа [80].

Проводились исследования по изучению взаимо­связи аутоиммунной и дофаминовой гипотез разви­тия шизофрении. На основании анализа накопленных данных ГИ. Коляскина с соавт. (1990) [9] выдвинули предположение о том, что аутоиммунный процесс может касаться непосредственно структур дофами­новой системы на уровне дофаминовых рецепторов с образованием антирецепторных антител со стиму­лирующим и блокирующим действием, которые мо­гут стимулировать постсинаптические дофаминовые рецепторы, приводить к значительному высвобождению дофамина из дофаминергических нейронов и способствовать накоплению дофамина [9].

Иммунологическим нарушениям отводится важ­ная роль не только в развитии и течении эндоген­ных психозов, но и в формировании резистентно­сти к фармакотерапии. Н.В. Говорин, А.Н. Ложкина (1991) [4] показали, что у больных параноидной ши­зофренией с резистентностью к психофармакоте­рапии, по сравнению с нерезистентными больными, отмечалось статистически достоверное увеличение в сыворотке крови антител к аминазину, трифтазину и галоперидолу. Подтверждением важной роли иммунологических нарушений в формировании те­рапевтической резистентности выступали и поло­жительные результаты применения иммуномодуляторов левамизола и тималина в лечении больных эндогенными психозами, резистентными к психо­фармакотерапии. При этом положительный клиниче­ский эффект был связан с нормализацией иммуно­логических параметров [3, 11, 15, 22, 23]. В работах Т.П. Ветлугиной (2008) [1] проводилась сравнитель­ная оценка влияния различных антипсихотиков на показатели крови и иммунитет. Выявленные особен­ности иммунного ответа в группах больных с разной эффективностью терапии позволили определить комплекс нейроиммунологических параметров, связанных с эффектом антипсихотической терапии, и повысить точность его прогноза [1,10].

Современные патогенетические представле­ния о нейровоспалительной гипотезе шизофрении можно условно разделить на четыре направления: взаимосвязь с инфекциями, нарушения экспрессии цитокинов, изменения соотношения лейкоцитов и генетическая предрасположенность [107].

Ряд авторов обращали внимание на взаимосвязь шизофрении с перенесенным во время беременно­сти гриппом или инфицированностью цитомегаловирусом, вирусом герпеса и токсоплазмой гонди [114, 115, 126]. Так, например, инфекционный процесс, вызываемый токсоплазмой гонди, может активиро­вать астроциты и стимулировать синтез кинуреновой кислоты, физиологического антагониста NMDA-ре­цепторов [102], что отражает возможную взаимо­связь с глутматергической гипотезой шизофрении. Интересные данные были получены и опубликованы в 2011 году M.S. Zandi и соавт. [130], описавшими блокирующие NMDA-рецепторы аутоантитела в под­группе пациентов с первым эпизодом шизофрении в острой стадии заболевания. Более того, в этом ис­следовании одному из пациентов с положительным анализом на антитела к NMDA-рецепторам после слабого и нестойкого ответа на антипсихотическую терапию была проведена процедура плазмафереза, направленная на снижение уровня антител, с после­дующим значительным клиническим улучшением в течение 3 недель и присоединением на этом фоне курсовой терапии преднизолоном. При дальнейшем 7-месячном периоде наблюдения состояние паци­ента оставалось клинически и функционально ста­бильным без сопутствующей антипсихотической терапии. Этот случай, по мнению авторов, стал первым описанным в литературе примером клинического от­вета на иммунотерапию у пациента с исключительно психиатрической патологией и выявленными анти­телами к NMDA-рецепторам.

