можно ли вылечить полинейропатию полностью

Болевые синдромы при полиневропатии: дифференцированный подход к диагностике и лечению

Рассмотрены формы, клинические проявления, особенности диагностики, причины развития и подходы к лечению периферических полиневропатий.

Forms, clinical manifestations, features of diagnostics, reasons for development and approaches to treatment of peripheral polyneuropathies were considered.

В современной русскоязычной научно-медицинской литературе невропатиями принято называть заболевания нервной системы с преимущественным поражением периферических нервов. Традиционно выделяют мононевропатии, обусловленные вовлечением одного из периферических нервов и проявляющиеся клиническими симптомами и признаками, строго соответствующими известным зонам иннервации. Формы, обусловленные множественным (системным) поражением периферических нервов, называют полиневропатиями (ПНП) [1].

Термин «нейропатия» обычно используют как синоним «невропатии», однако некоторые зарубежные авторы подразумевают под нейропатией не только вовлечение аксонов и миелиновой оболочки периферических нервов, но и нейронов, что, на наш взгляд, не корректно (поражение нейронов в классической невропатологии принято называть нейронопатией).

Согласно данным европейских регистров, общая распространенность периферических невропатий в популяциях составляет в среднем 2400 × 10-5, а среди лиц пожилого возраста достигает 8000 × 10-5. Первичная заболеваемость невропатиями обычно не превышает 40 × 10-5 в год [3]. В России диагноз полиневропатии регистрируют не менее чем у 60% пациентов с признаками поражения периферической нервной системы [4].

В МКБ-10 мононевропатии относят к рубрикам G50-G53, G56-G59, полиневропатии — к рубрикам G60 (наследственные и идиопатические), G63 (воспалительные) и G63 (другие) [5], что очевидно не отражает многообразия форм и причин развития этой патологии.

В настоящее время отсутствует единая и удобная клиническая классификация ПНП.

По характеру клинической картины выделяют моторные, сенсорные, вегетативные и смешанные формы ПНП.

В зависимости от течения заболевания ПНП классифицируют на острые, подострые и хронические.

Согласно электронейромиографии (ЭНМГ) различают: 1) аксональные, характеризующиеся снижением амплитуды М-ответа при нормальной или незначительно сниженной скорости проведения импульса (СПИ) по нервам; 2) демиелинизирующие, характеризующиеся снижением СПИ по моторным и/или сенсорным волокнам; 3) смешанные (аксонально-демиелинизирующие) ПНП.

В соответствии с этиологией выделяют идиопатические ПНП, значительная часть которых генетически детерминирована, этиология других форм остается неизвестной.

Для обозначения ПНП, являющихся проявлением или осложнением других известных медицине заболеваний (инфекционные, эндокринные, онкологические заболевания, диффузные болезни соединительной ткани (ДБСТ), экзогенные интоксикации, заболевания внутренних органов и др.), не существует единого термина, однако по сути они являются вторичными (симптоматическими). Именно эта патология периферической нервной системы является одним из наиболее частых поводов обращения пациентов к врачам различных специальностей.

В зарубежной литературе используют понятие «болевые невропатии» и активно рассматривают проблемы купирования нейропатической боли [2]. Однако надо иметь в виду, что, с одной стороны, любое поражение периферических нервов так или иначе проявляется или сопровождается болью (для одних форм боль — обязательное проявление и критерий диагностики, для других — осложнение, вызванное прогрессированием заболевания с развитием мышечно-тонических нарушений, контрактур, деформаций скелета и др.), с другой стороны, не всегда боль (в силу указанных выше причин) при невропатии является нейропатической.

Согласно классическим канонам невропатологии, ПНП характеризуются наличием нарушений чувствительности по полинейропатическому типу и болевым синдромом, преимущественно выраженными в дистальных отделах конечностей; слабости мышц, ограничения амплитуды движений в конечностях и двигательной активности в целом (в т. ч. нарушением ходьбы), сопровождающихся атрофией и гипотонией мышц, угасанием сухожильных и периостальных рефлексов, а также вегетативных нарушений. Одними из ключевых критериев, позволяющих диагностировать ПНП, является преимущественное поражение дистальных отделов конечностей и относительная симметричность патологического процесса.

Диагностика ПНП как синдрома (топическая) обычно не вызывает значительных клинических сложностей, однако нередко возникают затруднения при определении этиологии и нозологической принадлежности ПНП. Так, даже при тщательном (в т. ч. нейрофизиологическом) обследовании в специализированных европейских клиниках причина ПНП остается не установленной примерно в 25% случаев, а в медицинских учреждениях общего профиля затруднения в определении нозологического диагноза возникают при обследовании 50% больных [6, 7].

