что такое апф 2 в организме человека

Ингибиторы АПФ – препараты, понижающие артериальное давление

Группа ингибиторов АПФ представлена огромным разнообразием лекарственных средств, в составе которых содержатся разные активные вещества. Сегодня в аптеках можно купить лекарства разных поколений.

Особенности воздействия средств

Действие препаратов, которые относятся к группе ингибиторов АПФ основано на том, что замедляют выработку организмом ангиотензина II. Этот гормон вызывает сужение кровеносных сосудов, что приводит к повышению артериального давления. Под воздействием активных веществ в составе препаратов сосуды остаются расширенными, что позволяет снизить нагрузку на сердечную мышцу и понизить артериальное давление.

Большинство препаратов ингибиторов АПФ, предназначено для перорального использования. Но при необходимости проведения интенсивной терапии в тяжелых случаях, средства данной группы могут вводиться внутривенно.

Показания для назначения ингибиторов АПФ разнообразны. Помимо лечения артериальной гипертензии любого происхождения, препараты назначают при следующих патологиях:

Инфаркте миокарда в острой фазе. При их использовании удается снизить скорость разрушения тканей.

Коронарной недостаточности. С помощью средств удается уменьшить риски развития рецидива.

Ишемическом инсульте. На фоне неотложного состояния всегда повышается артериальное давление, которое требуется нормализовать.

Ингибиторы АТФ назначают при проблемах с почками, а также для уменьшения определенных симптомов сахарного диабета и мигрени. При лечении артериальной гипертензии доктор может назначить ингибитор АПФ в сочетании с другими препаратами, снижающими давление, с целью получения быстрого результата.

Для использования лекарственных средств, основным назначением которых является снижение артериального давления, существует много противопоказаний. Поэтому они должны назначаться доктором с учетом состояния пациента. Не рекомендуется использовать ингибиторы АТФ в период беременности и лактации.

Препараты 1 поколения

Ингибиторы АПФ первого поколения были разработаны в середине 70-х годов прошлого столетия. На фоне высокой эффективности, они отличаются большим количеством побочных эффектов. Поэтому очень важно не допускать отклонений от рекомендуемой доктором дозировки. Самостоятельно использовать ингибиторы АПФ, список препаратов которых не очень большой, категорически запрещено.

Представителями первой группы являются следующие препараты:

Каптоприл. Средство гарантирует быстрое снижение артериального давления и подходит для использования в экстренных ситуациях. Для исключения серьезных побочных эффектов может использоваться только в малых дозах. Это единственный препарат, который используется для купирования гипертонического криза.

Беназеприл. Лекарство отличается более мягким воздействием и может быть использовано для коррекции артериального давления при гипертензии в умеренной стадии, а также при застойной сердечной недостаточности.

Зофеноприл. Самый щадящий препарат с минимальными побочными эффектами и антиоксидантным эффектом. Но при этом он показан для применения только на начальных стадиях артериальной гипертензии.

Препараты 2 поколения

Ингибиторы АПФ второго поколения сегодня применяются при лечении артериальной гипертензии очень часто. Это объясняется сочетанием высокой эффективности и безопасности медикаментозных средств. Главное отличие от препаратов первого поколения заключается в том, что эффект после приема наступает не ранее, чем через 20 минут. Но при этом он сохраняется на более длительное время – до 5-8 часов.

Для лечения пациентов пожилого возраста часто назначают эналаприл. Лекарственный препарат отличается дополнительной способностью предотвращать образование тромбов и выводить холестерин. Другие представители группы ингибиторов АПФ второго поколения:

Периндоприл. Эффективный и безопасный препарат для использования в комплексном лечении гипертонической болезни, а также профилактики инфаркта и инсульта.

Лизиноприл. Средство назначают пациентам без патологий почек, поскольку полностью выводится с мочой. Активное вещество не накапливается в жировой ткани, поэтому лекарство назначают, когда повышенное давление возникает на фоне избыточного веса.

Рамиприл. Лекарство считается эффективным только при лечении артериальной гипертензии на начальной стадии развития. Его часто назначают для длительного использования.

Препараты 3 поколения

Ингибиторы АПФ последнего поколения отличаются мягким воздействием и минимальным количеством побочных эффектов. Но при этом результат после приема наступает не ранее, чем через 30-60 минут, что не всегда приемлемо.

К препаратам 3 поколения относится фозиноприл и церонаприл. Это средства равноценные по своему воздействию и их часто назначают для длительного использования. При этом эффект после приема сохраняется на длительное время. Для экстренных ситуаций лекарства не подходят.

Побочные эффекты

Серьезные побочные эффекты на фоне приема ингибиторов АТФ возникают, чаще всего, при лечении препаратами первого поколения. В большинстве случаев наблюдается головокружение, которое может спровоцировать обморок. Иногда возникает тошнота, рвота, расстройство стула и различные другие диспепсические явления.

