что такое антиагрегантное действие лекарства

Терапия антиагрегантами и нестероидными противовоспалительными препаратами. Соотношение риска и пользы

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), в том числе ацетилсалициловая кислота (АСК), в настоящее время широко применяются с целью облегчения боли, уменьшения воспаления и снижения температуры.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), в том числе ацетилсалициловая кислота (АСК), в настоящее время широко применяются с целью облегчения боли, уменьшения воспаления и снижения температуры. Кроме того, низкие дозы АСК используются обычно с целью первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых (ССЗ) и цереброваскулярных заболеваний. Это наиболее распространенный класс медикаментов, используемых в США. Чаще НПВП используются у пожилых больных. Опрос людей старше 65 лет показал, что 70% из них пользуются НПВП как минимум один раз в неделю, а 34% пациентов, из общего числа принимающих НПВП, пользуются ими ежедневно [1]. Среди НПВП, принимаемых один раз в неделю, преобладал АСК (60%). В 2004 г. в США было сделано более 111 миллионов назначений НПВП, причем большинство из них не пациентам с ССЗ, а больным с артритами и заболеваниями опорно-двигательного аппарата [2]. В 1990 г. в США выявлено 37,9 миллионов пациентов с артритами, что составляло 15% населения страны. К 2020 г. ожидается рост до 59,4 миллионов, т. е. на 57% по сравнению с 1990 г., вследствие чего ожидается рост приема НПВП [1].

Механизм действия НПВП заключается в ингибировании циклооксигеназы — фермента, участвующего в образовании простагландинов из арахидоновой кислоты.

Существуют две изоформы циклооксигеназы — циклооксигеназа-1 (ЦОГ-1) и циклооксигеназа-2 (ЦОГ-2). ЦОГ-1 присутствует практически во всех тканях. В тромбоцитах она обеспечивает превращение арахидовой кислоты в тромбоксан, а в стенках желудка и кишечника является источником защищающих слизистую цитопротективных простагландинов. ЦОГ-2 в норме присутствует в мозге, корковом слое почек и в клетках эндотелия, обеспечивая синтез простациклина [3]. В других тканях экспрессия гена ЦОГ-2 ассоциирована с воспалением, например, выявлено повышение содержания ЦОГ-2 в синовиальной жидкости суставов больных ревматоидным артритом.

Неселективные НПВП ингибируют обе изоформы ЦОГ. Считается, что основное терапевтическое действие этих средств обеспечивается влиянием на ЦОГ-2, тогда как подавление ЦОГ-1 способствует возникновению повреждений слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).

Селективные ингибиторы ЦОГ-2 (коксибы) создавались для замены неселективных НПВП с целью достижения той же эффективности с меньшей частотой побочных желудочно-кишечных явлений. Ингибиторы ЦОГ влияют на образование важных регуляторов гемостаза — тромбоксана и простациклина. Тромбоксан образуется преимущественно в тромбоцитах, вызывая активацию тромбоцитов, вазоконстрикцию и пролиферацию гладкомышечных клеток. В тромбоцитах образуется только ЦОГ-1, поэтому средства, ингибирующие ЦОГ-1, способны повлиять на синтез в них тромбоксана. Простациклин вырабатывается клетками эндотелия сосудов и является не только ингибитором активации тромбоцитов, но и обладает вазодилятирующим эффектом. Клетки эндотелия сосудов могут экспрессировать обе изоформы ЦОГ. Активирование этих клеток воспалительными стимулами и напряжением сдвига потока крови приводит к экспрессии ЦОГ-2. В клетках эндотелия индуцируется выработка ЦОГ-2, что, в свою очередь, определяет уровень синтеза простациклина в организме [3].

Установлено, что ингибиторы ЦОГ-2 коксибы не влияют на агрегацию тромбоцитов, одновременно подавляя образование простациклина [3]. Исходя из этого, существует вероятность, что изменение соотношения тромбоксан/простациклин может способствовать возникновению тромбозов. У здоровых лиц возрастание риска тромбообразования невелико, так как эндотелий сосудов выделяет другие защитные вещества, в частности, оксид азота. Однако оно становится реальным при наличии различных сопутствующих заболеваний, при которых вероятность возникновения тромбозов также повышена. В связи с этим Британский комитет по безопасности лекарств рекомендовал при первой возможности перевести на альтернативное (не ЦОГ-2 селективное) лечение больных с ишемической болезнью сердца или цереброваскулярной болезнью, которые лечатся любым из ингибиторов ЦОГ-2. Такие же рекомендации, касающиеся использования селективных ингибиторов ЦОГ-2, выпустило FDA [4], отметив, что, согласно данным контролированных клинических испытаний, применение селективных ингибиторов ЦОГ-2 может быть связано с повышенным риском серьезных сердечно-сосудистых событий.

АСК в кардиопротективных дозах в основном необратимо ингибирует ЦОГ-1, вызывая ее ацетилирование, причем инактивированный фермент не может быть восполнен в не имеющих ядра тромбоцитах. Это является основой кардиопротективного клинического действия низких доз АСК.

Большое количество людей, принимающих АСК в кардиопротективной дозе, страдают от хронической боли, в связи с чем принимают как традиционные НПВП, так и селективные ингибиторы ЦОГ-2. Опрос пациентов, принимающих селективные ингибиторы ЦОГ-2, показал, что более 50% из них принимают АСК [5].

НПВП в комбинации с АСК — риск развития эрозивно-язвенных поражений со стороны ЖКТ

При применении всех НВПВ, включая ингибиторы ЦОГ-2 и традиционные НПВП в комбинации с АСК в кардиопротективных дозах, значительно возрастает риск возникновения язвенной болезни. Поэтому гастропротективную терапию следует применять у больных с повышенным риском согласно рекомендациям Консенсуса 2008 г. ACCF (American College of Cardiology Foundation)/ACG (American College of Gastroenterology)/AHA (American Heart Association). Различные неблагоприятные события со стороны ЖКТ и язвенные поражения встречаются у каждого двадцатого пациента при лечении НПВП, а в пожилом возрасте у 1 из 7 больных [6]. Диспепсия, абдоминальная боль или дискомфорт нередко возникают у больных при приеме НПВП, включая АСК. И хотя диспепсия не является четким предиктором язвенной болезни, она у таких пациентов встречается довольно часто. Ряд пациентов, принимающих НПВП, обращает внимание на учащение симптомов рефлюкс-эзофагита [7]. В течение года частота осложнений со стороны ЖКТ у этой категории больных составляет от 2% до 4,5% [6], а риск кровотечения и перфорации составляет 0,2–1,9% [8]. Только в США из-за таких осложнений госпитализируется ежегодно около 107 тыс. пациентов с артритами, из которых 16,5 тыс. госпитализаций заканчиваются летальным исходом [7]. В связи с этим рекомендовано использовать более низкие дозы НПВП, применять более «безопасные» НПВП и увеличивать использование ингибиторов протонной помпы (ИПП). У пожилых больных риск летальных исходов от осложнений со стороны органов ЖКТ повышен в три раза, даже если пациенту назначены меньшие дозы с учетом его возраста и состояния, а также, несмотря на прием селективных ингибиторов, ЦОГ-2 [9]. По данным, представленным Департаментом по делам ветеранов США, около 43% пожилых людей имеют высокий риск развития различных осложнений со стороны ЖКТ вследствие приема НПВП, а лица старше 65 лет составляют группу очень высокого риска (около 87%) [10]. Если смертность от осложнений со стороны ЖКТ вследствие приема НПВП выделить отдельно, то она занимала бы 15 место среди наиболее распространенных причин смертей в США [11]. Больные, принимающие НПВП в комбинации с АСК, представляют другую группу высокого риска. Когда неселективные НПВП комбинируются с АСК, ежегодный риск развития осложнений со стороны ЖКТ составляет 5,6%, а комбинация АСК с коксибами не только не обеспечивает дополнительной гастропротекции, но и увеличивает риск до 7,5% в год. Ряд обсервационных исследований подтвердил, что прием даже низких доз АСК в комбинации с НПВП повышает частоту развития осложнений со стороны органов ЖКТ в 2–4 раза. Так, например, частота ежегодных госпитализаций в скандинавских странах по этому поводу составляет 0,6% для больных, принимающих только один АСК в низких дозах, а комбинация этих же доз АСК с неселективными НПВП увеличивает этот показатель до 1,4% в год [12].