В силу вариабельности клинических проявлений ПНП, в перечень для дифференциальной диагностики приходится включать значительное число других нервно-мышечных заболеваний, таких как радикулопатия, миастения, нейронопатия и другие. Особые трудности возникают при обследовании лиц пожилого возраста, поскольку более 90% из них страдают коморбидной патологией, такой как сахарный диабет, заболевания щитовидной железы и онкологические заболевания. Не меньшие сложности испытывают доктора в процессе лечения ВИЧ-инфицированных лиц, страдающих оппортунистическими заболеваниями.

В настоящее время известно не менее 200 причин развития ПНП, среди которых интоксикации (воздействие промышленных токсинов и солей тяжелых металлов, употребление наркотических препаратов и злоупотребление алкоголем), инфекции (вирусные, такие как ВИЧ, и бактериальные, такие как бруцеллез), системные заболевания соединительной ткани, дефицит витаминов, особенно группы В (В₆, В₁₂), злокачественные новообразования (лейкозы, лимфогранулематоз и др.), эндокринные заболевания (заболевания щитовидной железы, сахарный диабет и др.), ятрогенное воздействие лекарственных препаратов (антибактериальных, в т. ч. противотуберкулезных, и антиретровирусных препаратов, антиаритмических и гиполипидемических средств и др.), сывороток и вакцин [8].

Боль является одной из наиболее частых причин обращения пациентов с ПНП к доктору. По результатам исследования EPIC, проведенного в 2008 г., выявлено, что из всех пациентов, амбулаторно обратившихся к неврологам, 39% обращались по поводу болевого синдрома, а 18% предъявляли жалобы, характерные для проявлений нейропатии [9].

Боль при ПНП наиболее часто носит нейропатический характер, однако она может быть и ноцицептивной, и смешанной.

Наиболее часто в клинической практике встречаются дисметаболические ПНП, среди которых значительно преобладает диабетическая. Среди пациентов с сахарным диабетом ПНП диагностируют более чем в 50% случаев [10, 11]. Хроническая нейропатическая боль выявляется у 16–26% пациентов при сахарном диабете.

Патогенез боли при различных дисметаболических ПНП аналогичен, но наиболее изучен на модели поражения периферических нервов при сахарном диабете.

Одним из основных механизмов нейропатической боли является повышение возбудимости мембран нервных волокон, связанное с повышением экспрессии потенциал-зависимых натриевых каналов [12]. В ходе ряда экспериментов установлено, что в поддерживании нейропатической боли важную роль играют патологические взаимодействия периферических сенсорных волокон: при дегенерации эфферентных волокон нерва отмечается спонтанная эктопическая нейрональная активность в интактных С-волокнах, сенситизация нейронов на фоне экспрессии цитокинов и нейротрофических факторов. Сенситизация нервных волокон, возникновение термической гипералгезии обусловлены действием серотонина. Возникновение боли при этом связывают с работой основных натриевых каналов: Nav1.3, Nav1.7, Nav1.8 и Nav1.9 [13]. Увеличение численности Na-каналов способствует развитию воспаления и вторичной центральной сенситизации. Показано, что каналы Nav1.7, Nav1.8, Nav1.9 экспрессированы на тонких ноцицептивных волокнах и участвуют в проведении болевой афферентации [14–17]. Повышенная экспрессия каналов Nav1.3, которые в норме у взрослых лишь в небольшой степени представлены в периферической нервной системе, и Nav 1.6 может играть важную роль в повышении возбудимости нейронов и развитии нейропатической боли при повреждении периферических нервов и спинного мозга [18, 19].

Другой механизм развития боли при ПНП обусловлен повреждением Aδ- и C-волокон [20, 21]. При нейропатической боли определяется более низкий порог активации Аβ- и Аδ-волокон на механическую стимуляцию, а также отмечается увеличение спонтанной активности в С-волокнах. Установлено, что аллодиния, возникающая при диабетической ПНП, является следствием гибели С-волокон с дальнейшей центральной сенситизацией, а повреждение Аδ-волокон, воспринимающих холодовые стимулы, ведет к холодовой гипер­алгезии.

Имеются данные об увеличении высвобождения нейротрансмиттеров при активации вольтажзависимых кальциевых каналов. Установлено, что у пациентов с сахарным диабетом отмечается увеличение плотности кальциевых каналов с α2Δ-1 субъединицей, что обуславливает развитие аллодинии.

В ряде экспериментальных работ показано, что при сахарном диабете интенсивность боли обусловлена быстрой активацией как MARK-киназы (the mitogen-activated protein kinase), так и внеклеточной сигнал-зависимой киназы — компонента ERK-каскада (extracellular signal-regulated protein kinase) не только в поврежденных, но и в интактных нейронах [22].