При превышении назначенной дозировки отмечается резкое снижение артериального давления ниже нормы, проблемы функционированием почек или гиперкалиемия. На фоне приема ингибиторов АПФ, относящихся к любому поколению, может возникать сухой кашель или аллергические реакции. Очень редко при монотерапии отмечались случаи развития отека Квинке. При появлении таких симптомов незамедлительно необходимо проконсультироваться с доктором.

Все представленные на сайте материалы предназначены исключительно для образовательных целей и не предназначены для медицинских консультаций, диагностики или лечения. Администрация сайта, редакторы и авторы статей не несут ответственности за любые последствия и убытки, которые могут возникнуть при использовании материалов сайта.

Источник

Что такое апф 2 в организме человека

Фермент, который в норме участвует в регуляции артериального давления, синтезируется в повышенных количествах эпителиоидными клетками гранулемы при саркоидозе и является показателем активности заболевания.

АПФ, дипептидилкарбоксипептидаза, киназа II.

Serum Angiotensin Converting Enzyme, SACE, ACE, Kinase II, Dipeptidyl Carboxypeptidase, Peptidylpeptide Hydrolase.

Спектрофотометрический метод с пептидным субстратом.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Как правильно подготовиться к исследованию?

Общая информация об исследовании

Ангиотензин-превращающий фермент (АПФ) в норме вырабатывается в эпителиальных клетках легких и выявляется в небольших количествах в кровеносных сосудах и почках. Он способствует преобразованию ангиотензина I в мощный вазоконстриктор ангиотензин II, который сужает сосуды, что вызывает повышение артериального давления.

При саркоидозе уровень АПФ в крови значительно повышается и коррелирует с активностью патологического процесса. Считается, что при этом АПФ вырабатывается в увеличенном количестве эпителиоидными клетками узелковых воспалительных образований – гранулем.

Саркоидоз – системное заболевание неизвестной этиологии, характерной особенностью которого является образование неказеифицирующих гранулем в различных органах и тканях. Преимущественно поражаются лимфатические узлы, легкие, печень, кожа, глаза. Заболевание наблюдается чаще в возрасте 20-40 лет и нередко протекает бессимптомно, обнаруживаясь при профилактическом рентгенологическом обследовании легких.

Клиническая картина саркоидоза зависит от длительности процесса, локализации и распространенности поражения, активности гранулематозного процесса. Симптомы чаще неспецифичны: лихорадка, недомогание, потеря массы тела, увеличение лимфатических узлов, боли в суставах. При поражении легких возникает одышка, сухой кашель, боли в груди. На коже возможны узловые и диффузно-инфильтративные изменения. При поражении глаз – увеите – наблюдается покраснение и ощущение жжения в глазах, светочувствительность. Учитывая возможное полиорганное поражение при саркоидозе и сходство клинической картины со многими заболеваниями различной этиологии (туберкулезом, новообразованиями, бактериальными и некоторыми грибковыми инфекциями, пневмокониозами, системными аутоиммунными заболеваниями), очень важна правильная дифференциальная диагностика в постановке точного диагноза.

Для чего используется исследование?

Когда назначается исследование?

Источник

Почему некоторые сердечные пациенты могут быть особенно уязвимы к COVID-19

Опасно ли принимать ингибиторы АПФ или сартаны при коронавирусе?

Автор: Валерия Захарова, врач-кардиолог

По мере того, как исследователи изучают случаи смерти от COVID-19, люди с заболеваниями сердца и сосудов оказываются особенно уязвимыми.

В Италии, где число смертей в настоящее время превысило число смертей в Китае, 17 марта по сообщению официальных лиц, среди 355 умерших людей 76% имели гипертонию, а 33% ¾ болезни сердца[7]. Кроме того, среди более чем 44 000 подтвержденных случаев заболевания COVID-19 в Китае показатель смертности был самым высоким для лиц с сердечно-сосудистыми заболеваниями ¾ 10,5% по сравнению с общим показателем летальности в 2,3%[12].

Известно, что у людей, уже имеющих проблемы со здоровьем, инфекции могут протекать тяжело. Но, как предполагают исследователи, вирус SARS-CoV-19, вызывающий COVID-19, может представлять особую опасность для сердца из-за того, каким образом он попадает в клетки[14].

Чтобы проникнуть в клетку, SARS-CoV-2 захватывает белок, называемый ангиотензинпревращающим ферментом (АПФ) 2 или ACE2. Этот белок находится на клетках легких, позволяя вирусу проникать в них и вызывать симптомы со стороны дыхательной системы[9]. Проблема заключается в том, что ACE2 также находится на клетках сердечной мышцы и клетках, которые выстилают кровеносные сосуды[11].

