Острый перитонит в настоящее время представляет собой наиболее опасное и тяжелое осложнение острых хирургических заболеваний и повреждений органов брюшной полости. Несмотря на то что новые методы интенсивной терапии позволяют достаточно эффективно бороться с патологическим процессом в брюшной полости, летальность при этом остаётся достаточно высокой и варьирует, по данным разных авторов, в зависимости от распространённости патологического процесса, в диапазоне от 9 до 67%, а в ряде случаев приближается к 100% [1; 6; 9].
Крайне тяжёлое состояние больных и летальные исходы при остром перитоните уже в ранние сроки, определяемые порой часами с момента заболевания, обусловлены тяжёлым эндотоксикозом. Развитие эндогенной интоксикации (ЭИ) способствует перенапряжению и в итоге угнетению систем естественной детоксикации, в частности детоксикационной функции печени, что является определяющим в тотальном воздействии токсинов на организм и приводит к развитию полиорганной недостаточности – одной из основных причин смерти [1; 4-6].
Кишечник является одним из первых источников эндотоксинов при остром перитоните. Острое воспаление брюшины приводит к парезу кишечника, нарушению его барьерной функции при прогрессировании патологического процесса и в дальнейшем к развитию энтеральной недостаточности, что вносит весомый вклад в прогрессирование интоксикационного синдрома [7; 8].
Известно, что развитие полиорганной недостаточности при остром перитоните тесно коррелирует с интенсивностью процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ), коррекция ее может реализоваться через управление этими процессами [3; 4; 10].
Из большого спектра лекарственных средств, обладающих возможностью устранять нарушения в липидном компоненте биомембран, особого внимания заслуживают те, которые обладают антиоксидантными, мембраностабилизирующими и антигипоксантными свойствами 2. Поскольку в каскаде патологических процессов, приводящих к эндотоксикозу, существенную роль играют мембранодестабилизирующие явления, обусловленные гиперактивацией ПОЛ, то становится очевидным необходимость изучения фармакологической эффективности препаратов метаболического типа действия.
В условиях эндогенной интоксикации перитонеального происхождения установить фармакологические эффекты производных 3-оксипиридина этоксидола и мексидола по повышению детоксикационной способности организма.
Материалы и методы исследования
Основой работы явились экспериментальные исследования на 34 взрослых беспородных собаках обоего пола массой от 8,7 до 12,4 кг (3 группы) с одобрения локального этического комитета в соответствии с международными правилами обращения с экспериментальными животными (табл. 1). У 8 здоровых животных изучены исследуемые показатели, которые были приняты за норму.
В послеоперационном периоде всем животным проводили инфузионную терапию (внутривенные введения 5%-ного раствора глюкозы и 0,89%-ного раствора хлорида натрия из расчета 50 мл/кг). В опытных группах в послеоперационном периоде терапия дополнялась внутривенными введениями раствора этоксидола (10 мг/кг) или мексидола (10 мг/кг), разведенного в 50,0 мл 0,89%-ного раствора хлорида натрия (доза составила 5% от ЛД50 с учетом видовой особенности экспериментальных животных).
Таблица 1- Методики исследования, используемые в процессе эксперимента
8 здоровых животных
1. Уровень эндотоксемии в органном и организменном кровотоке оценивали по содержанию молекул средней массы (МСМ) в сыворотке крови.
2. Для характеристики физико-химических свойств альбумина определяли эффективную (ЭКА) и общую (ОКА) концентрацию альбумина в сыворотке крови.
3. Резерв связывания альбумина (РСА) определяли по формуле РСА= ЭКА/ОКА.
4. Индекс токсичности плазмы (ИТ) определяли по формуле ИТ=ОКА/ЭКА-1.
5. Изучали активность процессов ПОЛ в тканевых структурах кишечника и печени по содержанию диеновых и триеновых коньюгатов (ДК и ТК), малонового диальдегида (МДА), индуцированного железом МДА (Fe-МДА).