Среди токсических преобладает алкогольная ПНП, выявляющаяся у 12–30% пациентов, наблюдающихся по поводу хронического алкоголизма [23]. При проведении ЭНМГ ПНП выявляется у 97–100% больных, хронически злоупотребляющих алкоголем [24]. Механизм развития ПНП обусловлен токсическим действием ацетальдегида и пировиноградной кислоты, приводящим к аксональной дегенерации, а в патогенезе демиелинизации основное значение имеет дефицит витаминов группы В и никотиновой кислоты [25]. Поражение тонких волокон при алкогольной ПНП приводит к избирательной потере болевой или температурной чувствительности, парестезиям, дизестезиям, спонтанной боли.

Другой разновидностью токсических являются ПНП, обусловленные применением химиотерапии. Наиболее часто поражение периферических нервов развивается при применении винкристина, цисплатина, оксалиплатина и карбоплатина [26].

Патофизиология нейропатических нарушений наиболее изучена на экспериментальных моделях винкристиновой ПНП, при назначении которого в патогенезе болевого синдрома важную роль играет активация протеинкиназ А и С, оксида азота, способствующих возникновению механической гипералгезии [27].

Кроме того, экзогенные токсические полинейропатии могут быть следствием интоксикации солями тяжелых металлов, органическими, в том числе и фосфорорганическими, соединениями и лекарственными препаратами. В основе патологического процесса лежит аксональная дегенерация, а вторичная демиелинизация чаще всего имеет сегментарный характер и менее выражена.

Среди больных соматической патологией наиболее часто клинические признаки ПНП выявляют при тяжелых хронических заболеваниях печени, почек, желудочно-кишечного тракта, легких. Так, при билиарном циррозе ПНП диагностируется у 60–70% больных. Уремическую ПНП выявляют почти у 50% больных с хронической почечной недостаточностью [28, 29]. При заболеваниях желудочно-кишечного тракта, сопровождающихся нарушением питания и мальабсорбцией, развитие ПНП часто связано с дефицитом витаминов группы В [30, 31].

Среди пациентов, страдающих инфекционными заболеваниями, ПНП наиболее часто возникает у ВИЧ-инфицированных. Различные варианты периферической нейропатии клинически проявляются у 20–35% больных ВИЧ, а при аутопсии признаки поражения периферических нервов обнаруживают в 95% случаев [32]. Механизм боли преимущественно связан с поражением C-волокон, опосредующих восприятие тепловых стимулов [33], а также непосредственным токсическим действием антиретровирусных препаратов.

При воспалительных полинейропатиях боль является следствием поражения аксонов на фоне нарушения распределения натриевых каналов и выброса воспалительных медиаторов, что приводит к раздражению ноцицептивных рецепторов. В данном случае боль обусловлена повышением уровня циклооксигеназы-2, ПГ2 как в нейронах дорсального ганглия, так и задних рогах спинного мозга [34, 35].

Нейропатическая боль при васкулитах и ДБСТ также обусловлена увеличением экспрессии провоспалительных цитокинов в периферических нервах [38]. Частота возникновения ПНП при различных формах ДБСТ различна. Так, у пациентов с системной красной волчанкой ПНП развивается в 8–56% случаев; при ревматоидном артрите ПНП диагностируют практически у всех пациентов; при системной склеродермии и синдроме Шегрена — у 5–10% больных, при саркоидозе — у 5–15% пациентов [39–43].

Паранеопластические ПНП составляют около 1% всех ПНП и встречаются приблизительно у 5% больных с онкологическими заболеваниями [44]. Наиболее часто ПНП возникают у больных раком легких или дыхательных путей — 2,5–5,5% случаев, при миеломной болезни — в 5%. По данным ЭНМГ, изменения периферических нервов обнаруживают почти у 30% пациентов с впервые установленным диагнозом онкологического заболевания [45–47]. В таких случаях ПНП не связана со сдавлением нервов опухолью, метастатическим поражением нервной ткани или побочными эффектами химиотерапии и лучевой терапии, метаболическими, сосудистыми, гормональными изменениями. В ходе исследований выявлена связь паранеопластических синдромов с определенным типом онконевральных антител к антигенам Hu, CV2 [48, 49].

Около 25% случаев нейропатических нарушений неясной этиологии обусловлены наследственными ПНП. Среди которых выделяют наследственные моторно-сенсорные нейропатии (НМСН) и ряд ПНП, встречающихся при других наследственных заболеваниях. Наличие метаболического дефекта выявлено при некоторых наследственных ПНП: метахроматической лейкодистрофии, болезни Фабри, болезни Рефсума, болезни Бассейна–Корнцвейга и некоторых других.

