Комбинированная терапия доброкачественной гиперплазии предстательной железы: преимущества и недостатки
Раньше пациенты, не отвечающие на андрогендепривационную терапию (АДТ), считались безнадежными: до 2004 г. онкологи не могли предложить ничего, кроме паллиативной помощи митоксантроном. Сейчас, манипулируя гормонами, можно отсрочить использование цитостатиков даже в отношении мужчин с метастатическим раком предстательной железы (РПЖ), который уже не отвечает на гормо нальную терапию и даже доцетаксел… Противоречие? Нет! Просто изменилось представление о гормональной независимости опухоли, и появились препараты, подавляющие синтез тестостерона даже в клетках самой опухоли.
Рак простаты: истинно гормонозависимая опухоль
Сергей Константинович Яровой
Д.м.н., клинический фармаколог, ведущий научный сотрудник ФГБУ «НИИ урологии» Минздрава России
Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) – наиболее распространенное урологическое заболевание у мужчин. По данным Н.А. Лопаткина, это заболевание развивается у 10–20 % мужчин в возрасте 40–45 лет и у 90 % – в возрасте 80 лет. Однако в большинстве случаев у мужчин среднего возраста имеются только морфологические признаки заболевания без клинических проявлений. Характерные симптомы развиваются примерно у 25 % из них.
В процессе своего увеличения в объеме предстательная железа создает препятствие для оттока мочи, что приводит к многочисленным жалобам, согласно которым понятно, что качество жизни пациентов сильно нарушено. К ним относятся: затрудненное начало мочеиспускания, прерывистость и слабая струя мочи, чувство неполного опорожнения мочевого пузыря, учащенное мочеиспускание, императивные позывы, особенно в ночное время. Именно последние 2 симптома наиболее негативно влияют на качество жизни пациента и в большинстве случаев вынуждают его обратиться за урологической помощью. Можно сказать, что ДГПЖ на ранних стадиях – скорее неприятное, чем опасное заболевание.
Лечение ДГПЖ долгое время было преимущественно хирургическим, так как эффективных лекарственных средств, влияющих на акт мочеиспускания, не существовало. В настоящее время имеются 3 группы лекарственных препаратов, доказавших свою эффективность в терапии ДГПЖ, – α 1-адреноблокаторы, ингибиторы 5α-редуктазы и некоторые фитопрепараты. Фармакологические аспекты современной фитотерапии достаточно сложны и многогранны. Часть из них все еще является предметом научных исследований и активно обсуждается научным сообществом. В данной публикации они рассматриваться не будут.
Среди синтетических лекарственных средств с начала 90-х годов широко применяются α 1-адреноблокаторы, ингибиторы 5α-редуктазы. Указанные препараты имеют различные механизмы действия и разные точки приложения, что подразумевает потенциальную возможность их совместного применения с целью увеличения эффективности лечения: α 1-адреноблокаторы снижают тонус гладкой мускулатуры предстательной железы и шейки мочевого пузыря, устраняют динамический компонент обструкции, что приводит к сравнительно быстрому уменьшению выраженности симптомов; а ингибиторы 5α-редуктазы устраняют статический компонент обструкции за счет уменьшения размеров транзиторной зоны предстательной железы, тем самым обусловливая долговремен ный эффект лечения и замедляя прогрессирование заболевания. Можно условно признать, что основное преимущество назначения комбинированной терапии по сравнению с монотерапией α1адреноблокаторами заключается в предотвращении прогрессирования заболевания.
Исследования эффективности и безопасности комбинированной терапии, включающей α1-адреноблокатор и ингибитор 5α-редуктазы, начались вскоре после выхода указанных препаратов на рынок. Практически сразу было замечено, что подобная комбинация не дает быстрых выгод, но приводит к заметному удорожанию стоимости лечения. Именно экономический аспект, который сегодня приобретает существенное, а иногда и решающее значение, во многих случаях являлся поводом для отказа от комбинированной терапии ДГПЖ. Между тем появились работы, свидетельствующие о явных преимуществах комбинации α1-адреноблокатора и ингибитора 5α-редуктазы перед монотерапией каждым из препаратов. Также опубликованы статьи, в которых приводятся обратные результаты – комбинированная терапия не имеет преимуществ по клинической эффективности перед монотерапией. В сложившейся противоречивой обстановке практическому врачу бывает сложно принять решение, кому, когда и по каким показаниям назначить комбинированную терапию.