Согласно цитокиновой гипотезе шизофрении ме­диаторы иммунной системы, особенно цитокины, также способны нарушать церебральную нейротран­смиссию [78]. Цитокины представляют собой низ­комолекулярные протеины, опосредующие реакции иммунной системы и воспалительный ответ. В ЦНС они экспрессируются нейрональными и глиальны­ми клетками и играют ключевую роль в процессах развития мозга. Влияние интерферонов и IL-6 на нейрональное развитие начинается очень рано и за­ключается в регуляции миграции и дифференцировки нейронов. В исследованиях моделирования на мышах было показано, что у животных, получавших в эмбриональном или неонатальном периоде такие специфические цитокины, как IL-1 и IL-6, по дости­жении пубертатного возраста наблюдались схожие с шизофренией аномалии поведения, некоторые из которых коррегировались антипсихотиками [121]. Вызванное инфекцией нарушение образования и соотношения цитокинов может повлиять не толь­ко на процессы нейронального развития, но также на распределение в ЦНС клеток с иммунологиче­ской функцией, их поляризацию и инициирование. Астроциты и клетки микроглии, в частности, выпол­няют несколько иммунологических функций в ЦНС, где способствуют развитию иммунного ответа I и II типов параллельно с поляризованным иммунным ответом типа I и типа II в периферической иммунной системе. При шизофрении повышена сывороточная концентрация IL-2, IL-6 и IL-8 [67, 133]. Проведен­ный в 2008 г. S. Potvin и соавторами [95] мета-ана­лиз показал, что у пациентов с шизофренией выяв­ляются последовательные изменения в характере экспрессии цитокинов, такие как повышение уровня в периферической крови антагониста рецептора ин­терлейкина-1 (IL-1RA), растворимого рецептора ин­терлейкина-2 (sIL-2R) и интерлейкина-6 (IL-6). Одна­ко авторы не подтвердили теоретических данных об обусловленном шизофренией переключении с цитокинов Т-хелперов 1 на цитокины Т-хелперы 2 [107].

Роль иммунной системы в патогенезе шизофре­нии остается довольно спорным вопросом, однако постоянно обновляющиеся данные геномных, гема­тологических, а также прижизненных нейровизуализационных и посмертных исследований все больше указывают на вовлеченность иммунной системы. Ученым удалось выявить связь между шизофренией и локусом человеческого лейкоцитарного антигена (HLA), который отвечает за экспрессию главного ком­плекса гистосовместимости (MHC) и генетический участок, содержащий цитокины IL-1a, IL-1 в и антаго­нист рецептора интерлейкина-1 (IL-1RA). У пациен­тов, страдающих шизофренией, также обнаружива­лось повышение экспрессии других иммунных генов (не цитокинов) в дорсолатеральной префронтальной коре. А недавно методом секвенирования у больных шизофренией в дорсолатеральной префронтальной коре было обнаружено повышение экспрессии иммуномодуляторных генов, специфически отвечаю­щих за интерлейкины (мРНК цитокинов). Регресси­онный анализ показал выраженную положительную взаимосвязь между плотностью микроглии и эк­спрессией мРНК интерлейкинов-1 бета, особенно четко прослеживаемую у больных шизофренией. Параллельно в этом исследовании было обнару­жено повышение плотности микроглиальных/антиген представляющих клеток, экспрессирующих ре­цепторы главного комплекса гистосовместимости II (MHC-II) в белом веществе головного мозга у лиц, страдавших шизофренией [43].

Значение микроглии в развитии психопатологиче­ских процессов, в частности при шизофрении, вновь стало широко обсуждаемым в последние годы. Это связано прежде всего со значительным прогрессом в исследованиях основной функции микроглиальных клеток как резидентных иммунокомпетентных клеток мозга. На основании анализа доказательных данных Н.С. Коломеец (2009) [8] в своей работе указыва­ет на то, что клетки микроглии могут осуществлять функции как врожденного, так и приобретенного иммунитета. Тем самым были опровергнуты суще­ствовавшие ранее представления о мозге как орга­не с ограниченной иммунной реактивностью. Более того, оказалось, что функциональный статус микро­глиальных клеток тесно связан с состоянием пери­ферической иммунной системы [90, 116]. По мнению автора, это дает основание предположить, что реак­тивность микроглии может быть важным фактором в патогенезе шизофрении [8].