Исследования, в которых проводилась гастроскопия для контроля за состоянием больных, подтвердили возможность коксибов и неселективных НПВП усиливать ульцерогенный эффект АСК [13, 14]. Таким образом, выбор НПВП у пациентов должен сопровождаться обсуждением риска развития осложнений как со стороны ЖКТ, так и со стороны сердечно-сосудистой системы. Более полные данные о возможностях применения коксибов и неселективных НПВП будут получены после окончания крупного исследования PRECISION, и это, вероятно, внесет определенную ясность в вопросы эффективности и безопасности применения НПВП.

Применение АСК и риск интестинальных осложнений

Согласно рекомендациям ACCF/ACG/AHA для пациентов с риском неблагоприятных исходов рекомендуется назначение гастропротективной терапии. Риск развития осложнений со стороны органов ЖКТ увеличивается с увеличением дозы АСК, и для постоянного приема не следует без необходимости назначать АСК в дозе выше 81 мг/сут. Американская ассоциация кардиологов рекомендует использовать низкие дозы АСК у больных с 10-летним риском развития сердечно-сосудистых заболеваний более 10% [15]. С этой целью в США более 50 млн человек постоянно принимают АСК в дозах 325 мг в сутки и менее [16]. Использование низких доз АСК сопровождается 2–4-кратным увеличением риска развития осложнений со стороны органов ЖКТ [17, 18], причем применение кишечнорастворимых или забуференных форм препарата не уменьшает риск возникновения кровотечений [19, 20].

Была проведена оценка среднего риска развития осложнений со стороны ЖКТ при приеме кардиопротективных доз АСК. Она составила около 5 случаев на 1000 принимающих АСК больных в год. Среди пожилых больных отношение шансов возникновения кровотечения возрастало с увеличением дозы от 75, 150 до 300 мг в сутки, составив 2,3, 3,2 и 3,9 соответственно [17]. Уменьшение дозы АСК не приводило к уменьшению антитромботического эффекта, но ее увеличение сопровождалось повышением риска кровотечения [21]. Сложность выбора дозы возникает из-за противоречивых данных. К настоящему времени проведено более 14 рандомизированных, плацебо-контролируемых исследований с применением АСК в кардиопротективной дозе от 75 до 325 мг в сутки, в которых низкие дозы ассоциировались с возрастанием частоты осложнений. Обсервационные исследования также подтверждают, что АСК в более высоких дозах приводит к увеличению риска развития осложнений со стороны органов ЖКТ [17, 22]. Американская ассоциация кардиологов рекомендует снижать суточную дозу АСК с 325 мг до 81 мг у пациентов с высоким риском развития осложнений со стороны органов ЖКТ [1]. Однако некоторые эксперты предлагают применять АСК в суточной дозе 325 мг в течение одного месяца у больных после стентирования коронарных артерий, хотя нет четких данных о том, является ли эта доза действительно необходимой [1]. В настоящее время такой подход не имеет четких обоснований, т. к. отсутствуют данные о дополнительном положительном эффекте высоких доз АСК (если речь не идет об остром коронарном синдроме) на фоне возрастания гастроинтестинальных рисков. Ключевым моментом должна быть польза, которая заключается в уменьшении риска ЖК-кровотечений с уменьшением дозы. Неизвестна оптимальная доза АСК. Данные метаанализа Antithrombotic Trialists’ Collaboration косвенно подтверждают, что высокие дозы АСК не являются более эффективными на уровне популяции [23]. Данные обсервационного исследования CURE (Clopidogrel in unstable angina to prevent recurrent events) свидетельствуют об отсутствии пользы высоких доз АСК и о повышении риска кровотечений на их фоне [24]. Использование кишечнорастворимых или забуференных форм препарата не уменьшает риск возникновения кровотечений [19, 20, 25], что предполагает наличие системного побочного действия АСК на ЖКТ.

Наиболее высоким фактором риска развития осложнений со стороны органов ЖКТ является наличие в анамнезе язвенной болезни, особенно осложненной кровотечением. Возраст также является важным фактором риска, возрастающим начиная с 60-летнего возраста. Мужской пол хоть и не является важным фактором риска, но все же отмечено, что риск у мужчин немного выше, чем у женщин [26].

Комбинации антиагрегантов и антикоагулянтов

Риск развития осложнений, связанный с применением комбинации антиагрегантов и антикоагулянтов, хорошо известен. Согласно рекомендациям ACCF/ACG/AHA комбинация АСК с антикоагулянтами (включая нефракционированный гепарин, низкомолекулярный гепарин и варфарин) связана со значительным повышением риска кровотечений, в большей степени желудочно-кишечных. Эту комбинацию следует использовать при тромбозах сосудов, аритмиях и заболеваниях клапанного аппарата, при этом пациенты должны получать сопутствующую терапию ИПП. При добавлении варфарина к АСК и клопидогрелю необходимо контролировать международное нормализованное отношение (МНО) в рамках от 2,0 до 2,5 [26].

Антиагрегантная терапия широко используется в лечении больных ишемической болезнью сердца (ИБС), в том числе и при остром коронарном синдроме (ОКС) [1]. Метаанализ четырех рандомизированных исследований, в которых сравнивалось лечение ОКС с помощью комбинации нефракционированного гепарина и АСК против одного АСК, выявил увеличение частоты больших кровотечений на 50% в группе комбинированной терапии по сравнению с группой больных, принимавших только АСК [27, 28]. Низкомолекулярный гепарин в комбинации с АСК при лечении ОКС также приводил к увеличению частоты больших кровотечений, как продемонстрировано в FRISC-1 (Fragmin during Instability in Coronary Artery Disease-1) [29] и CREATE (Clinical Trial of Reviparin and Metabolic Modulation in Acute Myocardial Infarction Treatment Evaluation) [30]. В сравнительном метаанализе с участием более 25 тысяч больных с ОКС лечение с использованием комбинации варфарина с АСК оказалось более предпочтительно, чем монотерапия АСК, однако это повышает риск больших кровотечений в два раза [31]. Наличие венозных тромбозов предполагает длительный прием антикоагулянтов, что может в свою очередь приводить к повышенному риску ЖК-кровотечений. Поэтому необходимо контролировать уровень МНО в рамках от 2,0 до 2,5, хотя у больных с механическими сердечными клапанами этот уровень может быть недостаточен и может быть рекомендовано его увеличение [26]. В связи с этим пациенты при тромбозах сосудов, аритмиях и заболеваниях клапанного аппарата должны получать сопутствующую терапию ИПП.

Лечение и профилактика эрозивно-язвенных поражений ЖКТ вследствие приема НПВП и АСК

Согласно рекомендациям ACCF/ACG/AHA ИПП являются препаратами выбора для терапии и профилактики гастроинтестинальных осложнений вследствие приема НПВП и АСК. Предлагаемые подходы к уменьшению риска гастроинтестинальных осложнений представлены на схеме.