Целью настоящей статьи является систематизация и анализ результатов исследований по эффективности и безопасности одновременного приема α1-адреноблокаторов и ингибиторов 5α-редуктазы у пациентов, страдающих ДГПЖ.
За период 1966–2011 гг. в базе данных PubMed по вопросам комбинированной терапии ДГПЖ опубликована 91 статья. Систематических обзоров и метаанализов, отвечающих наиболее высокому уровню достоверности (A), по изучаемому вопросу найдено не было. Из множества проведенных исследований лишь 5 отвечали критериям высокого методологического качества, т. е. были двойными слепыми рандомизированными (табл. 1). Такие исследования отвечают второму уровню достоверности (B), принятому в современной доказательной медицине. На рассмотрении результатов, полученных в этих работах, и целесообразно сконцентрировать внимание.
Очень сильно осложняет интерпретацию результатов медикаментозной терапии ДГПЖ отсутствие ярко выраженных «конечных точек» – ремиссии, выздоровления и т. д. Задачей лекарственной терапии ДГПЖ является прежде всего улучшение качества жизни, что, несомненно, очень субъективно оценивается пациентом. Для объективизации нередко применяется такой показатель, как скорость мочеиспускания, рассчитанный при урофлоуметрии. Однако представляется нелепым рассчитывать стоимость увеличения скорости мочеиспускания, например, на 1 мл/мин посредством назначения того или иного препарата. Да и зависимость там, скорее всего, везде нелинейная, так что экстраполяция, вероятно, окажется невозможной. Затраты на повышение скорости мочеиспускания с 3 до 4 мл/с могут существенно отличаться от аналогичных затрат на повышение скорости мочеиспускания с 10 до 11 мл/с. Вряд ли у урологов встретит поддержку идея оценивать стоимость достижения некоторой скорости мочеиспускания, которая признана приемлемой у таких пациентов – 12 или 15 мл/с. Вполне очевидно, что на конечный результат терапии оказывает существенное влияние первоначальная скорость мочеиспускания. Тем не менее этот показатель нередко применяется для количественной оценки эффективности проводимой терапии.
Некоторым эквивалентом «конечной точки» может служить предотвращенное оперативное вмешательство или ОЗМ, хотя вполне очевидно, что больные принимают препараты не ради снижения вероятности показаний к оперативному лечению, а ради нормализации акта мочеиспускания.
Все-таки стоит отметить, что вопросы клинико-экономического анализа мы подняли несколько преждевременно. Необходимо начать с клинических преимуществ и недостатков комбинированной терапии ДГПЖ.
Таблица 1. Общие характеристики исследований комбинированной терапии
Сравнительная экспертиза препаратов на основе Тамсулозина
Мировые показатели рынка генериков
Отсутствие затрат на синтез новых молекул и клинические исследования делают производство генериков привлекательным способом участия небольших компаний в фармацевтическом бизнесе. Несомненно, подавляющее большинство компаний строго следят за всеми этапами производства ЛС. Однако на лекарственном рынке России, по мнению Хосевой Е.Н. (Оптимизация системы контроля эффективности и безопасности воспроизведенных лекарственных средств отечественного производства, 2014г), циркулирует от 20 до 40% фальсификата, который чаще всего характеризуется недовложением активного вещества. Возможность свободного приобретения рецептурных препаратов в аптеке без назначения врача, а только по советам знакомых и родственников, делает вдвойне опасным применение лекарств для здоровья и жизни пациентов.
Генерик (дженерик), согласно определению ВОЗ, представляет собой воспроизведенный лекарственный препарат, который обладает доказанной терапевтической взаимозаменяемостью с воспроизводимым оригинальным препаратом (препаратом-брендом). Предполагается, что генерики должны выпускаться иным производителем, нежели оригинальный препарат, после истечения срока патентной защиты, иметь более низкую стоимость, обусловленную отсутствием затрат на разработку уникальной формулы, дорогостоящие клинические исследования, а в ряде случаев и на маркетинговое продвижение и рекламу. Врач должен назначать генерик препарата только, если он уверен в его полной фармацевтической, биологической и терапевтической эквивалентности оригиналу.
