Что такое феномен двойного распознавания
Что такое феномен двойного распознавания
Система приобретенного (адаптивного) иммунитета сформировалась эволюционно в наиболее совершенной форме у позвоночных благодаря уникальному процессу реаранжировки генов иммуноглобулинов и TCR, обусловленному факторами RAG1 и RAG2 — регуляторами генной перегруппировки.
Из первоначального небольшого набора зародышевых генов, передаваемых по наследству, в процессе соматической перегруппировки генных сегментов V, D, J и С, кодирующих фрагменты цепей антител или TCR, формируется огромное разнообразие распознающих элементов, которые охватывают все существующие в природе антигены.
После рождения иммунная система человека потенциально способна к узнаванию любых антигенов, даже различающихся одним или несколькими аминокислотными остатками.
Каждый Т- и В-лимфоцит, прошедший обучение в тимусе и костном мозге, соответственно несет на поверхности антигенраспознающие рецепторы с уникальной специфичностью. При встрече на периферии со «своим» антигеном такой лимфоцит формирует клон себе подобных клеток.
На пике иммунного ответа число клеток в клоне с идентичными антигенраспознающими рецепторами может достигать нескольких миллионов. После окончания иммунного ответа клональная экспансия резко снижается, но, как правило, сохраняются клетки памяти, которые при вторичном иммунном ответе повторяют этот процесс, с более высокой интенсивностью и эффективностью. Таким образом, антигенраспознающие рецепторы Т- и В-лимфоцитов клональны и их иногда обозначают как клоноспецифические.
Высочайшая степень специфичности может иметь исключения. В таких случаях появляются полиспецифичные антитела и TCR. Например, естественные IgM-антитела, вырабатываемые В1-клетками, могут реагировать с несколькими антигенами. Отклонения специфичности TCR могут быть зарегистрированы среди Т-лимфоцитов.
Феномен двойного распознавания
В подавляющем большинстве случаев Т-лимфоцит способен распознать только одну антигенную детерминанту. Функционально зрелая Т-клетка экспрессирует на поверхности около 3xl05 TCR одной специфичности.
Т-лимфоциты распознают антигены особым образом, отличным от такового В-лимфоцитов. Они не способны реагировать на растворимый нативный антиген. Антиген для них должен быть представлен (презентирован) ДК, макрофагами или В-клетками в форме антигенного пептида (так называемого Т-клеточного эпитопа), обязательно встроенного за счет нековалентных связей в аутологичную молекулу HLA класса I или II.
Феномен «двойного распознавания» описали Р. Цинкернагель (США) и П. Дохерти (Австралия) в 1970-х годах, получившие в 1996 г. Нобелевскую премию за открытие роли молекул главного комплекса гистосовместимости в презентации антигена. Таким образом, TCR распознает 2 компонента: «чужой» антигенный пептид в комплексе со «своей» HLA-молекулой. Именно собственные HLA-молекулы служат основой для обучения и селекции Т-клеток в отношении «своего».
Механизм двойного распознавания уникален и очень точно характеризует основную функцию иммунной системы в распознавании «чужого» через «свое». К сожалению, многие заболевания иммунной системы, и в первую очередь аутоиммунные, обусловлены неспособностью отличить «свое» от «чужого».
Двойное распознавание
Работают они сообща — Б-лимфоцит и Т-лимфоцит. Первый распознает микробную, вирусную или иную чужеродную частицу, чтобы противнее выработать антитела. Т-лимфоцит тоже распознает чуждую частицу, чтобы помочь Б-лимфоциту начать работу, включить его в размножение.
Его так и называют Т-помощник. А макрофаг— третий участник коллективной работы — подает им эту чужеродную частицу, подает на «блюдечке с голубой каемочкой». В научной литературе макрофаг даже название соответствующее получил — антиген — подающая клетка. Он антигенную частицу подает, а Т- и Б-лимфоциты распознают, что она чужеродная. Узнают и начинают свою работу.
Развивается то, что называется иммунным ответом. В течение многих лет считалось, что Т-, как и Б-лимфоциты, распознают саму чужеродную частицу, распознают чужое. А потом появился Рольф Цинкернагель, иммунолог из ФРГ, и обнаружил, что это не так. Он взял мышей и заразил их вирусом.
Им приходится узнать, где вирус, то есть узнать чужеродные частицы. Исследователь смешал зараженные клетки с Т-лимфоцитами и увидел, что лимфоциты узнают вирусные частицы только в том случае, если вирусы сидят на клетках того же самого организма. Если зараженные вирусом клетки принадлежат другому организму, то вирусы остаются нераспознанными и из-за этого неубитыми.
Так было установлено, что чужеродные частицы-антигены, подаваемые Т-лимфоциту на «блюдечке с голубой каемочкой», распознаются им как чуждые, если «блюдечко» свое. Из чужого он брать не хочет. Следовательно, Т-лимфоцит видит не «чужое», а «свое», оскверненное чужим. Он узнает измененное свое. Разбирается, чем изменено, и развивает иммунный ответ против наглеца, посмевшего совершить это изменение.
Описанный способ работы Т-лимфоцита получил название двойного распознавания, распознавания комплекса, состоящего из двух компонентов — некой «своей» молекулы с молекулой чуждой. Он узнает комплекс «я» плюс «не я». В роли «я», или, как выше сказано, в роли «блюдечка с голубой каемочкой», выступают сложные молекулы, состоящие из белка и Сахаров. Их имя гликопротеиды.
От них зависит несовместимость тканей при пересадках. Об этом будет рассказано позже. А сейчас повторим: когда макрофаг подает Т-лимфоциту-помощнику чужеродную частицу на гликопротеидном блюдечке, то лимфоцит должен быть убежден, что блюдечко свое, то есть подается своим макрофагом.
Заявки от чужих не принимаются. Кооперирующие клетки должны принадлежать одному организму, быть генетически идентичными. Если этого нет, совместная работа не происходит или резко ограничивается. Поэтому двойное распознавание еще называют генетическим ограничением (рестрикцией).