В основе ульцерогенного действия НПВП лежит механизм истощения простагландинов, и заместительная терапия синтетическим простагландином мизопростолом должна уменьшать негативный эффект НПВП. В исследовании с участием здоровых добровольцев, принимающих АСК в дозе 300 мг в сутки, применение мизопростола в дозе 100 мг в сутки по данным контрольной фиброгастроскопии позволило достоверно уменьшить частоту возникновения эрозий в верхних отделах ЖКТ [32]. Кроме того, в плацебо-контролируемом исследовании мизопростол предотвращал появление рецидивирующих язв желудка среди пациентов, получающих низкие дозы АСК или другие НПВП [33]. Однако применение мизопростола связано с побочными эффектами, такими как кишечная непроходимость и диарея, из-за которых приходится прекращать его прием. Это наблюдали в крупном исследовании с участием более 8000 больных ревматоидным артритом. Около 20% больных, получающих мизопростол, выбыли из исследования из-за диареи в течение первого месяца исследования [34]. Именно поэтому в настоящее время этот препарат не нашел широкого применения с целью профилактики ульцерогенного действия НПВП.

Если пациент не относится к группе высокого риска развития гастроинтестинальных осложнений, ему рекомендован прием клопидогреля в комбинации с АСК как минимум в течение одного месяца после перенесенного острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST [1]. Лечение клопидогрелем в комбинации с АСК на протяжении одного года и более также рекомендовано всем больным после проведения транслюминальной коронарной ангиопластики с имплантацией стента, содержащего лекарственное покрытие [40]. Данные таких клинических исследований, как CURE [41], MATCH (Management of Atherothrombosis with Clopidogrel in High-Risk Patients) [42], CHARISMA (Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management, and Avoidance) [43], доказывают возможность достоверного увеличения риска развития гастроинтестинальных осложнений в случае применения такой комбинации по сравнению с монотерапией только одним из них. Поэтому у пациентов с высоким риском развития кровотечений может быть более безопасным использование непокрытых стентов, т. к. в этом случае применение двойной антиагрегантной терапии может быть значительно менее продолжительным.

ИПП и клопидогрель

Следует отметить, что из широкого спектра препаратов группы ИПП в настоящее время наиболее подробно изучены особенности взаимодействия только двух из них — омепразола и пантопразола, в то время как особенности эзомепразола, ланзопразола и рабепразола установлены хуже. Особое внимание выбору ИПП следует уделять при их назначении больным, принимающим варфарин, т. к. омепразол и эзомепразол уменьшают его клиренс и это может привести к нежелательному повышению антикоагулянтного эффекта. Другие препараты из группы ИПП — пантопразол, ланзопразол и рабепразол не оказывают никакого влияния на клиренс варфарина и могут применяться в комбинации с ним. Однако необходимо учитывать, что особенности взаимодействия ланзопразола и рабепразола изучены в меньшей степени, чем пантопразола, поэтому в данном случае пантопразол обладает явным преимуществом при назначении ИПП таким пациентам.

Особо остро вопрос взаимодействия лекарственных препаратов поднимается у больных с желудочно-кишечным кровотечением на фоне приема антитромботических препаратов. В ряде случаев отмена этих препаратов связана с риском развития сердечно-сосудистых осложнений, например у больных, недавно перенесших имплантацию коронарного стента с лекарственным покрытием. В таких случаях в обязательном порядке должна проводиться стратификация индивидуализированных рисков. На основании согласованного мнения экспертов оргкомитета ACCF/ACG/AHA для лиц с хроническими кровотечениями и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, в частности, с недавно установленным стентом, двойная антитромбоцитарная терапия должна быть продолжена, как того требует высокий риск сердечно-сосудистых нарушений, при отсутствии явно выраженных противопоказаний [1]. При острых состояниях, сопровождаемых серьезными кровотечениями из ЖКТ, представляется обоснованным, после обсуждения со специалистами, прервать на короткое время антитромбоцитарную терапию до остановки кровотечения. В настоящее время отсутствуют четкие рекомендации о необходимости отмены антиагрегантов и сроках возобновления этой терапии, однако чаще терапия возобновляется в сроки 3–7 дней после отсутствия клиники повторных кровотечений [1]. Вероятным развитием событий у таких пациентов является эндоскопическое лечение на фоне внутривенного введения ИПП, который должен назначаться с учетом лекарственного взаимодействия, в связи с чем в данной клинической ситуации пантопразол представляется препаратом выбора.

Большинство лекарственных взаимодействий и побочных явлений, ассоциированных с ИПП, предсказуемо, и их можно предупредить с помощью периодической переоценки схемы лечения и/или выбора препаратов с более низкой способностью к взаимодействиям. Клиническое значение лекарственных взаимодействий может иметь особое значение у лиц пожилого возраста, у которых высок риск взаимодействий в связи с одновременным приемом многих медикаментов, а также у пациентов, принимающих препараты с узким диапазоном терапевтического действия. В таких случаях необходимо отдавать предпочтение лекарству с низким риском взаимодействия и тщательно охарактеризованной способностью вступать в такие взаимодействия.

Источник

Клинико-фармакологические ниши применения антиагрегантов

Рассмотрены подходы к антиагрегантной терапии пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Определены клинико-фармакологические ниши применения антиагрегантов — кишечнорастворимых и буферных форм ацетилсалициловой и салициловой кислот.

Approaches to antiaggregant therapy of patients with cardiovascular diseases were considered. Clinicopharmacological niches of antiaggregant use- gastro-resistant and buffer forms of acetylsalicylic and salicylic acids were defined.

Обилие сердечно-сосудистых заболеваний, широко распространенных в структуре соматической патологии, а также неопровержимость их главенствующей роли в прогрессировании коморбидности вот уже многие годы диктуют практической медицине свою значимость. В связи с огромным спектром заболеваний у одного человека, мы видим так называемую вынужденную полипрагмазию, фиксируем нежелательные явления фармацевтических субстанций, устанавливаем возможные варианты взаимодействий лекарств с учетом ферментных систем, генотипа и других особенностей каждого больного, а затем рекомендуем пациенту очередной препарат…

Между тем выбор и назначение лекарственных средств, осуществляемые ежедневно каждым врачом, — это часть медицинского искусства, одна из наиболее изящных и утонченных сторон врачевания. Грубостандартизованный, небрежный, поспешный и «конвейерный» подход к назначению больным медикаментов, подчеркнем, являющихся сложными химическими соединениями, обладающими не только положительными, но и отрицательными свойствами (подчас в большей степени), недопустим и ошибочен. В идеале такая практика должна приравниваться к невежеству, а на деле — она является своеобразной нормой, которую большинство из участников врачебного сообщества не замечает. Зато ее очень хорошо чувствуют на себе пациенты.

Проблема неоспорима и не решаема как одной, так и двадцатью статьями, — потребуется много больше: во-первых, ее понимание и осознание, во-вторых, время на приобретение опыта, а в-третьих, конкретные инструкции по каждому направлению медикаментозной терапии, по каждой фармакологической группе, по каждому лекарственному препарату. В качестве одного из возможных примеров рассмотрим обширную группу средств, влияющих на первичный сосудисто-тромбоцитарный гемостаз.

Как хорошо известно, при повреждении того или иного сосуда запускается каскад реакций, направленных на формирование первичного тромбоцитарного тромба. Цепочка процессов включает в себя адгезию, активацию и агрегацию тромбоцитов, где адгезия — это первичная реакция на возникновение дефекта эндотелия (прилипание тромбоцитов к субэндотелиальным структурам), активация — изменение формы тромбоцитов и секреция биологически активного содержимого гранул, а агрегация — изменение формы и слипание тромбоцитов. Многочисленность представителей данной группы обусловлена большим количеством рецепторов на мембране тромбоцита — их основной точки приложения, активация которых приводит к тому или иному процессу.

Так, стимуляция рецепторов PAR-1 (protease activated receptors) усиливает гемостаз, тромбоз и воспаление; активация рецепторов Р2 Y12 приводит к усилению агрегации тромбоцитов и интенсификации адгезии тромбоцитов к поврежденной стенке сосуда; возбуждение рецепторов к тромбоксану А₂ — к вазоконстрикции, агрегации тромбоцитов и спазму артерий; а гликопротеиновых рецепторов GPIIb, GPIIIa и GPV — к взаимодействию с фибриногеном, тромбином, коллагеном и организации первичного тромбоцитарного тромба (рис.).