При болезни Фабри — врожденном заболевании, характеризующемся наследственным дефицитом фермента альфа-G4-галактозидазы, ПНП обусловлена отложением сфингогликолипидов и гликопротеидов в тканях и нервных ганглиях. Нейропатическая боль является одним из ведущих клинических синдромов. Боль носит характер «кризов», в виде приступов интенсивных мучительных жгучих болей в руках и ногах, с иррадиацией в другие части тела, продолжительностью от нескольких минут до нескольких дней, лихорадки, каузалгии.

Прогрессирующая болевая ПНП встречается у пациентов при семейном варианте амилоидоза, парапротеинемиях и в 10% случаев первичного амилоидоза [50]. В настоящее время описано более 40 мутаций белка транстиретина (Amiloid-Transtiretin — A-TTR), ассоциированных с отложением амилоидных включений, которые выявляются при биопсии нервов.

ПНП, как правило, имеют хроническое течение, медленно прогрессируя на протяжении нескольких лет. Во многих случаях своевременно установить правильный нозологический диагноз и назначить адекватное лечение ПНП можно, применяя пошаговые алгоритмы с анализом анамнестических сведений, результатов осмотра и доступных лабораторных исследований (рис.).

Прежде всего больного следует расспросить о злоупотреблении алкоголем, воздействии токсических веществ и приеме лекарственных препаратов. В случае выявления показаний пациента необходимо направлять на консультацию к психиатру-наркологу. При подозрении на наличие нежелательных явлений лекарственных препаратов важно своевременно провести коррекцию терапии (шаг 1).

Устранение этиологических факторов при токсической ПНП позволяет надеяться на значительное улучшение состояния пациента. Патогенетическое лечение может включать дезинтоксикационную терапию, препараты тиоктовой кислоты (при алкогольной ПНП), витамины группы В (при ПНП, вызванной употреблением алкоголя, противотуберкулезных препаратов и др.). Симптоматическое лечение направлено на купирование боли.

Следующим шагом необходимо оценить соматическое состояние пациента и, с учетом анамнеза и жалоб, назначить обследование с целью исключения инфекционной патологии (в первую очередь — ВИЧ-инфекции, сифилиса, бруцеллеза, боррелиоза). При выявлении инфекционного заболевания пациента необходимо направить к профильным специалистам (шаг 2).

Своевременное и адекватное этиотропное лечение (специфическая антиретровирусная или антибактериальная терапия) позволяет в ряде случаев добиться улучшения или стабилизации состояния больного. Патогенетическая терапия является вспомогательной и недифференцированной. Симптоматическое лечение (купирование боли) может потребоваться в начале этиотропной терапии или на терминальных стадиях заболеваний. При ВИЧ-ассоциированных ПНП в случаях незначительной боли предлагают использовать ацетаминофен, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) в сочетании с гастропротекторами (ингибиторами протонной помпы), при умеренной боли — НПВП в сочетании с легкими опиоидными анальгетиками, при сильной боли — опиоидные анальгетики. В качестве адъювантной терапии рекомендуют антидепрессанты и (или) антиконвульсанты [51].

С целью скрининга эндокринных заболеваний и патологии внутренних органов при выявлении симптомов и признаков ПНП в рутинной практике рекомендуют: общий клинический анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ, позволяющий оценить функцию печени и почек, определение уровня гликемии, Т3 и тиреотропного гормона, витамина В₁₂ и фолиевой кислоты. В случае отклонения результатов лабораторных анализов от референсных значений пациент должен быть проконсультирован терапевтом или эндокринологом с целью уточнения этиологического диагноза для последующего назначения или коррекции уже имеющейся терапии (шаг 3). При необходимости обследование дополняют определением уровня HbA_1с, тестом на толерантность к глюкозе.

Если причина ясна и клиническая картина типична для определенной формы ПНП (например, при диабетической ПНП), соответствующее патогенетическое лечение в дополнение к этиотропному (например, заместительной терапии инсулином при сахарном диабете) может быть начато без дальнейшего обследования и включать препараты тиоктовой кислоты (при диабетической ПНП), витамины группы В (при ПНП, возникшей на фоне дефицита витамина В₁₂). Симптоматическое лечение направлено на купирование боли. Наиболее эффективным считается назначение антиконвульсантов, достаточно эффективны — антидепрессанты, капсаицин, чрескожная стимуляция нервов.

Если причина ПНП по-прежнему не ясна, в дальнейшем необходимо предпринять попытку провести поиск онкологических заболеваний, ДБСТ и иной соматической патологии.