Учитывая эти механизмы, ученые предположили, что COVID-19 может непосредственно повреждать клетки сердца и 5 марта об этом написал журнал Nature Reviews Cardiology[13].
Однако ACE2 делает больше, чем создает входные ворота для SARS-CoV-2. Этот белок также является частью обширной системы гормонов, называемой ренин-ангиотензин-альдостероновой системой, которая регулирует артериальное давление, работу сердца и почек[8].

Данные, полученные у пациентов без инфекции COVID-19, свидетельствуют о том, что препараты из группы ингибиторов АПФ (и близкие к ним блокаторы рецепторов ангиотензина II [БРА] ¾ сартаны) могут приводить к повышению ACE2, что, по-видимому, не наблюдается у других препаратов, используемых для лечения гипертонии. Это приводит к предположению, что ингибиторы АПФ увеличивают активность мишеней для инфекции COVID-19 в организме[3].

В СМИ появились сообщения, что два широко используемых класса препаратов для снижения артериального давления (ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина [БРА]) могут ухудшить исходы заболевания у лиц, инфицированных COVID-19.

Эта проблема приобрела важное значение в социальных сетях и СМИ, поскольку некоторые сообщения из серьезно пострадавших стран, таких как Италия, указывали на плохой исход для пациентов с COVID-19, которые принимали эти препараты при болезнях сердца.

В связи с этими опасениями некоторые люди добровольно прекратили прием ингибиторов АПФ и БРА, которые широко используются из-за их эффективности и безопасности при лечении гипертонии и ряда других сердечно-сосудистых заболеваний.

Причина, по которой ингибиторы АПФ так эффективны при снижении артериального давления, заключается в том, что у многих людей с артериальной гипертензией гиперактивная ренин–ангиотензин–альдостероновая система и поэтому уровень ангиотензина II в крови может быть высоким[1]. Поэтому эти препараты часто применяют в качестве первой линии лечения или в комбинации с другими препаратами, снижающими артериальное давление[15].

Самостоятельная отмена этих препаратов может привести к ухудшению болезней сердца и развитию серьезных осложнений.

Несмотря на внимание к проблеме, нет прямых доказательств того, что именно ингибиторы АПФ вызывают повышенную смертность[2, 5, 6, 10]. Кроме этого, многие пациенты с высоким давлением уже имеют гиперактивную ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, что может означать повышение ACE2 независимо от лечения[4].
Поэтому Совет по артериальной гипертензии Европейского общества кардиологов заявил, что он «настоятельно рекомендует» врачам и пациентам продолжать обычную антигипертензивную терапию в связи с отсутствием «клинических или научных доказательств того, что лечение ингибиторами АПФ или БРА должно быть прекращено из-за инфекции COVID-19»[2].

17 марта Американская коллегия кардиологов, Американская ассоциация сердца и Американское общество по сердечной недостаточности выпустили совместное заключение, в котором настоятельно рекомендовали пациентам продолжать прием этих лекарств[5].
Таким образом, при отсутствии прямых доказательств того, что ингибиторы АПФ или БРА вызывают повышенную смертность при инфекции COVID-19, лучшим советом является продолжение приема этих препаратов в соответствии с рекомендациями врача.

__________________________________________
Список литературы:

Источник

Ангиотензинпревращающий фермент сыворотки

Фермент, который в норме участвует в регуляции артериального давления, синтезируется в повышенных количествах эпителиоидными клетками гранулёмы при саркоидозе и является показателем активности заболевания.

АПФ, дипептидилкарбоксипептидаза,киназа II.

Serum Angiotensin Converting Enzyme, SACE, ACE, Kinase II, Dipeptidyl Carboxypeptidase, Peptidylpeptide Hydrolase.

Спектрофотометрический метод с пептидным субстратом.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Как правильно подготовиться к исследованию?

Общая информация об исследовании

Ангиотензинпревращающий фермент (АПФ) в норме вырабатывается в эпителиальных клетках легких и выявляется в небольших количествах в кровеносных сосудах и почках. Он способствует преобразованию ангиотензина I в мощный вазоконстриктор ангиотензин II, который сужает сосуды, что вызывает повышение артериального давления.

При саркоидозе уровень АПФ в крови значительно повышается и коррелирует с активностью патологического процесса. Считается, что при этом АПФ вырабатывается в увеличенном количестве эпителиоидными клетками узелковых воспалительных образований – гранулём.

Саркоидоз – системное заболевание неизвестной этиологии, характерной особенностью которого является образование неказеифицирующих гранулём в различных органах и тканях. Преимущественно поражаются лимфатические узлы, легкие, печень, кожа, глаза. Заболевание наблюдается чаще в возрасте 20-40 лет и нередко протекает бессимптомно, обнаруживаясь при профилактическом рентгенологическом обследовании легких.