Каждая фармакологическая группа обладает своими уникальными механизмами действия и включает в себя несколько собственно лекарственных препаратов, отличных друг от друга по ряду клинико-фармакологических характеристик, но схожих по основным мишеням и клиническим ситуациям, при которых показано их назначение.

К наиболее частым кардиологическим показаниям антиагрегантов относятся острый коронарный синдром (ОКС) и инфаркт миокарда c подъемом сегмента ST; ОКС и инфаркт миокарда без подъема сегмента ST; нестабильная стенокардия; постинфарктный кардиосклероз; стабильная стенокардия напряжения; ревматический митральный порок с мерцательной аритмией и эпизодами системной эмболии на фоне приема оральных антикоагулянтов (при МНО 2,0–3,0); пролапс митрального клапана; транзиторные ишемические атаки; сочетание механических протезов клапанов сердца с мерцательной аритмией, инфарктом миокарда, расширением левого желудочка, поражением эндокарда, низкой фракцией выброса; биологические протезы клапанов и синусовый ритм при отсутствии инфаркта миокарда, расширения левого желудочка, поражения эндокарда, низкой фракции выброса.

Кардиохирургическими показаниями являются ангиопластика с последующим стентированием или без него, а также аортокоронарное шунтирование.

Антиагреганты широко применяются в неврологии с целью лечения ишемического инсульта, установленного с помощью компьютерной томографии (КТ) и продолжительностью более трех часов; профилактики некардиоэмболического ишемического инсульта или транзиторных ишемических атак; терапии асимптомного и рецидивирующего стеноза сонных артерий; профилактики ишемических инсультов, связанных с атеросклерозом аорты и ее ветвей, открытым овальным окном, наличием тромбов в дуге аорты; профилактики кардиоэмболического ишемического инсульта или транзиторных ишемических атак при мерцательной аритмии при малом риске их развития (CHA2DS2-VASc ≤ 1); профилактики церебральных ишемических эпизодов и проведения каротидной эндартерэктомии.

Кроме того, антиагреганты назначают при ишемической болезни сосудов нижних конечностей; реконструктивных операциях на них; с целью предотвращения тромбозов при сахарном диабете (СД) и антифосфолипидном синдроме; а также для первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.

Как следует из общности показаний, хоть антитромбоцитарная эффективность лекарственных средств, влияющих на первичный гемостаз, и различна для каждого из представителей разбираемой группы, однако в целом она достаточно высока для уверенного снижения частоты возникновения тромбозов разных локализаций. И все же поговорим о каждой группе отдельно.

Ингибиторы аденозиндезаминазы и фосфодиэстеразы

Ингибитор аденозиндезаминазы тромбоцитов дипиридамол и ингибитор фосфодиэстеразы тромбоцитов пентоксифиллин препятствуют разрушению цАМФ, приумножают его концентрацию в тканях, уменьшают агрегацию тромбоцитов, увеличивают скорость выхода тромбоцитов из костного мозга и удлиняют срок их жизни.

Положительными сторонами этих препаратов также являются участие в активации фибринолиза и снижении концентрации плазменного фибриногена, что позволяет считать их лекарственными средствами, косвенно влияющими на вторичный коагуляционный гемостаз, а также умеренный вазодилатирующий эффект, способствующий дополнительному снижению артериального давления (АД) у пациентов с сочетанной сосудистой патологией [1]. Кроме того, с накоплением цАМФ — мощного биологического антивоспалительного агента связана способность дипиридамола и пентоксифиллина регулировать величину провоспалительного потенциала нейтрофилов, Т-лимфоцитов, макрофагов и т. д., уменьшая интенсивность системного воспаления.

Торможение агрегации тромбоцитов и эритроцитов опосредованно способствует улучшению микроциркуляции, что вкупе с сосудорасширяющим эффектом препаратов объясняет появление у них свойств антиоксидантов. При этом пентоксифиллин в большей степени проявляет возможность дилатации коронарных и периферических артерий, а дипиридамол — церебральных сосудов [2].

Точками приложениями пентоксифиллина должны являться нарушения микроциркуляции и трофики тканей различных периферических локализаций (сосуды нижних конечностей, сетчатки и сосудистой оболочки глаза, внутреннего уха и т. д.).

Следует помнить, что назначение дипиридамола при развившейся ишемической болезни сердца (ИБС) нежелательно, т. к. препарат способствует феномену «межкоронарного обкрадывания», расширяя преимущественно непораженные сосуды сердца и ухудшая кровоснабжение ишемизированного участка миокарда.

Таким образом, клинико-фармакологическими нишами дипиридамола являются лечение тромбозов мелких сосудов, лечение и профилактика острых нарушений мозгового кровообращения (ОНМК) по ишемическому и атеротромботическому типу, предотвращение тромбоэмболических осложнений (в первую очередь, кардиоэмболических инсультов) при механических искусственных клапанах сердца и ревматическом митральном пороке, а также в связи с гемодиализом.

С другой стороны, избыток цАМФ (особенно в условиях повышенных концентраций катехоламинов), создавая очаги ритмической активности, способствует реализации проаритмогенного эффекта, который обусловлен замедлением входящего кальциевого тока, торможением нарастания деполяризации и уменьшением скорости проведения возбуждения по сердцу [3].

Дипиридамол и пентоксифиллин противопоказаны при остром инфаркте миокарда, нестабильной стенокардии, распространенном стенозирующем атеросклерозе коронарных артерий, субаортальном стенозе аорты, декомпенсированной хронической сердечной недостаточности (ХСН) и тяжелой артериальной гипертензии. Выраженный антитромбоцитарный эффект данных препаратов также ограничивает их применение в клинических ситуациях, сопровождающихся геморрагическим синдромом или риском кровотечения из той или иной локализации.

Ингибиторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa

Ингибиторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa абциксимаб, эптифибатид и тирофибан неконкурентно блокируют конечный путь агрегации, который заключается в перекрестном связывании гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов под влиянием фибриногена [4].

Обладая умеренным влиянием на последний этап гемостаза — фибринолиз, они также предотвращают связывание первичного тромба с этим адгезивным протеином. Быстрота наступления антитромбоцитарного и фибринолитического эффектов, а также длительность последних являются основными отличительными особенностями данной фармакологической группы [5].

Негативной стороной применения ингибиторов гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa являются высокий риск развития кровотечения и удлинения его времени, а также риск тромбоцитопении, в связи с которой при их назначении следует контролировать параметры коагулограммы и число тромбоцитов. Кроме того, безальтернативность парентеральных форм этих препаратов ограничивает сферу их применения, сужая ее до стационарного этапа оказания медицинской помощи [6].

Таким образом, эптифибатид, абциксимаб и тирофибан нашли возможность своего применения при нестабильной стенокардии и ОКС (с подъемом и без подъема сегмента ST) как до решения вопроса о необходимости реваскуляризационных вмешательств, так и после проведения чрескожной реваскуляризация миокарда (ЧКВ). Ввиду того, что хирургическое удаление атеросклеротической бляшки запускает механизмы агрегации тромбоцитов, основная цель ингибиторов гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa — профилактика внутрикоронарного тромбоза при высоком риске реокклюзии оперированного сосуда [7].

Блокаторы рецепторов аденозиндифосфата (АДФ)

Блокаторы рецепторов АДФ или тиенопиридины, среди которых наиболее востребованы тиклопидин, прасугрел, элиногрел и клопидогрел, необратимо блокируют АДФ-активированную агрегацию тромбоцитов без воздействия на циклооксигеназу (ЦОГ). Они обладают мощным и длительным антитромбоцитарным эффектом, превосходящим по силе большинство известных антиагрегантов. Вместе с тем скорость наступления этого эффекта на фоне приема терапевтических (75 мг) доз клопидогрела невелика, а потому лечение больных, как правило, начинают с однократных нагрузочных доз (300 или 600 мг). Также некоторое неудобство пациенту и врачу может доставить более высокая стоимость клопидогрела по сравнению с «соплеменниками», а также контроль над числом лейкоцитов и тромбоцитов, который следует проводить каждые две недели на протяжении первых трех месяцев лечения блокаторами рецепторов АДФ.