Препараты на основе тамсулозина: сравнительная экспертиза
В 2018 году группой ученых из Институтов неорганической химии им. А.В. Николаева СО РАН и молекулярной и клеточной биологии СО РАН Новосибирска, при участии исследователей из Новосибирского Государственного университета, было проведено химико-фармакологическое исследование препаратов на основе тамсулозина – оригинального тамсулозина и 7 генерических аналогов. Целью данной работы было проведение сравнительного исследования технологических и физико-химических характеристик препаратов на основе тамсулозина гидрохлорида, используемых в настоящее время в России, для выявления отличий, а также возможных нарушений технологии производства, т.е. соответствия препаратов оригинальной модели и выявление отклонений, потенциально приводящих к изменению терапевтических свойств препарата.
Для достижения поставленной цели была проведена сравнительная экспертиза технологических показателей капсул:
Исследовались общие характеристики таблеток, морфология пленочного покрытия и материала ядра таблеток, состояние и химический состав материала таблеток, поведение таблеток и их ядер в тестах распадаемости, изучение осадка морфологии и фазового состава осадков.
Исследуемые показатели
Модель доставки тамсулозина также складывается из 3х компонентов:
В связи с этим исследователи провели анализ следующих показателей:
Изменение параметров любого из компонентов данной сложной сбалансированной системы «действующее вещество – лекарственная форма» приведет к изменению всей модели и требует изменения дизайна остальных компонентов для сохранения аналогичных с оригинальными фармакокинетических свойств препарата.
Результаты исследований эквивалентности
Омник Исследование оригинального препарата Омник выявило полное соответствие физико-химических свойств капсул заявленному дизайну и составу. Исследование профиля высвобождения продемонстрировало постепенное высвобождение в установленные нормативные сроки согласно стандартам.
Фокусин Исследование дженерического препарата Фокусин не выявило выраженных отклонений физико-химических свойств и состава капсул. Однако при исследовании профиля высвобождения были установлены выраженные отклонения: за первые 2 часа высвобождается недостаточное количество тамсулозина, а за 12 часов – избыточное. Таким образом, нарушаются первые два условия терапевтического воздействия препарата.
Профлосин Исследование дженерического препарата Профлосин выявило изменение распределение размера гранул по сравнению с оригинальным препаратом: широкое, неравномерно распределение гранул различного размера со снижением среднего количества гранул в капсуле. Профиль высвобождения не соответствовал нормативам и был схож с профилем препарата Фокусин: за первые 2 часа высвобождается недостаточное количество тамсулозина, а за 12 часов – избыточное. Таким образом, имеются отклонения в компоненте К2 модельного препарата и нарушаются первые два условия терапевтического воздействия препарата.
Тулозин и Омсулозин Исследование дженерических препаратов Тулозин и Омсулозин выявило значительное снижение среднего количества гранул в капсулах (более, чем в 4 раза), а в случае Тулозина – неравномерное распределение по размерам. Профиль высвобождения для обоих препаратов значительно отличался от нормативного – за 8 часов происходило полное высвобождение тамсулозина. Таким образом, имеются отклонения в компоненте К2 модельного препарата и нарушаются первые два условия терапевтического воздействия препарата.
Тамсулозин КАНОН Исследование дженерического препарата Тамсулозин КАНОН выявило значительные изменения в составе, размерах и свойствах пеллетов. Замена инертной основы пеллетов с МКЦ на сахарозу привело к значительному изменению растворимости препаратов при низких значениях pH (отклонения в компоненте К3). Гранулы имеют неоднородное строение в направлении от центра к поверхности (отклонения в компоненте К3), их количество снижено (более, чем в 5 раз), а распределение по размерам имеет только 2 выраженных пика (отклонения в компоненте К2). Профиль высвобождения резко отличался от нормативного – за 4 часов происходило полное высвобождение тамсулозина. Таким образом, имеются отклонения в компонентах К2 и К3 модельного препарата и нарушаются первые два условия терапевтического воздействия препарата.