Клиническая картина саркоидоза зависит от длительности процесса, локализации и распространенности поражения, активности гранулёматозного процесса. Симптомы чаще неспецифичны: лихорадка, недомогание, потеря массы тела, увеличение лимфатических узлов, боли в суставах. При поражении легких возникает одышка, сухой кашель, боли в груди. На коже возможны узловые и диффузно-инфильтративные изменения. При поражении глаз – увеите – наблюдается покраснение и ощущение жжения в глазах, светочувствительность. Учитывая возможное полиорганное поражение при саркоидозе и сходство клинической картины со многими заболеваниями различной этиологии (туберкулёзом, новообразованиями, бактериальными и некоторыми грибковыми инфекциями, пневмокониозами, системными аутоиммунными заболеваниями), очень важна правильная дифференциальная диагностика в постановке точного диагноза.

Аномальная секреция АПФ приводит к повышению его концентрации не только в крови, но и спинномозговой жидкости и бронхоальвеолярном лаваже. Диагностическое значение имеет рост уровня АПФ сыворотки крови более чем на 60%. Этот параметр может коррелировать с общим количеством гранулём в организме больного. Специфичность данного теста составляет более 90 %, чувствительность — 55-60 %. В активную фазу саркоидоза уровень АПФ может увеличиться более чем в два раза. АПФ сохраняется на нормальном уровне при других заболеваниях с поражениями легких (туберкулез, лимфогранулёматоз). При динамическом наблюдении снижение уровня АПФ на фоне лечения указывает на эффективность терапии и является хорошим прогностическим признаком.

Для чего используется исследование?

Когда назначается исследование?

Что означают результаты?

Возраст

Референсные значения

Небольшое увеличение АПФ наблюдается при некоторых других заболеваниях:

Что может влиять на результат?

Кто назначает исследование?

Пульмонолог, фтизиатр, дерматолог.

Литература

Подписка на новости

Оставьте ваш E-mail и получайте новости, а также эксклюзивные предложения от лаборатории KDLmed

Источник

Ангиотензинпревращающий фермент 2. Подходы к патогенетической терапии COVID-19

Полный текст:

Аннотация

Возбудителем коронавирусной инфекции, которая привела к пандемии в 2020 г., является вирус SARSCoV-2. Он относится к β-коронавирусам и имеет высокое генетическое сходство с вирусом SARS-CoV, вызвавшим вспышку тяжелого острого респираторного синдрома в 2002–2003 гг. Анализ межмолекулярных взаимодействий показывает, что SARS-CoV-2 более вирулентен вследствие снижения свободной энергии при связывании с ангиотензинпревращающим ферментом 2 (АСЕ2), который является транспортером для вируса в клетку-хозяина. В связи с широким распространением коронавирусной инфекции по всему миру остро встает вопрос о подробном изучении ключевого звена патогенеза заболевания — АСЕ2. Детальное изучение фермента, который является рецептором на поверхности различных тканей и в норме осуществляет превращение ангиотензина II в ангиотензин (1–7), привело к неоднозначным выводам. Будучи нетканеспецифичным, рецептор широко распространен в сердце, почках, тонкой кишке, яичках, щитовидной железе, жировой ткани. Помимо прямой барорегулирующей функции он подавляет воспаление, главным образом в легочной ткани, участвует в транспорте аминокислот и поддерживает жизнедеятельность микробиома кишечника. Ввиду существенных положительных функций становится очевидной неоднозначность АСЕ2, в том числе при коронавирусной инфекции. Перспективным терапевтическим направлением при коронавирусной инфекции может оказаться влияние на ренин-ангиотензиновую систему. Предварительные данные о применении ингибиторов АСЕ2, препаратов, содержащих данный рецептор в циркуляторной форме, и блокаторов ангиотензинового рецептора II свидетельствуют об их эффективности и, как следствие, улучшении состояния и прогнозов для пациентов с коронавирусной инфекцией.

В обзоре представлена информация о распространении ACE2 в различных тканях человека, его взаимодействии с SARS-CoV-2, дано теоретическое обоснование практического применения препаратов, связанных с метаболическим путем ACE2, для лечения и ограничения распространения коронавирусной инфекции.

Ключевые слова

Введение

В декабре 2019 г. в Китае произошла вспышка острой респираторной инфекции с такими клиниче­скими проявлениями, как лихорадка, сухой кашель, одышка и пневмония [1]. Возбудителем является новый коронавирус, принадлежащий к β-коронавирусам и имеющий схожие характеристики с виру­сом, вызывающим тяжелый острый респираторный синдром (SARS), который являлся пандемичным штаммом в 2002-2003 гг. Новый вирус получил название коронавирус-2 (SARS-CoV-2), а болезнь была названа коронавирусной инфекцией 2019 года (COVID-19). Смертность от COVID-19 повышается в группах пожилых людей (старше 70 лет) и лиц с хроническими заболеваниями (гипертензией, сахарным диабетом, сердечно-сосудистыми нарушения­ми). Два из вышеперечисленных заболеваний тесно связаны с приемом лекарств, которые действуют в качестве ингибитора рецептора ангиотензинпре- вращающего фермента (ACE). Они применяются для блокировки ангиотензинового рецептора и, как следствие, снижения артериального давления.