Зарубежные авторы рекомендуют включать в план обследования электрофорез белков сыворотки крови и мочи с иммунофиксацией, исследование активности ангиотензин-превращающего фермента, определение уровня антинуклеарных антител (АТ), Р-ANCA, С-ANCA, исследование на наличие паранеопластических АТ (anti-Hu, anti-Yo, anti-Ri, anti-Tr, anti-Ma, anti-CV2), антисульфатидных АТ, криоглобулинов, компьютерную томографию органов грудной клетки и брюшной полости, при необходимости выполнить позитронно-эмиссионную томографию [3, 8].

Однако, прежде чем проводить указанное выше углубленное обследование, необходимо исключить наследственный характер ПНП. При указании на повторные случаи в семье заболеваний со сходной клинической картиной необходимо проведение медико-генетического консультирования, включающего консультацию генетиком и молекулярно-генетические исследования, доступные в настоящее время (шаг 4). В спорадических случаях углубленное медико-генетическое консультирование может быть проведено параллельно с обследованием внутренних органов.

К сожалению, в большинстве случаев генетически детерминированных заболеваний патогенетическое лечение не разработано, а симптоматическая терапия недостаточно эффективна. Исключение составляют единичные заболевания, например, болезни Фабри. При своевременной диагностике заболевания и раннем назначении заместительной ферментной терапии (агалсидаза бета) можно рассчитывать на стабилизацию состояния больного и уменьшение боли.

Если причина ПНП остается не ясной или клиническая картина заболевания атипична, обязательным является выполнение электронейромиографии [6, 8]. Основные задачи нейрофизиолога: определить уровень (распространенность), характер (аксональный, демиелинизирующий или смешанный) и выраженность поражения периферических нервов (шаг 5).

Аксональная ПНП, согласно результатам ЭНМГ, может быть сенсорной или моторно-сенсорной. Среди причин, большинство из которых можно уточнить при сборе анамнестических сведений, наиболее частыми являются заболевания щитовидной железы и сахарный диабет, алкогольная и другие интоксикации, дефицит витаминов группы В. Значительно реже аксональные ПНП развиваются вследствие интоксикации солями тяжелых металлов, порфирии, паранеопластическом синдроме. Хроническая аксональная ПНП может быть идиопатической (наследственная моторно-сенсорная нейропатия II типа) или вторичной (ПНП при мультисистемных заболеваниях).

В случае выявления по данным ЭНМГ изменений демиелинизирующего характера, крайне важно оценить симметричность патологического процесса. Если снижение скорости проведения импульсов обнаружено при анализе ЭНМГ всех исследованных нервов, следует заподозрить наследственную моторно-сенсорную нейропатию I типа и направить пациента для проведения медико-генетического консультирования.

Иная ЭНМГ-картина наблюдается при демиелинизирующих воспалительных ПНП. Для хронической воспалительной демиелинизирующей полиневропатии характерны мультифокальные нарушения с частичным блоком проведения по моторным нервам.

В случае выявления воспалительной ПНП должно быть начато адекватное патогенетическое лечение — согласно отечественным и Европейской федерации неврологических сообществ (European Federation of Neurological Societies, EFNS) рекомендациям, курсовое внутривенное введение IgG (ВВИГ) и (или) плазмаферез. При хронической ВДП в дополнение возможно назначение кортикостероидов. Важное значение для верификации диагноза ВДП имеет динамическое наблюдение, включающее оценку изменения клинических и ЭНМГ-признаков в ответ на лечение, исследование цереброспинальной жидкости, определение anti-МАG IgM, АТ к ганглиозидам [8]. Симптоматическая терапия направлена на купирование боли и включает антиконвульсанты, НПВП и (или) легкие опиоидные анальгетики.

В 10% случаев демиелинизирующая ПНП обусловлена парапротеинемией.

Если в ходе диагностики так и не удается установить причину ПНП, рекомендуют провести гистологическое исследование биоптата нерва. Чаще всего в таких случаях обнаруживают признаки васкулита.

Однако, даже после выполнения всего спектра доступных современной медицине обследований, в 25% случаев причина ПНП по-прежнему остается неизвестной. Идиопатические хронические формы заболевания чаще всего наблюдают у лиц пожилого возраста, они представляют собой сенсорные медленно прогрессирующие ПНП.

Во всех случаях ПНП одним из важнейших направлений лечения является немедикаментозная реабилитация, которая направлена на сохранение или восстановление функции ходьбы и включает активную и пассивную лечебную физкультуру (ЛФК) под контролем методиста и врача ЛФК, массаж с целью профилактики контрактур; профилактику пролежней, гипостатической пневмонии, тромбозов глубоких вен; контроль и коррекцию нарушений глотания, дыхания, состояния функций мочевого пузыря и желудочно-кишечного тракта.