Несмотря на то, что представленность микрогли­альных клеток составляет менее 10% в общей массе клеток мозга, микроглия отличается высокой чувст­вительностью и быстрым развитием ответа при ми­нимальных патологических изменениях. Микроглия непосредственно вовлечена в развитие нейродеге­неративных процессов, продуцируя различные про­воспалительные цитокины и свободные радикалы [56, 89]. И, напротив, взаимосвязь нейрон-микро­глия определяет баланс между синаптогенезом и ги­белью нейронов в процессе развития мозга, а также при травме [52]. Длительная гиперактивация микро­глии может приводить к нейрональному апоптозу и повреждениям мозга, которые обычно наблюдают­ся при такихнейродегенеративныхзаболеваниях, как болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера [34, 88]. Нейродегенеративные процессы также были описа­ны при шизофрении [66, 94] и могут быть связаны с активацией микроглии. Антагонисты NMDA-рецеп­торов (фенциклидин, кетамин и MK-801) в экспери­ментальных исследованиях показали способность индуцировать активацию микроглии [84, 85].

Активация микроглии либо повышение плотно­сти микроглиальных клеток у больных шизофренией были показаны в посмертных исследованиях [32, 99, 105]. Значительное повышение числа микроглиаль­ных клеток в передней части поясной извилины го­ловного мозга и медиодорсальном таламусе было обнаружено у лиц, страдавших шизофренией и по­кончивших жизнь самоубийством в состоянии остро­го психоза [106]. Прижизненные исследования ак­тивности микроглии стали возможны с появлением новых маркеров для позитронно-эмиссионной томографиии (ПЭТ), представляющих собой лиганды периферических бензодиазепиновых рецепторов. С их помощью в сером веществе головного мозга больных шизофренией была обнаружена гиперак­тивация микроглии, схожая с таковой при нейродегенеративной деменции [33, 36]. Кроме того, эти исследования показали, что при шизофрении ми­кроглия остается в активированном состоянии на протяжении 5 лет после манифестации заболевания [33, 77].

В своей работе Н.С. Коломеец (2009) [8] проана­лизировала данные, касающиеся факторов, вызыва­ющих активацию микроглии при шизофрении, и от­метила, что они могут быть связаны как с иммунными процессами (собственно патогенные молекулы и ве­щества, секретируемые активированными иммуно­компетентными клетками), так и иметь собственно нейрональное происхождение, включая ослабле­ние супрессорного контроля со стороны послед­них [86] и нарушения обмена глутамата [51, 125]. Автор также отмечает важность микроглиальной чувствительности, которая модулирует активность глутаматергической нейропередачи, что особенно интересно в свете новой глутаматергической гипоте­зы шизофрении [48]. Эта чувствительность обуслов­лена тем, что микроглия экспрессирует практически все известные рецепторы глутамата, его переносчи­ки, а также ферменты глутамат-глутаминового цикла [87, 119, 123]. Более того, непосредственная стиму­ляция микроглии глутаматом или антагонистами глу­таматных рецепторов в исследованиях на культуре клеток приводит к структурным изменениям в клетке [40, 125]. «Нейронопатические» эффекты микроглии в условиях патологии могут также опосредовать­ся их прямым влиянием на глутаматные рецепторы [134], поскольку эти клетки наряду с астроцитами служат основным поставщиком глицина и D-серина, являющихся мощными эндогенными коагонистами NMDA-рецепторов [53]. В этой связи также пред­ставляет интерес потенциальная эффективность при шизофрении (преимущественно в отношении нега­тивной симптоматики и когнитивных нарушений) помаглюметада метионила, агониста метоботропных глутаматных рецепторов 2 и 3 типов [18, 93], бло­катора глицинового транспортера 1 типа сакрозина [62] и агонистов глициновых рецепторов (глицин, D-серин, циклосерин) [47, 49, 55, 57]. При шизоф­рении обнаружено также повышение экспрессии серинрацемазы (фермента синтеза D-серина) в мозге [104] и не исключена возможность «токсического» влияния локально гиперактивированной микро­глии на прилежащие клетки мозга за счет экспрес­сии потенциальных нейротоксинов (фактор некроза опухолей-а, циклооксигеназа-2, различные произ­водные активного кислорода) [8, 98, 104].