6. Определяли активность фосфолипазы А2 (ФЛА2) в тканях исследуемых органов.
7. Определяли состояние антиоксидантной системы защиты по активности супероксиддисмутазы (СОД).
8. Полученные цифровые данные обрабатывали методом вариационной статистики с использованием критерия Стьюдента
I – контроль-ная группа
Острый перитонит на фоне инфузионной терапии
II – опытная группа
Острый перитонит на фоне применения раствора этоксидола (10 мг/кг)
III – опытная группа
Острый перитонит на фоне применения раствора мексидола (10 мг/кг)
Производитель мексидола ЗАО «ЗиО-Здоровье» ООО «НПК «Фармасофт» (Россия) (форма выпуска: раствор – 2 мл (100 мг этилметилгидроксипиридина сукцинат), этоксидола – ЗАО «Медимэкс» ОАО «Синтез» (Россия) (форма выпуска: раствор – 2 мл (100 мг этилметилгидроксипиридина малат).
В работе применялись методы исследования, позволяющие оценить уровень ЭИ, липопероксидации, антиоксидантной системы, фосфолипазы А2 в крови и тканях исследуемых органов (табл. 1).
Полученные цифровые данные обрабатывали методом вариационной статистики с использованием критерия Стьюдента. Вычисления производили на CPU 1600 MHz Intel Pentium-IV с помощью пакета программ Microsoft Office XP. Использован текстовый процессор Microsoft Word ХР 2003. Динамика показателей отражена на графиках, построенных с использованием программы электронных таблиц Microsoft Excel 2003.
Результаты исследования и их обсуждение
Проведенные исследования показали, что модель острого перитонита была вполне адекватной для решения поставленных задач. В динамике развития патологического процесса отмечалось существенное увеличение в плазме крови содержания токсических продуктов как гидрофильной, так и гидрофобной природы (рис. 1).
Аннотация С целью исследования противоаритмической активности яблочнокислой соли 3-гидрокси-6-метил-2-этилпиридина, запатентованной под названием «этоксидол» выполнены опыты с использованием трех моделей нарушений сердечного ритма: катехоламиновых микронекрозов миокарда у мышей, аконитиновых аритмий у мышей, острых окклюзионных и реперфузионных аритмий у кошек.
Annotation
Автор Блинов, Д. С., Балашов, В. П., Ванькова, Л. В., Скачилова, С. Я., Белова, Л. А., Блинова, Е. В., Маркелова, И. А.
Номера и рубрики ВА-N53 от 04/03/2009, стр. 41-44 /.. Экспериментальные исследования
Версия для печати PDFs
Одним из важнейших направлений развития фармакологической науки является разработка и внедрение в клиническую практику лекарственных средств природного и синтетического происхождения, условно называемых «препаратами метаболического типа действия» [2]. Эта «группа» объединяет средства, способные нормализовывать энергетический обмен в клетках, регулировать кислотно-щелочное равновесие, а также контролировать процессы перекисного окисления липидов. Основным итогом такого фармакологического воздействия оказывается универсальная цитопротекция, позволяющая уменьшить размер и степень повреждения тканей различных органов [1, 6].