В то же время обширная доказательная база и высокий профиль безопасности в отношении нежелательных явлений в области желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), объясняемый стимуляцией образования простациклина и простагландинов Е1 и D2, а также выраженным ангиогенезом, обеспечивающим регенерацию поврежденных слизистых оболочек желудка и кишечника, укрепили, прежде всего, клопидогрел на одной из ведущих позиций врачебного рейтинга популярности антиагрегантов [8].

Необходимо отметить, что желудочно-кишечные расстройства и аллергические реакции чаще сопровождают прием тиклопидина, нежели клопидогрела, в связи с чем применение первого не должно быть длительным. Учитывая параметры безопасности и памятуя о превосходстве тиенопиридинов по выраженности антитромбоцитарного эффекта, клинико-фармакологическими нишами тиклопидина могут являться терапия острого инфаркта миокарда (ранние этапы и реабилитационный период), лечение ОНМК, тяжелый периферический атеросклероз, перемежающаяся хромота, а также состояния после протезирования клапанов сердца и шунтирования сосудов.

Учитывая вышесказанное, прежде всего преимущества в безопасности клопидогрела позволили добавить его к ацетилсалициловой кислоте (АСК) с целью проведения двойной антитромбоцитарной терапии (ДАТ), которая показана всем больным ОКС (с подъемом и без подъема сегмента ST), независимо от выбора стратегии их ведения (инвазивно или консервативно) сроком на 12 месяцев [9]. Максимально возможная длительность двойной антитромбоцитарной терапии пока не определена, а поэтому ее продолжение может обсуждаться в случаях имплантации стента, выделяющего лекарство, в левой основной коронарной артерии; сахарного диабета (СД) 2-го типа; при условии низкого риска кровотечения, определенного по шкале CRUSADE [10]. Применение тиклопидина в сочетании с АСК является сопоставимо эффективным клопидогрелу в предупреждении кардиоваскулярных событий, однако вызывает большее случаев нейтропении и кровотечений, а двукратный прием и позднее начало действия тиклопидина делают эту комбинацию проигрышной.

Предпочтение клопидогрелу следует отдавать при необходимости неопределенно долгой терапии больных, перенесших ишемический инсульт, острый инфаркт миокарда и ОКС с подъемом или без подъема сегмента ST; в случаях профилактики тромбоэмболических осложнений у пациентов с неклапанной формой фибрилляции предсердий (ФП) (риск CHA2 DS2-VASc ≤ 1); при окклюзионной болезни периферических артерий; а также при аспиринорезистентности и непереносимости АСК.

Однако в клинической практике довольно широко распространены случаи, когда клопидогрел не демонстрирует достаточного антитромбоцитарного эффекта или вовсе не оказывает влияния на пациента и его прогноз. Резистентность к клопидогрелу обусловлена большим количеством составляющих (гендерных, социальных, фармакологических и т. д.), но путей ее преодоления не так много. Среди них — увеличение нагрузочной и поддерживающих доз клопидогрела, соблюдение которых не всегда возможно по ряду причин в соматическом статусе коморбидного больного.

Другим способом преодоления невосприимчивости к клопидогрелу является назначение прасугрела, который ингибирует тромбоциты с низкой вариабельностью эффекта между пациентами. Противопоказаниями к назначению прасугрела являются острое патологическое кровотечение; транзиторное нарушение мозгового кровообращения или инсульт в анамнезе, что обусловлено более высокой частотой геморрагических событий, особенно у пожилых лиц, перенесших ранее ОНМК [11].

Таким образом, курс терапии прасугрелом должен быть назначен в связи с планированием выполнения ЧКВ у пациентов молодого и среднего возраста с низким риском кровотечения, не получавших ранее терапию P₂Y₁₂-блокаторами.

Относительно новыми лекарственными средствами, как и тиенопиридины, влияющими на P₂Y₁₂-рецепторы тромбоцитов, являются производные циклопентил-тиазоло-пиримидина — тикагрелор и кангрелор. Одними из ключевых особенностей данных препаратов являются быстрое начало действия, короткий период полувыведения и обратимый характер связывания с соответствующими рецепторами, что удобно в неотложных ситуациях, а также в случаях вынужденной отмены препарата незадолго до внепланового аортокоронарного шунтирования (АКШ) и реваскуляризации [12] (кроме ранней ЧКВ [13]). С другой стороны, короткий период полувыведения диктует необходимость назначения тикагрелора (имеется только пероральная форма) в поддерживающей дозе дважды в сутки, что, вероятно, несколько снижает комплайенс пациентов по сравнению с однократным приемом препарата.

Следующими дискутабельными моментами, свойственными приему тикагрелора, являются одышка, желудочковые паузы, брадикардия и повышение уровней креатинина и мочевой кислоты преходящего характера, генез которых может быть связан с временным подавлением захвата аденозина и увеличением его концентрации, с участием тикагрелора в пуриновом обмене, а также обратимостью связи с рецепторами P₂Y₁₂ [13].

Из данных ограничений следует осторожность и избирательность его назначения, особенно пациентам с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), бронхиальной астмой (БА), подагрой, атриовентрикулярными блокадами, хронической почечной недостаточностью (ХПН) и, конечно же, эрозивно-язвенными поражениями ЖКТ. Нужно заметить, что профиль безопасности тикагрелора в отношении геморрагических осложнений принципиально не отличается от большинства антиагрегантов, однако для препарата со столь высоким уровнем ингибирования функции тромбоцитов вероятность развития кровотечения сравнительно невелика [14].

Таким образом, клинико-фармакологической нишей для применения тикагрелора являются ОКС с подъемом и без подъема сегмента ST вне зависимости от применяемой стратегии ведения (инвазивная или консервативная), а также 12-месячная ДАТ в комбинации с АСК у пациентов, перенесших ОКС.

«Визитной карточкой» кангрелора являются его высокий профиль безопасности, а также мгновенное мощное антитромбоцитарное действие и такое же стремительное прекращение этого эффекта уже через полчаса после внутривенной инфузии препарата.

Основное отличие элиногрела от всех уже существующих ныне антиагрегантов заключается в возможности как внутривенного, так и перорального введения при крайне высокой антитромбоцитарной активности, но при наличии гепатотоксичности [15].

Таким образом, на сегодняшний день кангрелор и элиногрел сравнительно мало изучены, но не вызывает сомнения, что местом их применения должны стать ургентные клинические ситуации, связанные с безотлагательным проведением ЧКВ и АКШ.

Ингибиторы рецепторов, активируемых протеазами 1 (PAR-1)

Фактов из жизни представителей данной подгруппы известно пока мало. Атопаксар и ворапаксар предотвращают связывание первичного тромба с тромбином, блокируя тромбиновые рецепторы, а также демонстрируют дозозависимое ингибирование агрегации тромбоцитов в исследованиях in vitro. В литературе имеются данные, свидетельствующие о том, что эти препараты проявляют свой антитромбоцитарный эффект (инактивация более 90% тромбоцитов!) без увеличения времени кровотечения даже на фоне проводимой ДАТ (АСК и клопидогрел) [16].

Клинические исследования продолжаются, а сфера потенциального применения атопаксара и ворапаксара пока очерчена как «профилактика сердечных приступов, инсульта или экстренной коронарной реваскуляризации».

Ингибиторы тромбоксана А2 (ТХA2)

К препаратам этой группы относятся АСК, а также специфический антагонист рецепторов ТХA2, предназначенный для орального приема и обладающий пролонгированным действием, — терутробан. По данным одних авторов, при более низкой кровоточивости антиагрегантная активность терутробана эквивалентна влиянию комбинации АСК и клопидогрела при исследовании ex vivo крови больных, перенесших ишемический инсульт или имеющих стеноз сонных артерий, превосходя дезагрегантную активность монотерапии АСК [17].