Анализ отечественной и зарубежной литературы показывает, что в настоящее время отсутствует единый подход к классификации и тактике ведения пациентов с ПНП. Учитывая высокую распространенность ПНП и значительный фенотипический полиморфизм, для практического здравоохранения крайне важно наличие простого доступного алгоритма диагностики и лечения, который бы позволял в условиях многопрофильных медицинских учреждений рационально планировать мероприятия по обследованию и реабилитации больных ПНП.

Литература

ФГБОУ ВО СГМУ им. В. И. Разумовского МЗ РФ, Саратов

Источник

Поражение периферической нервной системы, ассоциированное с приемом лекарственных средств

Представлены современные сведения о патогенезе лекарственных полиневропатий, обсуждены основные этиологические факторы, вопросы терапии. Приведены данные о распространенности, клинико-нейрофизиологических особенностях полиневропатий, индуцированных химиот

The modern data on pathogenesis of drug polyneuropathies were presented, main etiological factors and therapeutic issues were discussed. The data on prevalence, clinical and neurophysiological features induced by chemotherapy were given.

Полиневропатии (ПНП) являются одним из наиболее распространенных заболеваний периферической нервной системы, в различных популяциях ими страдают 5–8% населения [1]. Диагностика ПНП как синдрома (топическая диагностика) обычно не вызывает у клиницистов значительных сложностей, однако затруднения нередко возникают при определении этиологии и нозологической принадлежности ПНП. Так, по данным D. Lubec, рутинное обследование пациентов с характерными для ПНП клиническими проявлениями позволяет установить этиологию заболевания только в 69% случаев [2].

Причины развития ПНП крайне разнообразны и включает в себя: интоксикации (воздействие промышленных токсинов и солей тяжелых металлов, употребление наркотических препаратов и злоупотребление алкоголем), инфекционные заболевания (вирусные, например ВИЧ, и бактериальные, например бруцеллез), системные заболевания соединительной ткани, дефицит витаминов, особенно группы В (В₆, В₁₂ и др.), злокачественные новообразования (лейкозы, лимфогранулематоз и др.), эндокринные заболевания (заболевания щитовидной железы, сахарный диабет и др.), а также ятрогенное воздействие лекарственных препаратов (антибактериальных, в том числе противотуберкулезных и антиретровирусных препаратов, антиаритмических и гиполипидемических средств и др.), сывороток и вакцин [3].

В настоящее время достаточно изучены метаболические, дизиммунные, наследственные и паранеопластические ПНП, в то время как вопросы патогенеза, критерии своевременной диагностики и способы коррекции ПНП, вызванных действием лекарственных препаратов, нуждаются в дальнейшей разработке.

В русскоязычной научно-медицинской литературе при описании поражения периферической нервной системы, обусловленного действием лекарственных препаратов, используют ряд различных терминов: «медикаментозная», «лекарственная», «токсическая» или «ятрогенная» ПНП. В зарубежной литературе принято использовать единое обозначение — «drug-induced peripheral neuropathy (DIPN)» (лекарственно индуцированные нейропатии). DIPN представляют собой поражение периферической нервной системы в результате действия какого-либо химического вещества, применяемого для профилактики, лечения или диагностики заболевания [4].

Лекарственные ПНП, обусловленные периферической нейротоксичностью применяемых медикаментов, приводят к значительному снижению качества жизни пациентов, что зачастую обуславливает необходимость отмены терапии. DIPN составляет около 4% всех ПНП [5]. Среди лекарственных ПНП наиболее распространенными являются ПНП, индуцированные химиотерапией (chemotherapy-induced peripheral neuropathy; CIPN), которые встречаются у 60% пациентов, получающих лечение такими препаратами [6].

Симптомы ПНП возникают через несколько недель или месяцев от начала лечения и обусловлены накоплением нейротоксинов в пиковых концентрациях [5]. ПНП обычно полностью обратима после прекращения лечения, однако в литературе описаны частично обратимые и потенциально необратимые DIPN, характеризующиеся наличием стойкого сенсорного дефицита, при редком вовлечении моторных волокон [7].

В основе патогенеза DIPN лежат три основных механизма: аксональная дегенерация, сегментарная демиелинизация и повреждение нейронов. Химические вещества также могут воздействовать на различные структуры нейронов и окружающих их клеток (глиальных клеток и макрофагов), что приводит к структурным и функциональным изменениям. Например, бортезомиб, паклитаксел, платина и винкристин могут быть токсичными в отношении митохондрий, причем бортезомиб также воздействует на эндоплазматический ретикулум, микротрубочки и миелиновую оболочку ганглиев дорсальных корешков [8].

В настоящее время наиболее изучен патогенез возникновения CIPN. В основе повреждения периферических нервов описаны следующие механизмы: ковалентная модификация, повреждение органелл, внутриклеточное воспаление, нарушение аксонального транспорта и каналопатии [9].