Ярким представителем данной группы лекарственных средств является 3-окси-6-метил-2-этилпиридина сукцинат, выпускаемый под коммерческими названиями «мексидол» и «мексикор». Перспективной областью применения этих препаратов является кардиология, доказана их антиишемическая и антиаритмическая активность, способность снижать токсичность противоаритмических средств, а также выявлены стресс-протекторные свойства. В то же время среди различных солей 3-гидрокси-6-метил-2-этилпиридина имеются вещества, не уступающие, а иногда превосходящие янтарнокислую соль по своей фармакологической активности. Одним из таких соединений является яблочнокислая соль 3-гидрокси-6-метил-2-этилпиридина, запатентованная под названием «этоксидол», исследованию противоаритмической активности которой и посвящена настоящая работа.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Противоаритмическую активность этоксидола изучали на трех моделях нарушений сердечного ритма: 1) катехоламиновых микронекрозов миокарда у мышей по E.N.Moore, J.F.Spear [9]; 2) аконитиновых аритмий у мышей по Н.В.Кавериной и З.П.Сеновой [4]; 3) острых окклюзионных и реперфузионных аритмий у кошек по Б.Г.Сторожук [7]. Критерием эффективности на первой модели являлись летальность животных, а также частота развития эктопических аритмий и блокад проведения. Адреналина гидрохлорид в дозе 200,0 мкг/кг (0,1% раствор в ампулах по 1 мл, АО «Московский эндокринный завод», Россия) инъецировали внутрибрюшинно через 10 минут после однократного внутрибрюшинного введения раствора изучаемого вещества. Предварительно (за 2-3 минуты до инъекции катехоламина) проводили интратрахеальную инстилляцию эфира для наркоза в объеме 0,1 мл/кг, с помощью микропипетки. У подопытных животных регистрировали ЭКГ во II стандартном отведении.
Об эффективности этоксидола в дозе 20 мг/кг внутрибрюшинно на второй модели судили по времени развития предсердных и желудочковых нарушений ритма, возникающих в ответ на внутривенную инъекцию аконитина в дозе 45 мкг/кг (аконитина нитрат, «Sigma»). Препаратом сравнения служил мексидол.
Статистическую обработку полученных данных проводили методами вариационной статистики [3].
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Опираясь на многочисленные исследования, посвященные противоишемическому действию производных 3-гидроксипиридина [5,. 6], на первом этапе нашего исследования представляло интерес оценить эффективность этоксидола в сравнении с пропранололом и мексидолом на модели адреналиновой интоксикации мышей. В контрольной серии опытов (табл. 1) введение адреналина гидрохлорида сопровождалось развитием желудочковых аритмий и блокад проведения у большинства подопытных животных. Летальность животных в контроле составила 100% и была обусловлена нарушениями проводимости и асистолией. Пропранолол в дозе 0,5 мг/кг достоверно снижал частоту развития нарушений ритма и проведения, однако не снижал высокую летальность животных.
Этоксидол и препарат сравнения мексидол в дозах 20,0 мг/кг не оказывали противоаритмического действия, однако, оба препарата снижали летальность мышей. При увеличении дозы этоксидола в два раза его эффективность заметно возросла, поскольку наряду с минимальной летальностью животных также уменьшилось число мышей, у которых развивались эктопические нарушения ритма и наблюдалась тенденция к снижению частоты возникновения блокад проведения.
Для уточнения вероятных механизмов антиаритмического действия этоксидола была выполнена серия экспериментов при аконитиновой интоксикации мышей. Внутривенное введение этоксидола в дозе 20,0 мг/кг и препарата сравнения не предотвращало генерацию желудочковых аритмий.
Большой теоретический и практический интерес представляет изучение эффективности этоксидола на модели раннего окклюзионного и реперфузионного повреждения миокарда у кошек (табл. 2), патогенез которого имеет многокомпонентный характер. В условиях моделирования острого ишемического повреждения миокарда у кошек этоксидол как и препарат сравнения мексидол при профилактическом внутривенном введении в дозах 20,0 мг/кг вызывал значительный протективный эффект по предотвращению ишемической аритмии. В условиях реперфузионного аритмогенеза оба препарата также проявляли антиаритмический эффект, однако этоксидол, в отличие от мексидола, предупреждал развитие фибрилляции желудочков.
Полученные результаты исследования позволяют говорить о наличии у этоксидола противоаритмических свойств. Причем, активность препарата установлена лишь на тех моделях аритмий, в механизме возникновения которых ведущим звеном является ишемическое повреждение миокарда (модели адреналиновой и окклюзионно-реперфузионной аритмий). Косвенным доказательством отсутствия прямого воздействия препарата на функцию быстрых натриевых каналов является неэффективность этоксидола в условиях аконитинового аритмогенеза [8].