Еще в 1973 году H. MacDonald и соавт. [69] в сво­ей работе отмечали противовоспалительный эффект миноциклина, отличавшийся от его антимикробного действия. А в конце 90-х годов J. Yrianheikki и соавт. [128, 129] на основании проведенных ими исследо­ваний по моделированию ишемического поврежде­ния мозга впервые представили доказательства того, что миноциклин способен оказывать ингибирующий эффект на активацию микроглии. При применении миноциклина наблюдалось снижение экспрессии ряда веществ, связанных с активацией микроглии, таких как каспаза-1 (интерлейкин-1Ь-превращающий фермент) и индуцибельной NO-синтетазы [112]. Тем не менее, эти исследования не позволяли дифференцировать прямой ингибирующий эффект миноциклина от его косвенного влияния на активи­рованную микроглию за счет уменьшения нейроде­генеративных процессов и, как следствие, снижения микроглиальной активности. Прямой ингибирующий эффект миноциклина на пролиферацию и активацию микроглии был доказан группой ученых в исследова­нии на культуре микроглиальных клеток [70]. Кроме того, в аналогичном исследовании миноциклин снижал опосредованную активированной микроглией эксайтотоксичность глутамата [113].

Среди других свойств миноциклина интересны­ми представляются его способность к упреждению апоптоза, снижению продукции свободных радика­лов, ингибированию матриксных металлопротеиназ (MMP), а также влияние на лейкоцитарную функцию. Ряд исследователей установили, что миноциклин уменьшает апоптоз нейронов и олигодендроцитов при воздействии различных повреждающих фак­торов [108], а также сокращает некроз клеток [31]. Все больше данных указывают на реализацию антиапоптозного действия за счет ряда процессов, раз­вивающихся на митохондриальном уровне. Миноци­клин стабилизирует митохондриальные мембраны, а также снижает их проницаемость, ограничивая поступление цитохрома С в цитозоль [135], который является потенциальным триггером для активации каспазы и индукции апоптоза. Кроме того, в иссле­дованиях по клеточному моделированию болезни Гентингтона миноциклин проявил свое ингибирую­щее действие на выработку проапоптозного белка t-Bid [45].

Как уже отмечалось выше, миноциклин снижает образование оксида азота за счет своего действия на NO-синтетазу. Он также мешает высвобождению из различных клеток, в том числе и из лейкоцитов, кислородных радикалов [26].

Таким образом, терапевтический эффект мино­циклина при психоневрологических заболеваниях, по-видимому, не связан напрямую с его собственно антимикробным действием, которое представляется посредственным. Кроме того, производные миноциклина, лишенные антимикробной активности, сохра­няют свою эффективность в отношении описанных выше патологических процессов в ЦНС [76, 113].

Первые опубликованные данные по успешному применению миноциклина при шизофрении поя­вились в 2007 году, когда T. Miyaoka и соавт. описа­ли 2 клинических случая положительного эффекта терапии миноциклином, назначенного пациентам с обострением шизофрении с преобладанием ката­тонической симптоматики в связи с развитием у них сопутствующей соматической патологии. По дости­жению ремиссии пациенты продолжали получать миноциклин исключительно в качестве поддержи­вающей фармакотерапии при отсутствии у них со­матических показаний к его назначению (6 недель в первом случае и 7,5 недель во втором). Последую­щий период наблюдения составил два года в первом случае и один год во втором, на протяжении которых сохранялась стойкая ремиссия [74].

В этом ключе интересными представляются дан­ные нескольких клинических исследований по оцен­ке эффективности миноциклина в качестве аугментирующей терапии у пациентов с шизофренией.

На основании полученных экспериментальных данных, а также результатов нескольких доклинических исследований, продемонстрировавших протективные свойства ингибиторов ЦОГ-2 в отношении глутамат-опосредованной нейротоксичности [73, 79, 80, 110, 122], было проведено двойное слепое плацебо-контролируемое исследование по оценке эффективности терапии целекоксибом в сочетании с рисперидоном либо оланзапином у больных с не­прерывнотекущей формой шизофрении. Однако, полученные в этом исследовании данные не пока­зали какого-либо положительного эффекта комби­нированной терапии с целекоксибом ни на один из оцениваемых (психопатологическая симптоматика, функционирование, экстрапирамидные побочные эффекты) параметров [100].