Ковалентная модификация вызывает патологию путем модификации ДНК, особенно препаратами, содержащими платину. Исследование с применением цисплатина, платиносодержащего препарата, показало, что он связывается с нейрональной ДНК ганглиев спинномозговых корешков в 10 раз сильнее, чем нейроноподобные делящиеся клетки. Платина накапливается в периферических нейронах, ковалентно связывается с ДНК и нарушает процессы репликации, что в конечном итоге приводит к апоптозу и развитию сенсорной невропатии [10].

Повреждение органелл связано в основном с повреждением митохондриальной и эндоплазматической сети. Химиотерапевтические препараты группы таксанов приводят к деполяризации микротрубочек и нарушают проницаемость митохондриального и эндоплазматического ретикулума [11].

Внутриклеточное воспаление связано с повреждением органелл и апоптозом нейронов, что приводит к общему воспалительному процессу в нерве.

Нарушение аксонального транспорта возникает при деполяризации микротрубочек, повреждении органелл, вызванных такими препаратами, как паклитаксел, цисплатин и бортезомиб [12]. Бортезомиб продлевает ингибирование протеасом, а также увеличивает полимеризацию α-тубулина, что приводит к гибели быстро делящихся клеток [12].

Каналопатии возникают в результате нарушения полимеризации микротрубочек и последующей дисрегуляции кальциевых каналов. Натриевые каналы также могут повреждаться при действии некоторых препаратов. Например, оксалиплатин увеличивает ток натрия и продлевает рефрактерный период, при этом не влияя на калиевые каналы [13].

Довольно часто DIPN возникают при назначении амиодарона, статинов, химио­терапевтических препаратов, некоторых антибиотиков и иммуносупрессивных препаратов [4].

Амиодарон является антиаритмическим препаратом III класса, используется в основном для лечения предсердной и желудочковой аритмий. Основные побочные эффекты препарата включают гепатоксичность, поражение органа зрения, щитовидной железы и органов дыхания. Первоначально сообщалось, что препарат обладает сильной нейротоксичностью, приводит к обратимой ПНП, возникающей при поддерживающей дозе 600 мг/день [14, 15]. Однако это не подтвердилось при последующих исследованиях. Так, в исследовании среди 707 пациентов, проходивших лечение в клинике Майо с 1996 по 2008 гг. и получавших амиодарон, только у двух пациентов развилась периферическая невропатия [16]. Недавнее исследование, изучающее использование амиодарона у 45 173 пациентов, выявило, что частота возникновения DIPN составляет 2,38 на 1000 человек в год [17]. Доказано, что факторами риска развития ПНП являются увеличение поддерживающих доз амиодарона с 200 мг до 600 мг/сутки и значительная продолжительность медикаментозной терапии.

Статины (ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим-А-редуктазы) — препараты с доказанной обратимой периферической нейротоксичностью. Ряд когортных исследований подтверждает связь между приемом статинов и развитием ПНП. Доказана связь между приемом симвастатина, правастатина и флувастатина и развитием ПНП [18]. В 2002 г. D. Gaist и соавт. в исследовании обнаружили, что из 1084 пациентов с диагнозом ПНП заболеваемость была выше у пациентов, получавших статины более двух лет [19]. Однако проведенный в 2017 г. метаанализ 3 104 случаев не выявил связи между применением статинов и повышенным риском развития ПНП [20].

В настоящее время патогенез статин-индуцированных ПНП до конца не изучен. Имеются данные о том, что ингибирование синтеза холестерина и изменения мембранной функции нарушают синтез убихинона, что впоследствии нарушает процессы энергетического обмена в нейронах [19].

CIPN является одним из специфических системных осложнений химио­терапии (ХТ), в том числе и новыми цитостатиками различных классов: паклитаксела, доцетаксела, винорельбина, оксалиплатина и др. (табл. 1).

По результатам метаанализа M. Seretny и соавт. установлено, что ПНП развивается у 61% пациентов через 1 месяц после окончания ХТ, у 60% и 30% больных — через 3 и 6 месяцев после ХТ соответственно [21]. Острая нейротоксичность наиболее часто развивается при лечении оксалиплатином и таксанами. Клинически это проявляется развитием холодовой ПНП [22].

Алкалоиды барвинка (винкристин, винбластин, виндезин, винорелбин и винфлунин) используются для лечения гематологических и лимфатических злокачественных новообразований, а также солидных опухолей. Среди препаратов этого класса винкристин обладает наибольшей нейротоксичностью, хотя описаны случаи DIPN у пациентов, получавших винорелбин и винбластин [27]. ПНП обычно начинается с поражения дистальных отделов нижних конечностей и прогрессирует проксимально. Сенсорные волокна поражаются раньше и более грубо, нежели двигательные. Начальными проявлениями индуцированной винкристином ПНП является ослабление глубоких рефлексов с последующими нарушениями чувствительности [28, 29]. Более высокая однократная доза и кумулятивная доза препарата являются прогностическими факторами риска развития СIPN.