Тамсулозин (Вертекс) Исследование дженерического препарата Тамсулозин (Вертекс) выявило значительные изменения в составе, размерах и свойствах пеллетов. Замена инертной основы пеллетов с МКЦ на сахарозу привело к значительному изменению растворимости препаратов при низких значениях pH (отклонения в компоненте К3). Количество гранул в капсулах резко снижено (более, чем в 7 раз) при узком распределении по размерам (отклонения в компоненте К2). Действующее вещество локализовано только в оболочке гранул (отклонения в компоненте К3). Изменена структура гранул – однородная плотная структура с наличием небольшого количества полостей (отклонения в компоненте К3). Исследования профиля высвобождения показало, что, хотя за первые 2 часа количество высвобождаемого тамсулозина находиться в пределах нормы, за 4 часа происходит полное высвобождение действующего вещества. Таким образом, имеются отклонения в компонентах К12 и К3 модельного препарата и нарушаются первые два условия терапевтического воздействия препарата.
Тамсулозин-OBL Исследование дженерического препарата Тамсулозин-OBL выявило значительные изменения в составе, размерах и свойствах пеллетов. Замена инертной основы пеллетов с МКЦ на сахарозу привело к значительному изменению растворимости препаратов при низких значениях pH (отклонения в компоненте К3). Количество гранул в капсулах резко снижено (более, чем в 8 раз) при узком распределении по размерам (отклонения в компоненте К2). Действующее вещество локализовано только в оболочке гранул (отклонения в компоненте К3). Гранулы имеют неоднородное строение в направлении от центра к поверхности (отклонения в компоненте К3). Профиль высвобождения по 2 точкам из четырех не соответствовал нормативному. Кроме того, только для данного дженерического препарата было зафиксировано отклонения плоскости поляризации, что может свидетельствовать о нарушениях в энантиомерном составе препарата и требует дополнительного исследования. Таким образом, имеются отклонения в компонентах К2 и К3 модельного препарата, нарушаются первые два условия терапевтического воздействия препарата и есть основания предполагать возможные нарушения третьего условия терапевтического воздействия препарата.
Вывод Сводные результаты исследования представлены в таб. 1. Препараты Омник, Фокусин, Профлосин соответствуют заявленному дизайну изготовления.
Табл. 1. Сводная таблица результатов исследования
Для препаратов Тулозин и Омсулозин выявлено ярко выраженное снижение количества гранул, которое требует изменения ряда физико-химических параметров для достижения необходимого профиля высвобождения.
Для группы препаратов Тамсулозин КАНОН, Тамсулозин (Вертекс) и Тамсулозин-OBL произведено серьезное изменение строение и состава гранул, что является предпосылкой к серьезным нарушениям в профилях растворения.
Согласно полученным результатам, следует ожидать существенное снижение терапевтического эффекта у препаратов Тамсулозин КАНОН, Тамсулозин (Вертекс), Тулозин и Омсулозин.
Согласно полученным результатам терапевтический эффект от препаратов Фокусин, Профлосин не ясен, но в силу неэквивалентности профилей высвобождения требуемым стандартам, можно сделать заключение об отсутствии физико-химической, и, как следствие, терапевтической эквивалентности с оригинальным препаратом, соответствующим стандарту.
В случае исследованных дженериков тамсулозина исследователям не удалось обнаружить в научной литературе статей по разработке нового дизайна препарата с замедленным высвобождением ни для одного из них.