В 8-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 60 стационарных боль­ных с обострением хронической шизофрении были рандомизированы в 2 группы: рисперидон 6 мг/сут в сочетании с целекоксибом 400 мг/сут либо риспе­ридон 6 мг/сут с плацебо. в группе комбинированной терапии отмечалось более значимая редукция пози­тивных и общих психопатологических симптомов, а также общего балла шкалы PANSS, но в отношении негативной симптоматики различий между группами не наблюдалось [25].

В двойном слепом плацебо-контролируемом ис­следовании 49 пациентов с первым эпизодом шизоф­рении получали амисульприд в дозе 200-1000 мг/сут в комбинации либо с целекоксибом 400 мг/сут, либо с плацебо. В группе пациентов, получавших ами­сульприд в сочетании с целекоксибом, наблюдалась значимая редукция негативной (р = 0,03) и общей психопатологической симптоматики (р=0,05), а так­же суммарного балла шкалы PANSS (р = 0,02). Кроме того, результаты оценки по шкале CGI в случае ком­бинированной терапии также были значительно луч­ше (р

Neuroinflammatory hypothesis of schizophrenia and new therapeutical approaches

Kostyukova A.B., Mosolov S.N.

Moscow research Institute of psychiatry Minzdrava Rossii

SUMMARY: This paper reviews the current state of knowledge about the neuroinflammatory schizophrenia hypothesis and a possible link to another pathogenetic theories, e.g. glutamatergic. Results of multiple randomized clinical trials conducted to examine the efficacy of the anti-inflammatory agents (minocycline, celecoxib, aspirin, etc) in positive and negative schizophrenia symptoms are analyzed. Moreover, this paper highlights an actual scientific data on the microglial cells as the resident immune competent cells of the brain.

KEY WORDS: chizophrenia, inflammation, cytokines, neuroimmunology, microglia, minocycline, celecoxib, aspirin.

Источник

Что такое органическая шизофрения

Несмотря на достижения мировой психиатрии в области нейробиологии шизофрении и установление некоторых ключевых механизмов действия высокоактивных антипсихотических средств, причины и сущность этого заболевания остаются недостаточно изученными. Поэтому до сих пор не существует не только единой концепции этиологии и патогенеза шизофрении, но и представлений, которые бы разделяли все психиатрические школы.

Исследования этиологии и патогенеза шизофрении начались задолго до выделения ее в качестве самостоятельного заболевания. Их изучали в рамках расстройств, объединенных позднее понятием раннего слабоумия. Они развивались в широком диапазоне — от психодинамических и антропологических до физиологических, анатомических и генетических аспектов. На первых этапах изучения этиологии и патогенеза шизофрении эти направления были относительно изолированными. Более того, в трактовке природы психических нарушений одни подходы (психодинамические и т. п.) противопоставлялись другим (генетическим, анатомо-физиологическим). Развитие этих подходов основывалось на различных концепциях о сущности психического заболевания, в частности шизофрении (раннего слабоумия). Школа «психиков» рассматривала шизофрению как следствие психической травмы в раннем детском возрасте либо воздействия иных микросоциальных и психогенных факторов. Школа «соматиков» пыталась объяснить механизмы развития шизофренических психозов нарушениями биологических процессов в различных органах и системах организма (мозг, печень, кишечник, железы внутренней секреции и др.). Сложившееся противопоставление психического и соматического не определило их примата в развитии шизофрении. Первичность и вторичность, а также соотношение психических и биологических факторов в патогенезе этого заболевания продолжают занимать исследователей до настоящего времени.

Все теории психогенеза шизофрении преимущественно интерпретативны и недостаточно обоснованы научными наблюдениями. Многочисленные попытки представителей соответствующих направлений использовать адекватные теориям психогенеза терапевтические вмешательства (психотерапия и др.) оказались малоэффективными.

Однако проблема психогенеза не исчерпывается упомянутыми концепциями. Последние данные о механизмах реализации влияния стрессовых (в том числе психического стресса) факторов среды, вовлекающих нейротрансмиттерные и нейропептидные системы мозга, открывают новые направления в изучении физиологических основ взаимодействия внешних и внутренних факторов при шизофрении, которые должны определить место психогенных факторов в комплексе многообразных воздействий окружающей среды и их роль в патогенезе заболевания.

Теории психогенеза на протяжении изучения шизофренических психозов не претерпели существенных изменений. В отличие от них биологические концепции в процессе своего развития преломлялись в новых вариантах в соответствии с уровнем не только психиатрических знаний, но и с достижениями смежных и особенно фундаментальных наук. На первый план выдвигались то аутоинтоксикационные теории, первоначальные варианты которых сейчас представляют только исторический интерес, то инфекционные или вирусные, то наследственные и др. концепции.

Среди биологических теорий шизофрении в настоящее время наиболее широкое распространение получили нейротрансмиттерные, особенно дофаминовая, и дизонтогенетическая гипотезы (последняя связана с предположениями о нарушении развития мозга на ранних этапах его развития).

Значительно большие трудности представляет изучение соединений отражающих обмен дофамина в биологических жидкостях больных, поскольку разноречивость полученных результатов может быть обусловлена как гетерогенностью самой шизофрении, так и влиянием многочисленных факторов, действующих в организме больного.

Современный вариант дофаминовой гипотезы шизофрении отражает формирование представлений о возможности дисфункции дофаминергической системы и различиях в функциональном состоянии отдельных ее структур. Многие наблюдения свидетельствуют о сочетании снижения функции мезокортикального отдела дофаминергической системы с гиперфункцией ее мезолимбической части [ Davis К., 1991]. На ультраструктурном уровне показаны также разнонаправленность изменений синаптических образований в пределах одной структуры и наличие как дистрофических, так и компенсаторных изменений [Уранова НА., 1995].

Приведенные данные о взаимодействии антипсихотических средств с различными рецепторами нейрохимических систем мозга показывают, что дофаминовая гипотеза шизофрении не может рассматриваться изолированно и правильны предположения о существовании общей нейротрансмиттерной теории, в рамках которой возможны тесная связь и сопряженность изменений в отдельных системах, которые еще предстоит изучить. Тем не менее в настоящее время в этой области имеются гипотезы, которые обозначены как серотонинергическая, ГАМКергическая и другие.

Современные теории в отличие от предшествующих аутоинтоксикационных гипотез отражают изменения прежде всего на уровне мозга, т. е. являются рецепторно-нейрохимическими.

Иммунологические гипотезы шизофрении основываются на представлениях об аутоиммунных процессах, т. е. на способности организма вырабатывать антитела к антигенам собственных тканей (в частности, к тканям мозга, который является одним из забарьерных органов).

Сущность этой теории сводится к тому, что определяющая возникновение шизофрении патология может возникать под влиянием генетических, токсических, вирусных и других факторов в пренатальном периоде. Происходящие при этом структурные изменения, будучи компенсированными в силу высокой пластичности развивающегося мозга, могут предшествовать манифестации болезни, не прогрессируя. Особенность такой гипотезы дизонтогенеза состоит в том, что мозговая патология выражается не в грубых морфологических дефектах и аномалиях развития, а может выступать лишь как незрелость клеточных систем или искажение их развития в виде последствий нарушения пролиферации и миграции клеток, изменения их ориентации, а также нарушения связи между отдельными клеточными популяциями, в том числе на уровне синаптических образований и рецепторов, т. е. межклеточных контактов. Эти нарушения, согласно рассматриваемой теории, могут приводить к образованию «ошибочных связей» в нервной системе.

Важным в теории дизонтогенеза является предположение, что отклонения в развитии мозговых структур на клеточном и субклеточном уровне лежат в основе риска по шизофрении, а развитие клинической симптоматики, т. е. манифестация болезни, происходит под влиянием стрессовых факторов, вызывающих декомпенсацию функции соответствующих «несовершенных структур».

В настоящее время все большее распространение получает точка зрения, что выявляемая пренатальная патология может возникать не только под влиянием различных внешних факторов (вирусных инфекций, стрессов, акушерских осложнений), но и генетических, в частности в связи с дефектом генов, кодирующих миграцию и формирование структур нейронов, обеспечивающих межклеточные связи.