Препараты платины приводят к развитию хронических сенсорных ПНП, обусловленных накоплением платины в ганглиях дорсального корешка, и встречаются у 30–40% пациентов, получавших оксалиплатин и цисплатин [30, 31]. Оксалиплатин вызывает острую сенсорную ПНП, клинически проявляющуюся развитием холодовой ПНП. Риск развития СIPN также связан с высокой кумулятивной дозой, клинически может наблюдаться тенденция к нарастанию симптомов ПНП через 3–6 месяцев после прекращения лечения.

Талидомид и бортезомиб — препараты, применяемые при лечении множественной миеломы. Более высокие кумулятивные дозы и более длительные сроки лечения являются факторами риска развития DIPN. Заболеваемость ПНП составляет 23–70% при лечении талидомидом, 37–64% среди пациентов, получающих бортезомиб [32, 33]. Оба препарата вызывают преимущественно сенсорную ПНП, но при лечении талидомидом характерно наличие выраженных парестезией, легких моторных нарушений. Бортезомиб проявляется дистальной ПНП, характерно вовлечение С-волокон, проявляющееся нейропатической болью в нижних конечностях [34].

В основе патогенеза СIPN при применении бортезомиба лежит митохондриальное высвобождение кальция, приводящее к активации апоптотического каскада и дестабилизации микротрубочек. Исследование Y. Yin и соавт. показало, что бортезомиб-индуцированная ПНП обусловлена активацией фактора транскрипции 3 (ATF3) в нейронах дорсального корешкового ганглия [35].

Эпотилоны, такие как иксабепилон, используются в лечении прогрессирующего рака молочной железы, а также рефрактерного рака простаты. Факторы риска развития DIPN включают дозу за цикл лечения, длительность инфузии и кумулятивную дозу [28]. ПНП преимущественно сенсорная и развивается до 64% случаев при монотерапии метастатического рака молочной железы [36].

Триоксид мышьяка (АТО) используется при лечении острого промиелоцитарного лейкоза (APL). Частота CIPN составляет 10,3% после терапии АТО [37]. Патогенез ПНП не изучен, описаны случаи острой аксонопатии с сегментарной демиелинизацией и дефицитом тиамина [38].

Таксаны (паклитаксел и доцетаксел) назначают при терапии прогрессирующего рака яичников и молочной железы. Увеличение частоты и дозы, а также кумулятивная доза увеличивает риск CIPN, вызванных таксанами, но у большинства пациентов наблюдается улучшение симптомов ПНП или полное исчезновение через 6 месяцев после окончания лечения. DIPN встречаются в 30% случаев, когда паклитаксел вводят в качестве монотерапии при лечении рака молочной железы. При использовании в более низкой дозе и в сочетании с карбоплатином для лечения рака яичников, заболеваемость снижается до 6%. При сочетании паклитаксела с препаратами платины частота ПНП достигает 70% [16].

Применение ряда антибактериальных препаратов, таких как изониазид, этамбутол, рифампин, пиразинамид, линезолид, при лечении туберкулеза ассоциировано с развитием DIPN.

Изониазид препятствует синтезу витамина B₆, что и является механизмом возникновения ПНП. Согласно публикации J. J. van der Watt и соавт., риск развития DIPN зависит от дозы, так ПНП развилась у 2–12% пациентов, получавших низкие или стандартные дозы изониазида (3–5 мг/кг/день), а среди пациентов, получавших высокие дозы (16–25 мг/кг/день), она была выявлена у 44% пациентов [39].

Побочным действием применения этамбутола со стороны периферической нервной системы является неврит зрительного нерва. Этамбутол хелатирует цинк, влияет на митохондриальные металлсодержащие ферменты в нейронах сетчатки. Симптомы обычно развиваются через несколько месяцев после начала лечения и выражаются двусторонней потерей зрения, которая в основном обратима [40]. P. A. Koul и соавт. установили, что токсичность зависит от дозы, так, оптический неврит у пациентов, принимавших > 35 мг/кг/сут, 25 мг/кг/сут и 15 мг/кг/сут, развивался в 18%, 6% и

ФГБОУ ВО СГМУ им. В. И. Разумовского, Саратов

Поражение периферической нервной системы, ассоциированное с приемом лекарственных средств/ И. В. Ситкали, А. С. Чиричкин, О. В. Колоколов
Для цитирования: Лечащий врач № 5/2019; Номера страниц в выпуске: 19-25
Теги: периферическая нервная система, интоксикация, ятрогенное воздействие

Источник