Препарат в эксперименте подавлял АДФ и коллаген-стимулированную агрегацию тромбоцитов так же эффективно, как и клопидогрел [18]. Однако по другим данным — его эффективность значительно уступает АСК [19].

Как и терутробан, остальные препараты из его группы (ифетробан, сулотробан, раматробан), в настоящий момент отсутствуют на фармацевтическом рынке, находясь на разных стадиях клинических исследований.

Наибольшую доказательную базу среди всех антиагрегантов безусловно имеет АСК (более 200 исследований, 220 тысяч пациентов), которая является признанным «золотым стандартом» антитромбоцитарной терапии и наиболее востребованным препаратом данного сегмента. В силу своей универсальности и эффективности именно АСК в дозах 75–150 мг в сутки предназначена как для первичной, так и для вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений. Она показана всем пациентам как группы высокого риска, так и уже страдающим атеросклеротическими заболеваниями, в то время как остальные антитромбоцитарные препараты должны назначаться в конкретных клинических ситуациях.

Антитромбоцитарный эффект АСК заключается в необратимом ингибировании циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1) тромбоцитов, катализатора синтеза эйкозаноидов — метаболитов арахидоновой кислоты. Угнетение активности ЦОГ-1 сопровождается снижением образования и концентрации ТХA2, ответственного за выделение серотонина, аденозина дифосфата и других тромбоцитарных факторов, тем самым предотвращается активация и агрегация тромбоцитов. Блокируются также дополнительные эффекты ТХA2: увеличение размеров атеросклеротических бляшек под влиянием тромбоцитарного фактора роста и процесса тромбообразования, прогрессирование ишемии как следствие процесса агрегации тромбоцитов. В связи со стойкой инактивацией ЦОГ-1 функция тромбоцитов необратимо блокируется на весь срок их жизни.

Ежедневно пул тромбоцитов обновляется на 10%, а однократный прием малых доз АСК (не более 300 мг) позволяет полностью блокировать активность тромбоцитов, снижая риск развития побочных внетромбоцитарных эффектов. После прекращения приема АСК функциональная активность тромбоцитов восстанавливается через 7–10 дней.

В то же время более высокие дозы АСК оказывают значительно менее выраженный антитромбоцитарный эффект, т. к. в существенной степени блокируют образование ЦОГ-1 клетками эндотелия, что сопровождается уменьшением продукции простагландина I и повышением активации тромбоцитов.

Клинико-фармакологическая ниша АСК очень широка и включает в себя вторичную профилактику большинства сердечно-сосудистых заболеваний и их тромботических осложнений, а также первичную профилактику кардиоваскулярных и цереброваскулярных событий у пациентов, имеющих такие факторы риска, как курение, ожирение, гиперлипидемия, АГ и СД.

Что касается безопасности АСК, то существует ряд ограничений к ее назначению и это, в первую очередь, развитие эрозивно-язвенных поражений желудка. В основе их развития лежит снижение образования простагландинов в слизистой оболочке желудка вследствие ингибирования ЦОГ-1 АСК. Простагландины обеспечивают резистентность слизистой к различным повреждающим агентам, к таким как соляная кислота, пепсин и желчные кислоты. Они стимулируют секрецию гидрокарбонатов и слизи, активизируют пролиферацию клеток, регулируют местный кровоток.

Этот нежелательный эффект АСК неотъемлем от ее механизма действия и свойственен всем без исключения ее формам, в том числе парентеральным, ректальным, быстрорастворимым, кишечнорастворимым и буферным. Исходя из патогенеза эрозивно-язвенных дефектов, ассоциированных с приемом АСК, данное лекарственное средство гипотетически способно приводить к их образованию даже в дозах ниже 75 мг в сутки.

Дополнительными повреждающими факторами являются повышение проницаемости слизистой желудка для ионов водорода и натрия на фоне приема АСК, способность последней стимулировать апоптоз клеток эпителия, а также местное раздражение слизистой оболочки ЖКТ при пероральном приеме АСК. Кроме того, на фоне снижения синтеза простагландинов наблюдается очевидное снижение регенеративных способностей слизистой оболочки желудка и замедление эпителизации и рубцевания уже имеющихся язвенных дефектов.

Основа контингента пациентов, принимающих АСК, — это пожилые люди, как правило, перенесшие сосудистую катастрофу или находящиеся под ее непосредственной угрозой. Описывая «портрет» таких больных, невозможно отрицать наличие у них длительной артериальной гипертензии, дислипидемии, нарушения метаболизма углеводов, а также мультифокального атеросклероза. Хроническая ишемия гастродуоденальной области, как одна из его локализаций, у больных с сочетанной патологией, через механизм подавления факторов защиты, вырабатываемых в желудке, способствует гиперацидности желудочного содержимого — независимого и, бесспорно, дополнительного фактора в развитии эрозий и язв слизистой оболочки ЖКТ.

Таким образом, можно заключить, что в условиях коморбидности на предрасположенную к язвообразованию слизистую регулярно воздействуют препараты, оказывающие дополнительный системный и местный гастротоксичный эффект. С учетом того, что большинство больных с высоким риском развития сердечно-сосудистых событий обречено получать антитромбоцитарную терапию пожизненно, вопрос комплексной безопасности сотен тысяч пациентов выходит на первый план.

Защищенные формы АСК

Среди препаратов АСК, обладающих способностью несколько уменьшать свое местное воздействие на ЖКТ, присутствуют кишечнорастворимые (КР) и ощелачивающие буферные (забуференные) формы. Механизмы их защитного действия предельно просты. Так, многослойная лаковая или пленочная кишечнорастворимая (энтеросолюбильная) оболочка первой формы позволяет высвобождать АСК не в желудке, а в щелочной среде кишечника, а гидроксид магния, не способный к всасыванию в ЖКТ, в составе второй формы (Кардиомагнил), в свою очередь, нейтрализует раздражающее действие назначенной дозы АСК.

Величины их защитного эффекта на слизистую ЖКТ практически эквивалентны, а прием данных препаратов по сравнению с АСК в чистом виде характеризуется некоторым снижением количества субъективных жалоб на изжогу, боль в области желудка и чувство его переполнения. В то же время, несмотря на положительную клиническую динамику, применение кишечнорастворимых или буферных форм АСК, по данным ряда научных работ, не уменьшает риск возникновения у этих пациентов кровотечений из ЖКТ [20–22].

Кроме того, не следует забывать о возможности повреждений тонкого и толстого кишечника под действием АСК, которые также могут осложняться перфорациями, кровотечениями и стриктурами [23, 24]. Таким образом, совершенно очевидно, что пациентам из группы высокого риска возникновения осложнений со стороны ЖКТ (а таких большинство), несмотря на высокий профиль безопасности отдельных антиагрегантов в целом и защищенность конкретных форм АСК в частности, с профилактической целью всегда следует назначать гастропротекторные препараты.

Испытанным способом заживления эрозивно-язвенных поражений ЖКТ после бесконтрольного и безразборчивого приема антитромбоцитарных лекарственных средств, а также гораздо более действенным методом профилактики геморрагических событий желудочно-кишечной локализации на фоне проведения антиагрегантной терапии является применение препаратов из группы ингибиторов протонной помпы (ИПП) [25].

Посредством угнетения активности протонного насоса в стимулированных париетальных клетках желудка, ИПП уменьшают выделение соляной кислоты, профилактируют первичное формирование эрозий и язв слизистой ЖКТ, предотвращают их рецидивы у больных, продолжающих принимать антиагреганты. Следует принимать во внимание, что ИПП последних поколений не вступают в межлекарственные взаимодействия (в т. ч. с антиагрегантами) на уровне биотрансформации в системе цитохромов P450. Ввиду пожизненного приема антиагрегантов большинство сосудистых больных нуждается в ИПП и максимально пролонгированной гастропротекции.

В связи с этим курс ИПП может быть очень продолжительным (месяцы и годы), однако конкретные рекомендации на данный счет в настоящее время отсутствуют. В то же время единичные клинические исследования и здравый смысл подсказывают, что длительность курсов профилактического приема ИПП должна составлять от 26 до 52 недель [26], а в случае проведения ДАТ, вероятно, и больше. Вопреки расхожим мнениям, долгосрочное применение ИПП не сопряжено с увеличением риска побочных эффектов.

Ранее с целью гастропротекции предпринимались попытки назначения аналогов простагландина и блокаторов Н2-рецепторов. Однако было доказано, что длительная терапия мизопростолом хоть и предотвращает развитие язв желудка и двенадцатиперстной кишки, индуцированных антиагрегантами, уменьшая при этом риск возникновения опасных для жизни кровотечений, но плохо переносится, часто вызывая диарею и кишечные колики [27–29]. Ранитидин и фамотидин в стандартных дозах оказывают умеренное протекторное влияние на развитие язв двенадцатиперстной кишки при лечении производными АСК, но при этом не снижают частоту образования язв желудка, что остается серьезной проблемой [30, 31].

Итак, клинико-фармакологические ниши защищенных форм АСК аналогичны таковым у самой АСК, однако данные препараты с целью первичной и вторичной профилактики сосудистых событий показаны исключительно в период стабильного компенсированного течения кардио- и цереброваскулярных заболеваний и не подходят для антитромбоцитарной терапии как в лечении ОКС (в т. ч. ДАТ), так и в ходе оказания медицинской помощи при других ургентных ситуациях.

Общность показаний АСК и ее защищенных форм объясняется практически полной эквивалентностью их фармакокинетических показателей. После приема внутрь препараты АСК достаточно полно всасываются в верхнем отделе тонкого кишечника. Абсорбированная часть очень быстро гидролизуется специальными эстеразами, поэтому период полувыведения (Т_1/2) всех форм АСК составляет не более 15–20 мин. В организме АСК, как истинный «кислый» лекарственный препарат, циркулирует в связи с альбумином, при этом связывание с белками плазмы равняется 66–98% в зависимости от дозы АСК. Распределяется АСК в тканях в виде аниона салициловой кислоты (СК).

Время полужизни СК в плазме крови повышается при увеличении дозы, так как происходящие метаболические процессы частично имеют кинетику насыщения для всех реакций с образованием салицилмочевой кислоты, а также салицилфенольных глюкуронидов. При употреблении АСК в терапевтических дозах от 600 до 1200 мг время полужизни СК в плазме крови составляет 3–4 часа.

Объем распределения (Vd) составляет 0,2 л/кг при применении низких (кардиологических) доз, 0,3 л/кг — при применении средних терапевтических доз и 0,5 л/кг — при применении токсических доз. Объем распределения АСК не связан с полом и также повышен у пожилых больных. Максимальная концентрация (C_макс) АСК достигается примерно через 2 часа. При биотрансформации в печени образуются метаболиты, обнаруживаемые во многих тканях и моче. Экскреция салицилатов осуществляется преимущественно путем активной секреции в канальцах почек. Биодоступность (F) АСК составляет порядка 70%, что обусловлено пресистемной элиминацией.

Сравнение фармакокинетических показателей приема 300 мг АСК и СК в составе различных препаратов представлено в табл. 1 и 2 соответственно.

Как следует из данных, представленных в табл. 1, при практически полной сопоставимости показаний и фармакодинамических характеристик, основные формы АСК, назначенные в одинаковых дозах, имеют фармакокинетические отличия.

Так, C_макс АСК кишечнорастворимых (КР) форм на 42,4% ниже данного показателя у классической АСК и на 58,7% ниже, чем у ее буферной формы. Эти различия очень интересны, т. к. низкодозовые препараты АСК, как упоминалось ранее, необратимо блокирующие тромбоциты на весь период их жизни и быстро выводящиеся из организма, можно считать препаратами короткого действия. Из этого следует, что чем выше у них С_макс, тем более выражены как терапевтические, так и токсические эффекты (данная закономерность особенно актуальна для препаратов с коротким периодом полужизни).

На первый взгляд, препараты АСК с низкой C_макс должны обладать более высоким профилем безопасности, однако следует помнить, что выраженность побочных эффектов АСК, в первую очередь, зависит не от C_макс, а от величины ее связывания с альбуминами, а вернее, — от количества свободных (несвязанных) АСК и ее метаболитов. Поэтому в обычных условиях, вне дефицита общего белка и его фракций, когда связывание АСК с альбуминами достигает 98%, выбор антитромбоцитарного препарата не должен быть основан на разнице в C_макс.

Кроме того, объем распределения (Vd) АСК в дозах 75 мг и 150 мг в составе буферных форм (0,2 л/кг) сопоставим с Vd альбуминов, равному (0,14 л/кг), а потому риск реализации токсических эффектов на фоне высокой C_макс крайне мал. В то же время справедливости ради следует отметить, что при патологических состояниях, обусловленных либо низким уровнем альбуминов (хроническая почечная и печеночная недостаточность различной этиологии, ожоги, опухоли), либо влиянием на способность белков плазмы к связыванию (хирургические вмешательства, применение ингаляционных анестетиков), концентрация свободной фракции АСК возрастает, а выраженность ее фармакологических эффектов (в т. ч. нежелательных) увеличивается.

Таким образом, в перечисленных ситуациях, с позиции безопасности, несколько поступясь антитромбоцитарным эффектом, более правильно отдать предпочтение АСК-содержащим антиагрегантам, обладающим меньшей C_макс. Однако, выбирая АСК для пациентов с хронической болезнью почек (ХБП), отталкиваясь от C_макс, не стоит забывать, что и здесь есть «подводные камни»: даже преходящее незначительное увеличение свободной фракции АСК и СК приведет к компенсаторному повышению их внутреннего почечного клиренса, что в условиях сниженной скорости клубочковой фильтрации (СКФ) на фоне коморбидности нежелательно. Данные аргументы подчеркивают необходимость контроля и поддержания постоянства концентраций альбуминов, а также подтверждают значимость белковых фракций в гомеостазе с позиций клинической фармакологии.

Разные формы АСК различаются также по времени достижения максимальной концентрации (T_макс), принципиальное значение которой заключается в определении врачом времени назначения лекарственного препарата, пик действия которого в идеале должен прийти на прогнозируемое время максимально выраженного патологического процесса. Зачастую T_макс совпадает со временем максимального терапевтического эффекта, однако для ряда препаратов, в т. ч. для антиагрегантов группы АСК, это правило не действует: их T_макс в среднем составляет 2–2,5 часа, а значимые клинические эффекты развиваются через несколько суток.

Важно отметить, что T_макс АСК КР, как правило, несколько больше, поскольку, вследствие покрытия таблеток кислотоустойчивой оболочкой, АСК высвобождается не в желудке, а в щелочной среде двенадцатиперстной кишки. Таким образом, абсорбция АСК КР замедлена на 3–6 часов по сравнению с таблетками без данной оболочки.

Согласно данным, представленным в табл. 1, T_макс буферных форм АСК на 37,9% меньше данного показателя стандартной АСК и на 89,5% меньше, чем T_макс АСК КР. В условиях длительного регулярного приема АСК данные различия не представляют большой значимости, однако, если смоделировать ситуацию, при которой пациенту, по той или иной причине ранее прекратившему прием антиагрегантов, в короткие сроки потребуется полноценная антитромбоцитарная терапия, то препаратом логичного выбора должна стать буферная форма АСК.