Ученые тщательно исследуют патофизиоло­гические механизмы COVID-19, взаимодействие вируса с легкими и сердцем человека. Согласно нескольким источникам, ACE2, расположенный на альвеолярных эпителиальных клетках, служит котранспортером для SARS-CoV-2 в клетки легких человека. Таким образом, ACE2 является ключом для понимания механизма развития COVID-19.

В данном обзоре представлена информация о распространении ACE2 в различных тканях челове­ка, его взаимодействии с SARS-CoV-2, дано теоре­тическое обоснование практического применения препаратов, связанных с метаболическим путем ACE2, для лечения и ограничения распространения COVID-19.

Роль ACE2 в патогенезе COVID-19

SARS-CoV-2

Для проникновения в клетку хозяина и обеспе­чения слияния мембраны вируса с мембраной клет­ки хозяина во время инфицирования SARS-CoV-2 использует поверхностный спайковый гликопроте­ин (S). S-гликопротеин является тримерным белком. Он играет ключевую роль в обеспечении выживае­мости коронавирусов, т.к. не только выступает в ка­честве важной функциональной части вириона, но и всецело обеспечивает присоединение и слияние с мембранами клетки-хозяина. Кроме того, S-бе­лок, являющийся самым крупным поверхностным белком коронавирусов, определяет растворимость вирусных частиц и, как следствие, контагиозность SARS-CoV-2.

S-белок имеет два важных участка — S1 и S2: S1 связывается с рецептором на поверхности клет­ки хозяина, а S2 обеспечивает слияние мембран [4]. В S1-участке имеется N-концевой (NTD) и С-кон- цевые домены (CTD1, CTD2 и cTd3). У вируса SARS-CoV на CTD1 располагается рецепторсвязы- вающий домен (RBD).

Коронавирус SARS-CoV-2 проявляет высо­кую степень гомологичности к SARS-CoV [5]. Он проникает в клетку-хозяина с помощью взаимо­действия между S-белком вируса и ACE2 человека. Однако молекулярный механизм данной связи, как и эволюция SARS-CoV-2, остаются не до конца изу­ченными.

Было доказано, что S-гликопротеин SARS- CoV-2 обладает меньшей свободной энергией по сравнению с SARS-CoV [5]. Данное наблюдение подчеркивает, что SARS-CoV-2 является более ста­бильным и меньше подвержен разрушению при по­вышенных температурах — следовательно, SARS- CoV-2 имеет более высокую персистирующую спо­собность, чем SARS-CoV при такой же температуре.

На S-белке у коронавирусов расположен RBD — крайне важный для жизнедеятельности ви­руса домен, обеспечивающий инфицирование. Ин­тересно, что свободная энергия RBD у SARS-CoV-2 оказалась ниже, чем у SARS-CoV, как и его энергия сольватации. Дело в том, что для связи RBD с ACE2 он должен отсоединиться от S-гликопротеина и рас­твориться в воде. Другими словами, SARS-CoV-2 становится более растворимым, и в этом случае взаимодействие с ACE2 происходит гораздо легче.

Снижение свободной энергии S-гликопротеина и энергии сольватации RBD у SARS-CoV-2 может быть следствием эволюции вируса или адаптации к организму хозяина, поскольку обычно природным резервуаром для SARS-подобных коронавирусов являются летучие мыши, у которых температура те­ла в норме выше, чем у людей [6].

Говоря о RBD SARS-CoV-2, необходимо упо­мянуть еще одну важную особенность — он более гибкий, чем аналогичный участок вируса SARS- CoV. Иными словами, для связи с ACE2 он дол­жен преодолеть большую энтропию, а значит, при повышении температуры комплекс RBD-ACE2 становится нестабильным. Эта деталь позволяет надеяться на снижение темпов роста пандемии при наступлении жаркой погоды.

При сравнении комплексов, которые образу­ют анализируемые вирусы с ACE2, выяснилось, что SARS-CoV-2 связывается с ферментом с более высокой аффинностью. Мутационные адаптивные изменения в SARS-CoV-2 относительно SARS- CoV могут служить разгадкой высокой контаги­озной способности и широкого распространения COVID-19.