Материал подготовлен научным редактором Uroweb.ru В.А. Шадеркиной
1. Хосева Е.Н. Оптимизация системы контроля эффективности и безопасности воспроизведенных лекарственных средств отечественного производства. Авт. докт. диссерт. Москва, 2014. (про фальсификат)
Тамсулозин избирательно и конкурентно блокирует постсинаптич. Инструкция
Показания к применению
Лечение функциональных расстройств при доброкачественной гиперплазии предстательной железы
Противопоказания
Ортостатическая гипотензия (в т.ч. в анамнезе);
Болезни
Инструкция
Состав
Фармакологические свойства
Тамсулозин избирательно и конкурентно блокирует постсинаптические 1А-адренорецепторы гладкой мускулатуры предстательной железы, шейки мочевого пузыря и простатической части уретры и 1Д-адренорецепторы мочевого пузыря, что приводит к снижению тонуса гладкой мускулатуры предстательной железы, шейки мочевого пузыря и простатической части уретры, улучшению функции детрузора и уменьшению симптомов обструкции и раздражения, связанных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы.; Как правило, терапевтический эффект развивается через 2 нед. после начала приема препарата, хотя у ряда пациентов уменьшение выраженности симптомов отмечается после приема первой дозы.; Способность тамсулозина воздействовать на 1А-адренорецепторы в 20 раз превосходит его способность воздействовать на 1Д-адренорецепторы гладких мышц сосудов. Благодаря такой высокой селективности препарат не вызывает какого-либо клинически значимого снижения системного АД как у пациентов с артериальной гипертензией, так и у пациентов с нормальным исходным АД.;
Показания к применению
Лечение функциональных расстройств при доброкачественной гиперплазии предстательной железы
Противопоказания
Ортостатическая гипотензия (в т.ч. в анамнезе);
С осторожностью следует применять препарат при хронической почечной недостаточности (КК менее 10 мл/мин), артериальной гипотензии (в т.ч. ортостатической), запланированной операции по поводу катаракты, при одновременном применении мощных и умеренно активных ингибиторов изофермента CYP3А4 (например, кетоконазол, вориконазол).
Противопоказано применение препарата при выраженной печеночной недостаточности.
Применение при нарушениях функции почек; С осторожностью следует применять препарат при хронической почечной недостаточности (КК менее 10 мл/мин).
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Фокусин не предназначен для применения у женщин;
Способ применения и дозы
Препарат принимают внутрь в дозе 400 мкг (1 капс.)/сут.; Капсулы следует принимать после первого приема пищи, не разжевывая, запивая достаточным количеством воды.; Фокусин может применяться как в качестве монотерапии, так и в сочетании с ингибиторами 5-редуктазы (финастерид, дутастерид);
Побочное действие
Частота нежелательных реакций представлена в соответствии с классификацией MedDRA: очень часто (>10%), часто (≥1%, Для описания товара использована информация от партнера 36.6
К вопросу о комбинированной терапии пациентов с симптомами нижних мочевых путей, обусловленными доброкачественной гиперплазией предстательной железы
Рассматриваются возможности комбинированной терапии симптомов нижних мочевых путей, обусловленных доброкачественной гиперплазией предстательной железы. Отмечается, что для большинства пациентов, страдающих гиперплазией простаты и имеющих факторы риска прогрессирования данного заболевания, оптимальным является применение ингибиторов 5-альфа-редуктазы и альфа-1-адреноблокаторов.
Рассматриваются возможности комбинированной терапии симптомов нижних мочевых путей, обусловленных доброкачественной гиперплазией предстательной железы. Отмечается, что для большинства пациентов, страдающих гиперплазией простаты и имеющих факторы риска прогрессирования данного заболевания, оптимальным является применение ингибиторов 5-альфа-редуктазы и альфа-1-адреноблокаторов.
Вопросы медикаментозного лечения больных с симптомами нижних мочевых путей, обусловленными доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ), еще долго будут оставаться актуальными. Это связано как с растущей вследствие старения населения заболеваемостью по данной нозологии, так и с естественным желанием большинства пациентов преодолеть беспокоящие симптомы, не прибегая к операции. В результате наблюдаемого интереса к проблеме ДГПЖ расширяется спектр исследуемых и применяемых методов лечения.
В данном обзоре будут рассмотрены возможности применения в лечении симптомов нижних мочевых путей, обусловленных ДГПЖ, наиболее изученной на сегодняшний день комбинации препаратов «ингибитор 5-альфа-редуктазы и альфа-1-адреноблокатор». С одной стороны, это хорошо известная лекарственная комбинация и с каждым годом появляются все новые результаты исследований, которые расширяют представления о ее свойствах. С другой стороны, статистика свидетельствует о невысокой частоте назначения данной комбинации по сравнению, в частности, с монотерапией альфа-1-адреноблокаторами.