Теория нарушения развития мозга в настоящее время принимается во внимание и при рассмотрении основ предрасположенности к шизофрении и существования групп риска со всеми присущими им психологическими, нейрофизиологическими и поведенческими особенностями.

До настоящего времени остается невыясненным тип наследования шизофренических психозов. Во многих странах мира для установления типа наследственной передачи этого психоза были изучены многие тысячи членов семей больных. Полученные результаты свидетельствуют скорее о существовании высокой клинической и генетической гетерогенности различных форм шизофрении. Природа этой наследственной гетерогенности пока не установлена. Основана ли она на разнообразии мутаций, предрасполагающих к развитию шизофрении, или эта гетерогенность связана с различными полигенными вариантами наследования (модели с пороговым проявлением, олиголокусные системы и др.), пока утверждать трудно. Большие надежды в связи с этим возлагаются на молекулярно-генетические исследования.

Главный вопрос состоит в том, как наследственное предрасположение определяет манифестацию шизофрении и через какие конкретные биологические механизмы осуществляются патогенетические процессы при разных ее формах. В этой области проводятся интенсивные исследования, среди которых в первую очередь должны быть рассмотрены подходы к взаимодействию генетических и внешнесредовых факторов.

Развитие новых методических подходов к изучению взаимодействия генетических и средовых факторов в этиологии эндогенных психозов создало возможность дифференцированной оценки их вклада. Как уже отмечалось, степень генетической детерминации ( h 2 ) эндогенных психозов достигает 74 %. Это означает, что различие между больными эндогенными психозами и здоровыми в 74 % определяется генотипическими факторами и в 26 % случаев — средовыми. В связи с этим большое значение приобретают структура и природа средовых факторов, способствующих развитию болезни. Эти вопросы можно решить путем компонентного разложения общей фенотипической дисперсии изучаемого признака [Гиндилис В. М., Шахматова-Павлова И. В., 1979].

Компонентное разложение фенотипической дисперсии признака (в дан ном случае психоза) — генетической с определением компоненты G и коэффициента наследуемости h 2 показало, что влияние генотипических факто-1 ров на развитие шизофрении оценивается величиной около 70 %; соответственно остальные 30 % должны быть отнесены к средовым факторам. При шизофрении основной вклад в генетическую компоненту общей дисперсии! определяется аддитивным взаимодействием генов ( G _a =60 %). Однако нелинейные генотипические эффекты (доминирование и эпистаз) также значительны ( G _d =27 %). Это может означать присутствие в системе генетической! детерминации таких психозов ряда «главных» генов. В средовой компоненте™ общей дисперсии основное значение имеют систематические (общесемейные) средовые факторы (Е _с ), тогда как случайные средовые факторы ( E _w ) определяют лишь 3 % различий между больными и здоровыми. Сходные соотношения, но с несколько большим удельным весом (вкладом) средовых факторов отмечаются при аффективных психозах.

Несмотря на то что ведущая роль наследственных детерминант в этиологии шизофрении очевидна и определяется большим коэффициентом наследуемости, выявление и идентификация систематических средовых факторов общесемейного характера также немаловажны. Определение этих факторов и понимание механизмов их взаимодействия с генотипом, предрасполагающим к развитию психоза, могут оказаться реальной основой для разработки профилактических мероприятий в соответствующем направлении. На заре клинической генетики Т. И. Юдин подчеркивал, что «изучение генетики шизофрении содействует пониманию течения болезни, но основной задачей и при генетическом изучении должно быть искание средовых факторов, выявляющих психоз. Только совместное изучение наследственности и среды может дать важные и правильные результаты. Этот методологический принцип, сформулированный Т. И. Юдиным более 40 лет назад, остается основой наших представлений об этиологии эндогенных психозов.

В связи с этим медико-генетическое консультирование становится ме- j тодом профилактики психических заболеваний. Выделение групп повышен- 5 ного риска по психозам на основе генетического анализа и результатов биологических исследований позволяет устранить влияние постоянных (систематических) средовых факторов и тем самым предотвратить манифестацию болезни. Особое внимание требуется в случаях с установленным двусторонним наследственным отягощением (в семьях обоих супругов есть накопление психических заболеваний).