Строение и функции ACE2

Человеческая карбоксипептидаза ACE2 коди­руется геном ACE2, расположенным на 22-й хромо­соме [7]. ACE2 представляет собой трансмембран­ный белок I типа, имеющий внеклеточный N-гликозилированный N-концевой участок, на котором находится карбоксипептидазный сайт, а также ко­роткий внутриклеточный С-концевой цитоплазма­тический хвост [8]. N-концевой пептидазный домен является местом связи ACE2 с SARS-CoV. Также выделяют две формы белка ACE2: клеточную (свя­занную с мембраной) и циркулирующую (раствори­мую). Клеточная форма — это полноценный белок, синтезируемый в больших количествах пневмоцитами или энтероцитами тонкой кишки.

Циркулирующая форма (у нее сохраняется N-концевой пептидазный участок) возникает после расщепления клеточной формы ACE2 металлопротеазой ADAM17, после чего она попадает в межкле­точное пространство [8]. Напротив, взаимодействие ACE2 с трансмембранной сериновой протеазой II типа TMPRSS2 обеспечивает вхождение SARS- CoV-2 в клетки — мишени легочной ткани и тонкой кишки. TMPRSS2-путь расщепления может инги­бировать ADAMH-путь. TMPRSS2 связывается с ADAM17 для диссоциации комплекса ADAM17- ACE2. Как ADAM17, так и TMPRSS2 отщепляют от ACE2 небольшой С-концевой фрагмент. Именно это служит началом проникновения вируса SARS- CoV в клетку.

Несмотря на схожесть генов ACE и ACE2, белки ACE и ACE2 выполняют различные функ­ции в организме человека. Так, ACE отщепляет от субстрата по одной аминокислоте, действуя как карбоксипептидаза, в то время как ACE2 гидроли­зует связь между белковым остовом и дипептидом с С-конца субстрата. ACE и ACE2 являются неза­менимыми компонентами ренин-ангиотензиновой системы (RAS), задачи которой — поддержание го­меостаза сердечно-сосудистой системы и функцио­нирования различных органов, регуляция систоли­ческого давления, осмотического и электролитного баланса.

Ангиотензиноген синтезируется в печени, после чего преобразуется ренином в ангиотен­зин I (AngI), а затем при участии ACE — в AngII. AngII — это ключевое звено RAS, он связывается с ангиотензиновым рецептором I типа (AT1R). Это взаимодействие приводит к сокращению гладкой мускулатуры бронхов, пролиферации фибробластов в легких, апоптозу альвеолярных эпителиаль­ных клеток, повышению проницаемости сосудов в легочной ткани, а также к острому респиратор­ному дистресс-синдрому [9]. Тем временем ACE2 выступает в качестве контррегулятора активности комплекса ACE-AngII-AT1R, он гидролизует AngII в Angl-7, который, взаимодействуя через Mas-ре­цептор, вызывает вазодилатацию, снижение арте­риального давления и индукцию апоптоза. Схожая защитная функция наблюдается при связывании AngII с рецептором AT2R. Кроме того, ACE2 может взаимодействовать с AngI, превращая его в Ang1-9, из которого возможен переход в Ang1-7 при уча­стии ACE. Также, выступая в качестве партнера для транспортера аминокислот B0AT1, ACE2 прини­мает участие в абсорбции нейтрально заряженных аминокислот в кишечнике [9].

ACE2 в больших количествах экспрессиру­ется в альвеолярных эпителиальных клетках I и II типов, эндотелиальных клетках сосудов, гладкомы­шечных клетках легочной ткани [10]. Коронавирус может проникать в организм человека различными способами. Самым распространенным считается аэрогенный механизм передачи, при котором у заболевшего человека появляются симптомы тяжелой пневмонии. Однако было установлено, что ACE2 содержится в больших количествах в тонкой кишке, яичках, почках, сердце, щитовидной железе, жиро­вой ткани. В меньшей концентрации его обнаружи­вают в печени, толстом кишечнике, мочевом пузыре и надпочечниках.

Структурное моделирование показало, что ком­плекс ACE2-B0AT1 может связываться с S-белком вируса SARS-CoV-2. Таким образом, SARS-CoV-2 может проникать в организм человека через другие ткани и органы, минуя респираторный тракт [11]. Об этом свидетельствуют недавние исследования, показывающие наличие SARS-CoV-2 в стуле зараженных пациентов, а также развитие заболевания без пневмонии или с добавочными симптомами, не связанными с респираторным трактом. В данном случае у больных наблюдаются симптомы зараже­ния желудочно-кишечного тракта: диарея, тошнота, рвота, а также спутанность сознания, головная боль и инфекционные поражения сердца [12][13][14].