Прежде всего напомним основные цели лечения больных, страдающих ДГПЖ, сформулированные S. Madersbacher и соавт. в 2004 г. [1]:
Последняя цель обычно требует использования оперативных методик. А первые две цели, вне зависимости от степени выраженности симптомов нарушенного мочеиспускания, с успехом могут быть достигнуты посредством комбинированного лечения, причем именно комбинации ингибитора 5-альфа-редуктазы и альфа-1-адреноблокатора. Никакая другая комбинация препаратов не позволяет одновременно быстро уменьшить степень выраженности расстройств мочеиспускания и существенно снизить риски, связанные с прогрессированием ДГПЖ, в первую очередь риск острой задержки мочеиспускания и оперативного лечения.
Перечислим основные известные на сегодняшний день факторы риска прогрессирования ДГПЖ [2, 3]:
Уникальное свойство финастерида и дутастерида снижать риск прогрессирования ДГПЖ как в режиме монотерапии, так и в комбинации с альфа-1-адреноблокаторами было продемонстрировано в таких известных крупных многоцентровых исследованиях, как MTOPS [7], PLESS [8] и COMBAT [9]. В исследовании MTOPS монотерапия финастеридом в сравнении с плацебо снижала риск возникновения острой задержки мочеиспускания на 68%, а риск операции – на 64%. Комбинированная терапия финастеридом с альфа-1-адреноблокатором снижала эти риски на 81 и 67% соответственно [7] и [8]. В исследовании COMBAT [9] на фоне комбинированной терапии «дутастерид + тамсулозин» снижение риска острой задержки мочеиспускания составило 67,6%, а риска операции – на 70,6%.
Из множества существующих сегодня препаратов для лечения пациентов с ДГПЖ способностью приостанавливать и даже в определенной степени обращать вспять естественное развитие гиперплазии простаты обладают только ингибиторы 5-альфа-редуктазы. Применение альфа-1-адреноблокаторов решает другую задачу. Они способствуют наиболее быстрому снижению степени выраженности расстройств мочеиспускания и хорошо подавляют ирритативную симптоматику. Так, больные могут отмечать симптоматическое улучшение уже через 48 часов от начала приема. Однако необходимо отметить, что альфа-1-адреноблокаторы не уменьшают объем простаты, не влияют на уровень ПСА сыворотки крови и не предотвращают прогрессирование ДГПЖ.
С учетом вышеописанных свойств ингибиторов 5-альфа-редуктазы и альфа-1-адреноблокаторов можно утверждать, что они показаны большинству пациентов, страдающих ДГПЖ. Следует отметить, что это препараты не для курсового, а для постоянного приема, и они должны приниматься длительно, без перерывов.
Необходимость постоянного приема препаратов делает весьма актуальным вопрос соотношения цены и качества терапии. Качество, эффективность и безопасность оригинальных препаратов традиционно являются эталонными, но из-за высокой стоимости они доступны далеко не всем пациентам. Стоимость дженериков существенно меньше, но они не всегда соответствуют стандартам качества. Так, в исследовании С.К. Зырянова и соавт. было продемонстрировано, что дженерик тамсулозина Профлосин (производитель Berin Chemie Menarini) не имел существенных отличий от оригинального тамсулозина Омник по растворимости капсул и доле высвобождения основного вещества. Однако суммарное количество посторонних примесей в нем было выше допустимых величин [10].
Нам представляется оптимальным использовать дженерики, производимые в соответствии со стандартами Надлежащей производственной практики (Good Manufacturing Practice – GMP), подразумевающими пристальный контроль качества как исходного сырья, так и процесса изготовления конечного препарата. К примеру, западноевропейские дженерики Фокусин и Пенестер (производитель Zentiva, Sanofi), опыт использования которых в России составляет уже десять лет, производятся в полном соответствии со стандартами GMP и доступны в удобных и выгодных для пациентов упаковках по 90 таблеток в каждой.
В заключение следует отметить, что тенденция к назначению комбинированной терапии в настоящее время наблюдается в различных областях медицины. Такой подход позволяет добиться максимальной эффективности. Кроме того, современные препараты имеют благоприятный профиль безопасности даже при длительном лечении. Сегодня имеются данные 10–15-летних исследований эффективности и безопасности совместного применения ингибиторов 5-альфа-редуктазы и альфа-1-адреноблокаторов. В этой связи можно уверенно утверждать, что такая комбинация является оптимальной для большинства пациентов, страдающих ДГПЖ и имеющих факторы риска прогрессирования данного заболевания.