Подобная динамика отмечается также в фармакокинетике СК — первичного метаболита АСК, образующегося под воздействием гидролаз путем отщепления ацетильной группы. Превращение АСК в СК не зависит от принятой дозы АСК, а активность эстераз, участвующих в этом процессе, не связана с возрастом и полом пациента и не может быть увеличена повторными дозами АСК.

При схожести тенденций, касающихся наиболее высоких C_макс СК у буферных форм и T_макс СК у кишечнорастворимых форм (табл. 2), фармакокинетика СК отличается от фармакокинетики АСК по такому показателю, как площадь под фармакокинетической кривой (AUС_0–12). Фармакокинетика как основного вещества, так и его активного метаболита в составе сравниваемых защищенных форм АСК должна быть максимально биоэквивалентна таковой у стандартной формы препарата. На деле же их кривые «концентрация/время» расходятся, что объясняет разницу в AUС_0–12 данных лекарственных средств. AUС_0–12 отражает количество вещества, поступившее в кровь после однократного введения препарата.

Как видно из табл. 1 и 2, в процентном эквиваленте, при равнозначных режимах дозирования, AUС_0–12 АСК буферной формы на 34,1% больше, чем AUС_0–12 АСК в кишечнорастворимой форме, и на 6,2% больше, чем AUС_0–12 АСК в стандартной форме.

В свою очередь, AUС_0–12 СК кишечнорастворимой формы на 14,6% больше, чем AUС_0–12 СК из буферной формы, и на 27,3% больше, чем AUС_0–12 СК из стандартной формы АСК. Таким образом, за одинаковый временной период и при равнозначности доз буферная форма обеспечивает поступление в кровь наибольшего количества АСК, а кишечнорастворимая форма — ее активного первичного метаболита (СК).

Говоря об элиминации препаратов, следует сравнить их периоды полувыведения (T_1/2) — время, необходимое для снижения концентрации лекарственных средств в плазме крови на 50%. Кроме того, что T_1/2 позволяет определить кратность назначения препаратов и время их полного выведения из организма, с помощью него можно также рассчитать время установления равновесной концентрации (C_ss), т. е. максимально стабильного клинического эффекта. При завершении терапии препарат обычно полностью покидает организм через 4–5 своих T_1/2, а в случае продолжения терапии примерно через это же время наступает его C_ss. Период полувыведения АСК в среднем составляет 15–20 минут, а его активного метаболита СК — значимо дольше, 3–4 часа. Это означает, что, в целом, полная элиминация и установление C_ss наступают для АСК через 60–100 минут, а для СК — через 12–20 часов.

T_1/2 АСК буферной формы на 87,5% меньше, чем T_1/2 АСК кишечнорастворимой формы, и на 9,4% меньше, чем T_1/2 АСК стандартной формы. Полная элиминация и установление C_ss наступают для АСК буферной формы через 1,16–1,45 часа, для АСК кишечнорастворимой формы — через 9,28–11,6 часа, а для АСК стандартной формы — через 1,28–1,6 часа. Подобная динамика прослеживается и в отношении СК.

Так, T_1/2 СК буферной формы на 58,4% меньше, чем T_1/2 АСК кишечнорастворимой формы, и на 18,4% меньше, чем T_1/2 АСК стандартной формы. Соответственно, полная элиминация и установление C_ss наступают для АСК буферной формы через 9,96–12,45 часа, для АСК кишечнорастворимой формы — через 23,96–29,95 часа, а для АСК стандартной формы — через 12,2–15,25 часа.

Видимое невооруженным взглядом, большее время нахождения в организме АСК и СК кишечнорастворимой формы можно интерпретировать как преимущество у низкокомплайентных пациентов, склонных пропускать очередной прием антиагреганта, который, согласно исследованиям хроночувствительности АСК, целесообразнее всего выполнять в вечерние часы. Однако, с другой стороны, более короткий срок пребывания в организме АСК и СК буферной формы делает очевидным меньшую реализацию их возможных системных нежелательных явлений.

Подводя промежуточные итоги, можно заключить, что кишечнорастворимые формы длительно и размеренно работают на низких концентрациях АСК и СК, а буферные формы — относительно коротко и быстро на высоких. Тем не менее, после проведенного сопоставления, кривую «концентрация/время» обычной АСК (как по АСК, так и по СК) в большей степени повторяет кривая именно буферной формы (Кардиомагнил), а в меньшей — кишечнорастворимой.

После проведенного сравнения может показаться, что буферные формы несколько уступают кишечнорастворимым по профилю безопасности, однако это не так. Как было упомянуто ранее, побочные эффекты АСК и СК не связаны с процессом их абсорбции и обусловлены, прежде всего, низкодозовым селективным ингибированием ЦОГ-1, а затем и ряда простагландинов, несущих регуляторную функцию. Поэтому долгое нахождение АСК и СК, которые способны очень быстро, еще при первом прохождении через печень — на уровне воротной вены, инактивировать тромбоциты на весь их жизненный цикл, в ослабленном многими факторами риска организме коморбидного больного зачастую нежелательно. Кроме того, разработка буферных форм, содержащих в себе гидроокись магния (Mg(OH)₂), позволила закрыть вопрос устранения местного раздражающего, а в последующем ульцерогенного, эффекта АСК на слизистую оболочку ЖКТ.

Невсасывающийся гидроксид магния является мягким основанием, которое в виде водного раствора («магнезиальное молоко») широко используется в гастроэнтерологии для снижения кислотности желудочного сока. При этом, несмотря на свою мягкость, Mg(OH)₂ нейтрализует кислоты в 1,37 раза больше, чем гидроксид натрия (NaOH), и в 2,85 раза больше, чем гидрокарбонат натрия (NaHCO3). Гидроксид магния является наиболее быстродействующим антацидным агентом, действуя быстрее гидроксида алюминия (Al(OH)₃) и не влияя на всасываемость АСК в желудке [32].

Трудно утверждать о способности 15,2 мг и даже 30,39 мг Mg(OH)₂, дополняющих 75 мг и 150 мг АСК соответственно, значимо адсорбировать соляную кислоту, полноценно снижать протеолитическую активность желудочного сока, весомо повышать pH среды, комплексно инактивировать пепсин, адекватно обволакивать слизистую ЖКТ. Все перечисленное — клинико-фармакологическая ниша больших доз Mg(OH)₂ в лечении кислотозависимых заболеваний ЖКТ. Миссия этого небольшого количества гидроксида магния в составе буферной формы предельно проста и заключается в устранении потенциально возможного местного негативного эффекта соответствующей дозы АСК.

Однако, помимо нейтрализующего эффекта, гидроксид магния даже в небольших концентрациях оказывает антиспастическое действие: улучшает запирательную функцию кардиального отверстия пищевода, стимулирует перистальтику желудка, воздействует на кишечные пептиды, повышая экскрецию желчи, а также усиливает перистальтику кишечника, способствуя устранению запоров функционального генеза [33]. Также Mg(OH)₂ обладает гастропротективным эффектом, который, прежде всего, обусловлен повышением образования простагландинов в стенке желудка, усилением секреции бикарбонатов, увеличением гликопротеинов желудочной слизи, местной вазодилатацией, локальным усилением микроциркуляции и улучшением регенерации эпителия [34].

Таким образом, возвращаясь к особенностям фармакокинетики буферных форм АСК, находим им объяснение в компонентах лекарственного препарата, способствующих более быстрому выведению салицилатов из организма. При этом, памятуя слова учителей, вспоминаем постулаты В. Х Василенко: «… для уменьшения ульцерогенного действия и желудочных кровотечений следует принимать ацетилсалициловую кислоту только после еды, таблетки рекомендуется тщательно измельчать и запивать большим количеством жидкости (лучше молоком или минеральными щелочными водами)» и М. Д. Машковского: «… за рубежом таблетки ацетилсалициловой кислоты выпускаются часто из мелкокристаллического порошка с ощелачивающими (буферными) добавками…», а затем проводим параллели.

Литература

ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова МЗ РФ, Москва

Источник