Наличие ACE2 в яичках и тестикулярных со­судах указывает на большую восприимчивость к COVID-19 у мужчин. Гендерных, возрастных или расовых различий в концентрации ACE2 в тканях организма человека не выявлено, тем не менее риск смертности повышается для мужчин по сравнению с женщинами и для пожилых людей относительно более молодого поколения. Это связано с возраст­ными и функциональными особенностями меха­низмов врожденного и адаптивного иммунитета, способностью SARS-CoV-2 вызывать цитокиновый шторм, который приводит к иммунопатологиче­ским нарушениям у пациентов с коронавирусной инфекцией. Различное количество клеток иммун­ной системы в легочной ткани способно по-разному противостоять инфекции и аутоповреждению. Уста­новлено, что у женщин (рассматривая гендерные группы) и у людей молодого возраста (рассматривая две возрастные группы до и после 49 лет) те клетки легочной ткани, которые экспрессировали ACE2 в большем количестве, легче инфицировались виру­сом SARS-CoV, при этом клеток иммунной систе­мы в данном случае обнаруживалось меньше, чем в аналогичных тканях со средней экспрессией ACE2. Для пожилых лиц и лиц мужского пола характерна обратная зависимость — при высокой экспрессии ACE2 наблюдается рост числа иммунных клеток в легочной ткани. Это означает, что при инфицирова­нии SARS-CoV и SARS-CoV-2 у этих людей с боль­шей вероятностью будут наблюдаться аутоагрессия и цитокиновый шторм, что существенно отягощает течение болезни.

АСЕ2 и коронавирусная инфекция

COVID-19 представляет собой заболевание, поражающее нижние дыхательные пути [15]. При вскрытии трупов людей, болевших COVID-19, об­наружены массивные поражения легких с фиброз­ными и экссудативными изменениями. При этом мокрота и экссудат заполняли нижние дыхательные пути и альвеолы. По сравнению с воздействием SARS-CoV, при SARS-CoV-2 экссудативных пора­жений наблюдается больше, но фиброз протекает в более легкой форме. Наличие у трупов сегменталь­ной дилатации и стеноза тонкой кишки подчерки­вает развитие инфекционного процесса в данном органе. Поражений иных органов и тканей не вы­явлено. Исследование, проведенное с другими за­болевшими [12], указывает на присутствие у них билатерального диффузного поражения альвеол с фибромукоидным экссудатом, десквамацией пневмоцитов и формированием гиалиновой мембраны в легких.

Если иммунная система не в состоянии спра­виться с SARS-CoV-2, то вирус активно реплици­руется с использованием внутриклеточного ACE2 и затем при выходе во внеклеточное пространство разрушает клетку-хозяина. Как следствие, метабо­лический путь ангиотензина не ингибируется. Это обстоятельство только усугубляет инфекционный процесс и развитие воспаления, а цитокиновый шторм нарушает функционирование не только ре­спираторного тракта, но и сердечно-сосудистой и иных систем органов. Для людей с такими хро­ническими заболеваниями, как артериальная ги­пертензия, ишемическая болезнь сердца и сахар­ный диабет, крайне опасно инфицирование SARS- CoV-2 — при этих заболеваниях метаболический путь ангиотензина является избыточным, а приоб­ретение коронавирусной инфекции серьезно усу­губляет течение сопутствующих заболеваний и с большей вероятностью может привести к тяжелым состояниям и даже к смерти.

ACE2 играет значимую роль во многих патоло­гических и физиологических состояниях. Установ­лено, что мыши, зараженные вирусом SARS-CoV, испытывают недостаток ACE2, у них повышается уровень AngII и развиваются тяжелые заболевания органов дыхания [16]. Отсутствие ACE2, обеспечи­вающего протективную функцию, ведет к дисфунк­ции RAS и острым патологическим респираторным состояниям. Интересно, что защитная функция ACE2 при острых поражениях легких наблюдает­ся не только при инфицировании коронавирусом. У лабораторных мышей, имеющих массивный отек легких, тяжелейшую гипоксию, гиалиноз и воспали­тельные клеточные инфильтраты, при введении рекомбинантного ACE2 наблюдалось восстановление легочной ткани. Также ACE2 защищает от избыточ­ного воспаления при заражении птичьим гриппом. При данном состоянии тяжесть заболевания, его прогрессирование и летальность находятся в прямой зависимости от уровня AngII в плазме крови.

Наличие ACE2 в нереспираторных органах оказывает положительный эффект на функциони­рование данных тканей. У лабораторных мышей с эндогенной недостаточностью ACE2 наблюдаются тяжелые поражения сердца — снижение сократи­тельной способности за счет незначительной вен­трикулярной дилатации и истончения стенки левого желудочка [9].

Концентрация ACE2 может увеличиваться после ишемического инсульта. Это компенсатор­ная реакция, направленная на устранение избытка Ang1-7 и обеспечение защитных эффектов путем уравновешивания AngII.

ACE2 участвует в патологических процессах почечной ткани, хотя точный механизм еще не уста­новлен. У мышей с недостаточностью ACE2 раз­виваются гломерулосклероз и альбуминурия [17]. Снижение концентрации ACE2 вызывает дисбаланс AngII, который участвует в почечном воспалении и фиброзе, объясняя, по крайней мере частично, прогрессирующее поражение почек.

Важной непептидазной функцией ACE2 явля­ется участие в транспорте аминокислот через стен­ку тонкого кишечника. Одной из таких аминокис­лот является триптофан, регулирующий секрецию антимикробных пептидов, которые влияют на со­став кишечного микробиома. Это объясняет нали­чие колита у мышей с недостаточностью ACE2, у которых происходит нарушение транспорта трипто­фана и его недостаток ведет к дисбактериозу и вос­палению.

Несмотря на проведение интенсивной тера­пии, смертность от COVID-19 по-прежнему остает­ся на высоком уровне. Изобретение вакцины — к сожалению, крайне трудоемкий и длительный про­цесс. Кроме того, SARS-CoV-2 мутирует в каждом репликационном цикле. Это существенно осложня­ет разработку вакцины, а при определенном исходе и вовсе может сделать ее бесполезной. Лекарствен­ные препараты, направленные на регулирование дисбаланса RAS, теоретически можно использо­вать в иных целях. Например, для блокирования сайта связывания SARS-CoV-2 с ACE2 возможно применение растворимой формы ACE2, которая, связываясь с RBD вируса, будет ингибировать его проникновение в клетку. Кроме того, ACE2 умень­шит развитие патологических изменений, участвуя в различных протективных метаболических путях.

Сериновая протеаза TMPRSS2 играет ключе­вую роль в клеточном проникновении SARS-CoV-2 и дисфункции ACE2, поэтому блокировка данного фермента может служить для предотвращения тя­желых критических осложнений COVID-19. Уста­новлено, что ингибитор TMPRSS2 камостат мези- лат частично блокирует TMPRSS2-ACE2-опосредованный вход SARS-CoV-2 в клетку [18]. В то же время нафамостат мезилат, являющийся ингибито­ром мембранного слияния мембран клетки-хозяина и SARS-CoV-2, показывает десятикратную эффек­тивность относительно камостатат мезилата. Оба препарата обладают доказанной безопасностью для клинического применения, поэтому могут исполь­зоваться для лечения COVID-19 в медицинских ор­ганизациях. Нафамостат мезилат имеет еще одно свойство — он блокирует протеолиз фибриногена и его переход в фибрин. При коронавирусной ин­фекции наблюдается увеличение в сыворотке крови уровня D-димера — продукта деградации фибрина, а его концентрация более 1 мг/мл ассоциирована с высоким риском смерти пациентов с COVID-19. Таким образом, нафамостат мезилат потенциально является препаратом двойного действия — он не только блокирует вхождение вируса SARS-CoV-2 в клетку, но и предотвращает тромбоз и синдром дис­семинированного внутрисосудистого свертывания. В Японии в марте 2020 г. начались клинические ис­пытания данного препарата для лечения коронавирусной инфекции.

Ингибиторы ACE, блокаторы рецептора AngII, агонисты Mas, возможно, позволят скорректировать нарушения RAS. Блокаторы рецептора AngII приоб­ретают доверие благодаря доказанной функции об­легчения симптомов поражения легочной ткани под действием SARS и вируса птичьего гриппа. Ожи­дается, что блокирование рецепторов Ang — более надежный способ, чем применение ингибиторов ACE, т.к. AngII может синтезироваться различны­ми ферментами. Важно отметить, что препараты с указанным действием терапевтически безопасны и часто применяются. Парадоксально, но, исходя из клинических данных [19], увеличение экспрессии ACE на фоне приема этих лекарственных препаратов не приводит к возрастанию вирулентности SARS- CoV-2. Исследования вируса иммунодефицита че­ловека (HIV) показали, что повышенная экспрессия HIV-связывающих сайтов CCR5 и CD4 защищает па­циентов от вирулентности вируса. HIV избегает су­перинфекции во время процесса попадания в клетку посредством уменьшения количества CCR5. Данное снижение способствует эффективной репликации вируса и, как следствие, влияет на патогенетические механизмы синдрома приобретенного иммунодефи­цита. Остается неясным, применима ли данная кон­цепция для SARS-CoV-2, однако, если коронавирус использует такой же механизм, применение блокаторов рецептора AngII и ACEI вполне обоснованно.

Заключение

Важные мутационные изменения в геноме ви­руса SARS-CoV привели к появлению более сильно­го вида SARS-CoV-2 и развитию пандемии в 2020 г. АСЕ2, с одной стороны, играет ключевую роль в проникновении вируса в клетку-хозяина, а с другой стороны, защищает организм человека от тяжелых поражений внутренних органов при коронавирусной инфекции. Разработка вакцины против вируса, который претерпевает множество мутаций, остает­ся длительным и трудоемким процессом. Зная роль АСЕ2 в RAS, становится возможным применение лекарственных средств, воздействующих на дан­ный метаболический путь, для лечения COVID-19.

Источник