Сравнение антиаритмического эффекта этоксидола и мексидола свидетельствует о некотором превосходстве первого препарата. Определяющим фактором этого обстоятельства является наличие в его структуре гидроксисукцината. Тогда, как фармакологическое действие мексидола традиционно связывают с анионным фрагментом, представленным сукцинатом. Результаты проведенного исследования позволяют предположить, что этоксидол может составить достойную альтернативу мексидолу как препарат комплексной терапии ишемически опосредованных нарушений сердечного ритма.
Таким образом этоксидол проявляет дозозависимую противоаритмическую активность на модели адреналиновой аритмии у мышей. Этоксидол изоэффективен мексидолу по профилактике острых окклюзионных и реперфузионных аритмий у кошек, но превосходит препарат сравнения по противофибрилляторной активности.
При оценке эффективность этоксидола в сравнении с пропранололом и мексидолом на модели адреналиновой интоксикации мышей в контрольной серии опытов желудочковые аритмии и блокады проведения зарегистрированы у 79 и 93% животных, летальность составила 100%. Пропранолол в дозе 0,5 мг/кг достоверно снижал частоту развития нарушений ритма и проведения, однако не снижал высокую летальность животных. Этоксидол и мексидол в дозах не оказывали противоаритмического действия, однако снижали летальность мышей. При увеличении дозы этоксидола в два раза его эффективность заметно возросла. При аконитиновой интоксикации мышей этоксидола и мексидол не предотвращали желудочковые аритмии. При остром ишемическом повреждении миокарда у кошек этоксидол и мексидол вызывали значительный протективный эффект по предотвращению ишемической аритмии, в условиях реперфузионного аритмогенеза оба препарата также проявляли антиаритмический эффект, однако этоксидол, в отличие от мексидола, предупреждал развитие фибрилляции желудочков. Таким образом этоксидол проявляет дозозависимую противоаритмическую активность на модели адреналиновой аритмии у мышей и изоэффективен мексидолу по профилактике острых окклюзионных и реперфузионных аритмий у кошек, но превосходит препарат сравнения по противофибрилляторной активности.
ANTIARRHYTHMIC ACTIVITY OF A NEW ANTIHYPOXANT ETHOXIDOL D.S. Blinov, V.P. Balashov, L.V. Van’kova, S.Ya. Skachilova, L.A. Belova, E.V. Blinova, I.A. Markelova
To study the antiarrhythmic activity of 3 hydroxy 6 methyl 2 ethylpyridine malate patented as “Ethoxidol”, three following models of cardiac arrhythmias were used: (1) catecholamine myocardial micronecroses by Moore and Spear, (2) aconitine arrhythmias in mice by Kaverina and Senova, and (3) acute occlusion and reperfusion arrhythmias in cats by Storozhuk. Epinephrine hydrochloride was injected intreperitoneally in a dose of 200 μg/kg 10 minutes after a single intraperitoneal injection of the solution of the study substance. Normal saline was administered to animals of Group 1 (control); Propranolol in a dose of 0.5 mg/kg, in Group 2; Mexidol in a dose of 20 mg/kg, in Group 3, and Ethoxidol in a dose of 20 mg/kg, in Group 4. Then, ECG was recorded continuously for 10 min and subsequently each 30 s up to asystole. Effectiveness of Ethoxidol in a dose of 20 mg/kg in comparison with Mexidol was assessed by the time of development of atrial and ventricular arrhythmias in response to intravenous infusion of Aconitine in a dose of 45 μg/kg. With the aid of the third model, the incidence of cardiac arrhythmias and the type of arrhythmia (premature beats, tachycardia, or ventricular fibrillation) were assessed within 30 min following coronary occlusion and 15 min following myocardial reperfusion. Three series of experiments were performed: 3 ml of normal saline were administered in the control group; water solutions of Ethoxidol (Group 2) and Mexidol (Group 3), both in a dose of 20 mg/kg, were injected intravenously slowly 5 min prior to coronary occlusion.