Важными представляются также данные по антиципации (упреждению). Этот феномен состоит в том, что в семьях с наследственными болезнями они возникают у потомства раньше, чем в родительском поколении. И он в полной мере относится к шизофрении.

Гипотетическая олиголокусная модель наследования шизофрении позволяет интерпретировать антиципацию как проявление направленной гомозиготизации потомков в пределах 3—4 поколений вследствие ассортативных браков в популяции индивидов, предрасположенных к эндогенным психозам. Эта гипотеза хорошо согласуется с данными о корреляции между супругами по возрасту манифестации с уменьшением различий между значением этого признака в 3-м поколении для двух групп (с поздней и более

Ассортативные браки — объединение супругов по какому-либо общему признаку. Такими признаками бывают самые различные характеристики, как простые (рост), так и сложные (особенности поведения, интеллект и т. п.).

ранней манифестацией) родственников. Об этом же свидетельствует повышенная генотипическая близость родителей пробандов со своими сибсами. Предполагают, что в этом случае действует генетический популяционный механизм, который условно можно назвать «эффектом воронки». В 3—4 поколениях ассортативностъ браков (сама «воронка») приводит к тому, что потомство практически стремится к гомозиготности по соответствующим генетическим системам. Расчеты показывают, что процесс гомозиготизации захватывает небольшое число локусов. Эти представления нуждаются в дальнейшем экспериментальном подтверждении, т. е. в доказательстве существования ассортативности по генам, предрасполагающим к развитию эндогенных психозов среди родителей пробандов.

Все вышеизложенное позволило сделать вывод о том, что шизофрения относится к мультифакториальным полигенным заболеваниям, в связи с чем большие надежды возлагались на молекулярно-генетические исследования.

В психиатрии, несмотря на трудности, присущие мультифакториальным полигенным заболеваниям, проводятся интенсивные молекулярно-генетические исследования. К основным направлениям таких исследований относятся анализ сцепления молекулярных маркеров с предполагаемыми генами-кандидатами, анализ ассоциаций специфичных аллелей с заболеванием и поиск мутаций в генах, ответственных за возникновение патологии. Все они направлены на обнаружение гена или генов, ответственных за психическую патологию. В. Е. Голимбет и- соавт. (1997), проанализировавшие ситуацию в рассматриваемой области, отметили, что оснований говорить об определенных генах, связанных с возникновением шизофрении, нет.

Поиск «главного» гена, вызывающего шизофрению (или другой эндогенный психоз), представляет собой сложную задачу, ибо такой ген может быть выявлен путем анализа сцепления, а для этого потребуются исследования больших родословных с многими случаями заболевания. Кроме того, участки генома, являющиеся объектом поиска предполагаемых генов шизофрении, весьма многочисленны: они включают гены дофаминовых рецепторов, рецепторов ГАМК, серотонина, некоторых ферментов обмена катехоламинов, фактора роста нервов и др.

Наряду с поисками «главного», или «единого», гена при шизофрении не исключается возможность существования нескольких генов, имеющих отношение к развитию шизофрении. При этом допускается два варианта: каждый из генов вносит частичный вклад в развитие заболевания или отдельные гены участвуют в развитии различных клинических вариантов болезни. В последнем случае это соответствовало бы представлениям о клинической гетерогенности шизофрении и существовании группы заболеваний, объединяемых понятием «шизофрения».

Молекулярно-генетические исследования позволили установить и некоторые новые факты, представляющие интерес для клинической шизофрении. Так, оказалось, что вышеупоминавшийся феномен антиципации может быть выражением генетического эффекта, получившего название «динамической мутации» (удлинение тринуклеотидных повторов в гене с соответствующим усилением патологического действия кодируемого геном продукта). Пока это установлено только для ряда неврологических заболеваний, но предполагают, что динамические мутации могут влиять и на развитие шизофрении.

Приведенные данные свидетельствуют о том, что молекулярно-генетические исследования в ближайшее время могут привести к установлению новых существенных фактов о природе наследования шизофрении.

Источник