When assessing effectiveness of Ethoxidol in comparison with Propranolol and Mexidol on the model of mice epinephrine intoxication, ventricular arrhythmias and block were observed in the control series of experiments in 79% and 93% of the animals, with the lethality of 100%. Propranolol in a dose of 0.5mg/kg led to a significant decrease in prevalence of arrhythmias and blockades, however without a positive effect on the lethality of mice. Both Ethoxidol and Mexidol in a dose of 20 mg/kg showed no antiarrhythmic effect but decreased the mice lethality. In the case of a twofold increase in a dose of Ethoxidol, its effect pronouncedly increased. In the case of Aconitine intoxication of mice, both Ethoxidol and Mexidol did not prevent ventricular arrhythmias. In the case of the acute ischemic myocardial damage in cats, Ethoxidol and Mexidol showed a pronounced protective effect as to ischemic arrhythmia; under conditions of reperfusion, both substances showed antiarrhythmic effect as well; however, Ethoxidol, as distinct from Mexidol, prevented the development of ventricular fibrillation.
Thus, Ethoxidol manifests dose related antiarrhythmic effect on the model of epinephrine arrhythmia in mice; it is equivalent to Mexidol with regard to prevention of acute occlusion and reperfusion arrhythmias in cats and exceeded Medidol in preventing ventricular fibrillation.
Российский Научно-Практический рецензируемый журнал ISSN 1561-8641
Всем нам нужна защита в той или иной степени. Внешняя и внутренняя. Тело и разум довольно хрупки, укреплять и поддерживать их можно по-разному. Даже медикаментозно.
Если человек испытывает отрицательные воздействия (стресс, шок, ишемия, интоксикация, нарушение мозгового кровообращения и т.д.), то врач может назначить ему Мексидол.
Препарат относится к группе гетероароматических антиоксидантов и в своей основе содержит этилметилгидроксипиридина сукцинат, который в свою очередь защищает липиды клеточных мембран и снижает уровень свободных радикалов в организме. Это значительно расширяет спектр фармакологического действия. Мексидол оказывает антигипоксический (насыщает кровь кислородом), антистрессовый, противосудорожный эффект. Также он имеет ноотропные свойства, предупреждает и уменьшает нарушения памяти, повышает концентрацию внимания и работоспособность, ослабляет проявление алкогольной интоксикации. Восстанавливает цикл сон-бодрствование, улучшает метаболизм тканей мозга и их кровоснабжение, улучшает микроциркуляцию и реологические свойства крови (ее текучесть), снижает скорость дистрофических и морфологических изменений в головном мозге. Имеет выраженный терапевтический эффект в лечении болезни Паркинсона. Мексидол улучшает функциональное состояние ишемизированного миокарда и адаптивные возможности организма человека при воздействии различных стрессовых факторов.
А еще Мексидол повышает содержание в головном мозге дофамина, так называемого “гормона радости”.
Показания
В неврологии Мексидол применяется в следующих случаях:
В психиатрии Мексидол назначается:
Также Мексидол применяется при острых гнойно-воспалительных процессах брюшины (некротическом панкреатите и перитоните) в составе комплекса терапевтических способов лечения.
Противопоказания
Препарат нельзя применять при:
Побочные эффекты
Несмотря на положительную реакцию организма на прием Мексидола и его низкую токсичность, у лекарства все же есть побочные эффекты.
Как принимать Мексидол
Мексидол в таблетированной форме принимают перорально. Таблетку не разжевывают и не делят пополам. Запивать ее стоит большим количеством воды. Прием пищи на активность медикамента никакого влияния не оказывает, поэтому принимать Мексидол можно до, во время или после еды.
Обратите внимание, что после приема Мексидола может возникнуть сонливость, поэтому стоит соблюдать осторожность за рулем, а также при занятии другими потенциально-опасными видами деятельности.
Острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК)
Первично в течение 10-14 дней
200-500 мг (в/в капельно) от 2 до 4 раз/сут, затем еще 14 дней 200-250 мг (в/м) несколько раз/сут
Первично в течение 2-х недель
Легкие когнитивные отклонения
Курс от 2 недель до месяца
От 200 до 500 мг/сут (в/в)
Острый отечный (интерстициальный) панкреатит
200-500 мг (в/в капельно и в/м) 3 раза/сут
Некротический панкреатит (легкая степень)
100-300 мг/сут (в/в капельно и в/м 3 раза/сут
Некротический панкреатит (средняя степень)
200 мг (в/в) 3 раза/сут
Некротический панкреатит (тяжелая степень)
Некротический панкреатит (крайне тяжелая степень)
Открытоугольная глаукома различных стадий
Черепно-мозговая травма и последствия черепно-мозговых травм
*При приеме таблеток. В скобках указан способ введения инъекции Мексидола в той же дозировке.
При остром инфаркте миокарда в составе комплексной терапии вводят внутривенно (первые 5 суток) и внутримышечно (последующие 9 суток) в течение 14 суток на фоне традиционной терапии инфаркта миокарда, включающей нитраты, бета-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), тромболитики, антикоагулянтные и антиагрегантные средства, а также симптоматические средства по показаниям.
Мексидол при беременности и лактации
Зачастую лекарственные препараты для беременных женщин и кормящих мам назначаются с осторожностью, а также в случаях, когда польза для матери превышает риски для плода и новорожденного. С Мексидолом та же история. Статистически достоверных исследований применения препарата у беременных женщин, кормящих мам и детей нет. То есть клинических исследований, на которое можно было бы опираться, увы, не существует. Поэтому препарат либо назначают в крайнем случае, либо не рекомендуют его применять.
Что касается детей, то применение Мексидола в педиатрии показано при лечении гнойных нейроинфекций, черепно-мозговых травм, а также для оказания скорой помощи в случае детских черепно-мозговых травм (100 мг однократно).
Взаимодействие
Мексидол показал себя как препарат, имеющий высокую совместимость с другими лекарствами, в том числе применяемыми для лечения соматических заболеваний. Но стоит отметить, что Мексидол способен усиливать действие бензодиазепинов, карбамазепина и средств для лечения болезни Паркинсона, анальгетиков, транквилизаторов, нейролептиков и антидепрессантов, а также веществ со снотворным и противосудорожным действием. Это позволяет уменьшить их дозы и снять большинство побочных эффектов.
Мексидол снижает токсичность этилового спирта. Это полезное свойство применяется при лечении абстинентного алкогольного синдрома.
Мексидол и алкоголь
Как сказано выше, Мексидол применяется в качестве терапии при избавлении от алкогольной зависимости. Препарат снижает токсическое действие алкоголя, выводит его из организма. Но это не значит, что во время приема Мексидола можно употреблять спиртные напитки. Активное вещество Мексидола, проникая в ткани печени и головного мозга, лишь купирует признаки интоксикации, но при этом не защищает сами клетки. То есть действие выпитого алкоголя Мексидолом не нейтрализуется и наносит вред организму.
Аналоги
Фармацевтический рынок предлагает не только Мексидол, но и его аналоги. Различаются препараты основным веществом (хотя синонимы Мексидола содержат все тот же этилметилгидроксипиридина сукцинат), вспомогательными компонентами, производителями, качеством очистки используемого сырья. Именно поэтому после консультации врача в аптеках можно подобрать лекарственные препараты, которые по своему терапевтическому действию похожи с таблетками Мексидол, но подобраны для конкретной клинической картины.
К таблеткам-синонимам Мексидола относятся:
По терапевтическому эффекту аналогичными для раствора являются препараты:
Терапевтический эффект может быть обеспечен и другими действующими веществами. Но не всегда аналоги по эффекту могут идеально заменить выбранный врачом препарат, поэтому замена возможна только после консультации. Так, к аналогам по эффекту относят следующие медикаменты:
