Как триптофан преобразуется в серотонин
Серотонин: гормон хорошего настроения
Рассказываем, почему он так важен для нашего организма и какая пища активизирует его выработку.
Серотонин – химическое вещество, которое обеспечивает передачу сигналов между нервными клетками. Он присутствует в головном мозге, клетках крови (тромбоцитах) и кишечнике. Серотонин регулирует моторику гладких мышечных волокон. То есть именно благодаря ему сокращается, например, ЖКТ или матка при родах.
Серотонин в головном мозге выполняет успокаивающую функцию. У нас в организме все время соблюдается определенный баланс между бодрствованием и сном, результатом которого является наше общее состояние. Так вот серотонин «играет» на стороне сна.
Еще одна важная функция – контроль уровня болевой чувствительности. Мы все по-разному переносим боль. Люди, которым это удается легче, обладают активной серотониновой системой.
Кроме того, важная задача серотонина – помогать нам сосредоточиться на главном. В мозгу постоянно идет огромное количество сенсорных, эмоциональных и информационных потоков, и серотонин отсекает лишнее. Если ему мешать, начнется путаница.
И конечно, серотонин играет важную роль в поддержании эмоционального состояния: он подавляет отрицательные эмоции и не дает нам уходить в депрессивное состояние. Нарушение баланса между центрами положительных и отрицательных эмоций становится причиной тяжелой формы депрессии, которая, в свою очередь, может привести к суициду. В этом случае человеку в большинстве случаев необходимы антидепрессанты.
Таким образом, нехватка серотонина вызывает нарушение сна, тревожность и агрессию, ухудшает память.
Повысить уровень серотонина можно несколькими способами. Один из самых простых –– принимать солнечные ванны. Солнечный свет стимулирует выработку этого вещества. Также можно уделить больше внимания физической активности. И конечно, нужно правильно питаться. Дело в том, что серотонин возникает при превращениях триптофана, пищевой аминокислоты, которую наш организм сам не синтезирует. Получить ее мы можем только с едой. Средняя суточная норма триптофана – 250 мг.
Продукты, в которых содержится триптофан
Еще один важный момент: чтобы достичь головного мозга и поучаствовать в синтезе серотонина, триптофану нужны углеводы. Поэтому составляйте свой рацион так, чтобы в нем были соответствующие продукты.
Питайтесь правильно, соблюдайте баланс, и хорошее настроение вам будет обеспечено.
Как триптофан преобразуется в серотонин
Серотонин является важным моноаминным нейротрансмиттером и гормоном, который действует как на мозг, так и на кишечник. Он играет большую роль в повседневном поведении, влияя на аппетит, эмоции, настроение, движение, познание, циркадный ритм и «бессознательную» нервную систему (вегетативную). Обнаруженный в 1940-х годах, серотонин играет ключевую роль в системе гомеостаза и многих функций кишечника.
Дисбаланс серотонина связан с широким спектром симптомов, которые влияют на психическое и физическое здоровье, ухудшая качество жизни. Повышение уровня серотонина помогает тем, кто страдает от тревожности, депрессии, мигрени или синдрома раздражённого кишечника. Чаще всего именно во время этих болезней уровень серотонина низкий. Низкие уровни серотонина также связаны с депрессией, проблемами с кишечником, некоторыми симптомами болезни Паркинсона и другими последствиями для здоровья.
Моноаминовые нейротрансмиттеры, такие как серотонин, норадреналин и дофамин, влияют на настроение. Метаанализ 90 исследований обнаружил, что у пациентов, испытывающих нехватку триптофана, серотонина или тирозина, наблюдалось плохое настроение. Дисбаланс серотонина, дофамина и норадреналина может способствовать биполярному расстройству. Низкий уровень серотонина снижает количество мелатонина, из-за чего нарушается цикл сна и бодрствования.
К счастью, есть способы повысить уровень серотонина в организме. В этом вам поможет приём добавок и продукты питания, некоторые из которых уже присутствуют в нашем рационе.
Продукты питания, которые повышают уровень серотонина.
Серотонин синтезируется из триптофана. Продукты, содержащие триптофан:
1) Яйца
Согласно недавним исследованиям, белок в яйцах может значительно повысить уровень триптофана в плазме крови. Желтки богаты триптофаном и тирозином, холином, биотином, жирными кислотами омега-3 и другими питательными веществами, которые вносят большой вклад в поддержание здоровья.
2) Сыр
Сыр является ещё одним отличным источником триптофана.
3) Тофу
Соевые продукты являются богатыми источниками триптофана. Мы можем добавлять тофу практически в любое блюдо.
4) Лосось
К тому же у лосося есть и другие полезные свойства: поддержание уровня холестерина и снижение кровяного давления. Он также является источником жирных кислот омега-3.
5) Орехи и семена
Орехи и семена являются хорошим источником клетчатки, витаминов, антиоксидантов и триптофана.
6) Индейка
Мясо индейки также содержит триптофан.
Серотонин в отличие от триптофана не содержится в продуктах. Пища с высоким содержанием белка, железа, рибофлавина и витамина B-6, как правило, содержит большое количество этой аминокислоты. Хотя продукты с высоким содержанием триптофана сами по себе не повышают уровень серотонина, существует обман этой системы. Это углеводы, так как они заставляют организм выделять больше инсулина. Инсулин способствует усвоению аминокислот и повышению активности триптофана в крови.
Поэтому, если вы употребляете пищу с высоким содержанием триптофана и углеводами, вы повышаете уровень серотонина. Чтобы добиться большего эффекта — употребляйте вышеуказанные продукты с порцией полезных углеводов, таких как рис, овсянка или цельнозерновой хлеб.
Полезные привычки, которые повышают уровень серотонина.
1) Снижение стресса
Кортизол — это гормон, выделяемый организмом во время стресса. Высокий стресс или высокий уровень кортизола могут снизить количество серотонина. Как снизить стресс? В этом помогут тренировки, йога и медитация.
2) Физические упражнения
Усталость после физической активности увеличивает количество триптофана, который может проникать через гематоэнцефалический барьер, и повышает выработку серотонина.
3) Йога и медитация
Йога и медитация могут поднять настроение и ослабить симптомы различных видов депрессии. Медитация активирует многие участки мозга, важные для понимания себя, эмоций, решения проблем и повышения осознанности.
4) Психотерапия
Психотерапия значительно увеличивает активность серотонина и уменьшает симптомы депрессии.
5) Музыка
Музыка, как было доказано в исследовании, увеличивает нейротрансмиттеры, такие как серотонин.
6) Танцы
Танцы также повышают уровень серотонина.
Физические процедуры, повышающие уровень серотонина:
1) Обратная нейросвязь (Neurofeedback)
Neurofeedback позволяет людям сознательно изменять свою деятельность мозга и, следовательно, изменять своё поведение и познание. Пациенты с синдромом фибромиалгии после этой процедуры обнаружили, что испытывают меньше боли, усталости, тревожности и депрессии.
2) Массаж
Массаж снижает уровень кортизола и поднимает уровень серотонина и дофамина. Было доказано, что массаж способен справиться с проблемами со здоровьем, связанными со стрессом.
3) Иглоукалывание
В клиническом исследовании у 75 женщин с фибромиалгией иглоукалывание повысило уровень серотонина.
4) Светотерапия
Терапия ярким светом (фотобиомодуляция) показывает многообещающие результаты для лечения депрессии.
5) Электростимуляция блуждающего нерва
Учёные провели исследование на крысах. Длительная стимуляция блуждающего нерва (в течение 14 дней) повысила уровень серотонина в мозге крыс.
БАДы, увеличивающие уровень серотонина:
Проконсультируйтесь с врачом перед тем, как принимать добавки. Следуйте его рекомендациям касаемо их дозировки.
L-триптофан
В организме L-триптофан используется для производства 5-HTP, из которого производится серотонин. Увеличение L-триптофана может повысить уровень серотонина в плазме, избавляя от когнитивных, моторных или кишечных проблем. В одном исследовании женщины с ПМС принимали добавки ежедневно в течение 14 дней. Они заметили, что у них улучшилось настроение, снизилась раздражительность, исчезли проблемы со сном и тяга к углеводам.
Пробиотики
В пищеварительном тракте пробиотики восстанавливают кишечный микробиом и влияют на взаимодействие кишечника с мозгом. Кишечные бактерии важны, потому что они могут производить триптофан, из которого производится серотонин.
Витамин D
Если уровень витамина D низкий, в мозге будет меньше серотонина. Таким образом, увеличение потребления витамина D повышает уровень серотонина, снижая риск психических расстройств.
Жирные кислоты омега-3
В то время как витамин D помогает нейронам вырабатывать серотонин, омега-3 помогают нейронам высвобождать серотонин и повышать его активность. Рыба, такая как лосось или форель, богата жирными кислотами омега-3. Добавки жирных кислот омега-3 также продаются в виде капсул с рыбьим жиром.
Зверобой
Зверобой является популярным лекарственным растением, используемым в качестве антидепрессанта при лёгкой депрессии. Растение увеличивает уровень серотонина в мозге, аналогично типичным антидепрессантам, но с меньшим количеством побочных эффектов.
Витамин В
Нехватка витамина В может повлиять на возникновение психических расстройств. Организм нуждается в витамине B6 для производства нейротрансмиттеров, таких как серотонин, из 5-HTP. Витамины B12 и B9 необходимы для преобразования триптофана в серотонин.
Витамин С
Добавки витамина С в течение 6 недель повышали уровень серотонина в мозге у крыс.
Витамин Е
Приём витамина Е в течение 8 недель повышал уровень серотонина у крыс, страдающих от повреждения спинного мозга.
Магний и цинк
Минералы, такие как цинк и магний, могут оказывать антидепрессивное действие. Цинк можно увеличить с помощью таких продуктов, как красное мясо, устрицы и цельные зёрна. Магний содержится в зелёных листовых овощах, орехах и бобах.
Куркума
В исследованиях на мышах однократная доза куркумина (10–80 мг/кг) повышала уровень серотонина.
L-теанин
Зелёный чай имеет самую высокую концентрацию L-теанина и оказывает расслабляющее действие на разум.
Родиола розовая
Родиола розовая является растением, которое помогает снизить беспокойство и депрессию. В клиническом исследовании 89 пациентов с лёгкой и умеренной депрессией и низким уровнем серотонина принимали экстракты родиолы розовой (340 мг/день и 680 мг/день) в течение 42 дней. Они снизили симптомы депрессии, включая бессонницу и эмоциональную нестабильность.
Шафран
30 мг в день шафрановых капсул могут ослабить симптомы депрессии у взрослых с серьёзным депрессивным расстройством в течение 6–8 недель.
Магнолия
Кору магнолии и корневище имбиря обычно используют для лечения психических расстройств в традиционной китайской медицине.
Эфирные масла
Эфирные масла обычно используются для уменьшения беспокойства, стресса, плохого настроения и других психических расстройств. Запах эфирных масел (их вдыхание) может повысить выработку серотонина и дофамина. Какие мы советуем виды масел: иланг-иланга, суринамской вишни, лавандовое масло, апельсиновое, миндальное и с бергамотом.
Женьшень
Женьшень освобождает серотонин и увеличивает его активность в мозге.
Валериана
Корень растения валерианы повышает уровень серотонина и его активность.
Как узнать уровень серотонина
Невозможно измерить уровни серотонина в мозге человека без биопсии мозга. Косвенными маркерами, которые являются хорошими индикаторами уровней серотонина в мозге, являются уровни кортизола и уровни HIAA в крови или моче.
Серотонин и кишечник. Роль 5-HT при ВЗК
Серотонин и кишечник. Взаимосвязь 5-HT с ВЗК
Многогранная роль серотонина в гомеостазе кишечника
СОДЕРЖАНИЕ
Резюме
Серотонин (моноамин-серотонин) или 5-гидрокситриптамин ( 5-HT ), представляет собой замечательную молекулу с консервативной выработкой в прокариотах и эукариотах и с широким спектром функций. В желудочно-кишечном тракте энтерохромаффинные клетки ( EC-клетки ) являются наиболее важным источником продукции 5-HT. Некоторые виды кишечных бактерий также способны продуцировать 5-HT. Помимо своей роли нейротрансмиттера, 5-HT действует на иммунные клетки, регулируя их активацию. Несколько линий доказательств указывают на то, что кишечная передача сигналов 5-HT изменена у пациентов с воспалительным заболеванием кишечника. В этом обзоре мы обсуждаем современные знания о производстве, секреции и передаче сигналов 5-HT в кишечнике. Мы представляем перечень кишечных иммунных и эпителиальных клеток, которые отвечают на 5-HT, и описываем влияние этих сигнальных процессов на гомеостаз кишечника. Кроме того, мы подробно описываем механизмы, с помощью которых 5-HT может влиять на течение воспалительного заболевания кишечника, и описываем эффекты вмешательств, направленных на передачу сигналов 5-HT в кишечнике.
1. Введение
2. 5-HT в кишечном гомеостазе
2.1. Метаболизм 5-HT в кишечнике
5-HT в основном известен своим действием на центральную нервную систему и ключевой ролью в регуляции настроения и поведения. Однако только около 5% от общего количества 5-HT в организме человека вырабатывается серотонинергическими нейронами центральной нервной системы. Остальные 95% вырабатываются в кишечнике, где они также играют важную роль в регуляции кишечной нервной системы ( ENS ), иммунных ответах и целостности эпителия [5,6].
2.1.1. Эндогенный синтез 5-HT
В периферических тканях биосинтез 5-HT происходит в различных клетках, таких как адипоциты [7], β-клетки поджелудочной железы [8] и остеокласты [9]. Кроме того, иммунные клетки, такие как моноциты [10,11], тучные клетки [12], макрофаги [10,13], дендритные клетки (DCs) [14], В-клетки [15] и Т-клетки [13,16], экспрессируют триптофангидроксилазу (TpH), способствующую выработке 5-НТ. Интересно, что в желудочно-кишечном тракте 90%, наибольший уровень энтерального 5-HT, синтезируется энтерохромаффинными клетками ( EC-клетками ). Миэнтерическое сплетение ENS отвечает за синтез оставшейся продукции 5-HT в кишечнике (Таблица 1) [17].
Таблица 1. Экспрессия TpH1 и SERT иммунными и эпителиальными клетками
DCs : дендритные клетки; EC-клетки : энтерохромаффинные клетки; TpH1 : триптофангидроксилаза 1; SERT : рецептор обратного захвата серотонина
2.1.2. Высвобождение и обратный захват 5-HT
EC-клетки способны воспринимать сигналы в просвете кишечника, такие как pH, изменения питательных веществ, токсины или нейромодулирующие агенты, и реагировать на механические стимулы, такие как сокращения мышц кишечника, вызывающие высвобождение 5-HT. Для этого, во-первых, 5-HT секвестрируется в гранулы с помощью везикулярного транспортера моноаминов 1 ( VMAT1 ) [9,26]. Затем эти гранулы переносятся на мембрану, где 5-HT высвобождается с помощью рецептора обратного захвата серотонина ( SERT ) на базальной стороне собственной пластинки или в просвете кишечника на апикальной стороне мембраны [18,24,25]. Высвобожденный 5-HT может поглощаться через SERT энтероцитами слизистой оболочки, где он может метаболизироваться [23]. Здесь большая часть 5-HT расщепляется моноаминоксидазой ( MAO ), ферментом, расположенным в митохондриях, который катализирует дезаминирование многих биогенных аминов [27]. Конечными продуктами этого метаболического пути являются либо 5-гидроксииндолуксусная кислота, либо, в незначительных количествах, 5-гидрокситриптофол, которые выводятся с мочой [28]. В энтероцитах 5-HT может также метаболизироваться 5′-дифосфоглюкуронозилтрансферазой до своего неактивного метаболита 5-гидрокситриптамин (5-HTO) глюкуронида [29].
Большая часть 5-HT, высвобождаемого из EC-клеток, попадает в кровоток через капиллярные русла в подслизистой части стенки кишечника. Большая часть 5-HT поглощается тромбоцитами крови через SERT, где он снова упаковывается в гранулы с помощью VMAT1 или может разлагаться различными внутриклеточными ферментами, включая МАО [21,30,31]. Из-за отсутствия TpH тромбоциты не могут синтезировать 5-HT и просто действуют как переносчики [22]. Небольшой процент 5-HT остается растворимым в плазме и связывается с 5-HT-специфическими рецепторами в периферических тканях [18].
Нейрональный 5-HT, продуцируемый в ENS, высвобождается пресинаптическими нейронами и активирует постсинаптические 5-HT рецепторы (HTR или 5-HTR) [3]. Впоследствии он может транспортироваться обратно в пресинаптические нейроны с помощью SERT, где он деактивируется.
2.1.3. Микробный синтез 5-HT
Только небольшая часть доступного триптофана, содержащегося в рационе, преобразуется хозяином в 5-НТ (1-2%). Подавляющее большинство попадает в кинурениновый путь, где он преобразуется индоламин-2,3-диоксигеназой ( IDO ) в различные биологически активные вещества, такие как кинуреновая, пиколиновая и хинолиновая кислоты [32,33]. Эти другие производные триптофана взаимодействуют с арилуглеводородным рецептором ( AHR ), генами, активируемыми цитозольным лигандом, факторами транскрипции, которые модулируют иммунные ответы, поддерживают функцию эпителиального барьера и предотвращают воспаление кишечника [34]. Важная часть пищевого триптофана (4–6%) также метаболизируется микробиотой кишечника [32]. Кроме того, минимальные пропорции пищевого триптофана используются млекопитающими для синтеза белка [35], и, наконец, примерно 0,5% выводится с мочой [36].
Рисунок 1. Метаболизм 5-НТ в кишечнике. Энтероэндокринные клетки эпителия кишечника синтезируют 5-НТ из триптофана. Этот процесс напрямую (через доступность триптофана) и косвенно (стимулирование синтеза микробными метаболитами) регулируется микробиотой кишечника. Высвобождение 5-HT опосредуется SERT. Кроме того, микробиота кишечника также может вырабатывать 5-НТ. 5-HT: 5-гидрокситриптамин; SERT: рецептор обратного захвата серотонина; Tryp: триптофан.
Таблица 2. Некоторые виды бактерий, способные к синтезу 5-HT.
2.1.4. Модуляция синтеза 5-HT хозяина кишечной микробиотой
Микробы также могут увеличивать доступность 5-HT другими способами. Свободные от микробов мыши, колонизированные свободными от патогенов микробами, показывают небольшую, но значительную долю 5-HT, которая образуется в результате деконъюгации глюкуронида 5-HTO в печени и попадает в просвет кишечника через желчный проток [64]. Для этого процесса необходим бактериальный фермент β-глюкуронидаза [64]. Во-вторых, экспрессия и функционирование SERT хозяина, по-видимому, изменяется из-за наличия кишечной микробиоты. Было показано, что секреция, опосредованная SERT, повышается у свободных от микробов мышей, а патогенная Escherichia coli ингибирует экспрессию и функцию SERT [37,65].
2.1.5. Метаболизм 5-HT хозяина влияет на состав и функционирование микробиоты
Дальнейшие доказательства прямого влияния доступности 5-HT на микробы кишечника предоставлены мышами SERT −/− (т.е. дефицитные по SERT – ред.), у которых изменился бактериальный состав как в образцах фекалий, так и в образцах слепой кишки. Более конкретно, эти мыши показывают более высокие уровни бацилл, включая роды Lactobacillus, Streptococcus, Enterococcus и Listeria, но значительно меньшие количества видов Bifidobacterium и Akkermansia muciniphilia [72]. Кроме того, Turicibacter sanguinis, обычный кишечный микроб, обнаруживаемый в просвете кишечника, экспрессирует мембранный белок, названный CUW_0748, который гомологичен SERT и способен поглощать 5-HT из кишечной среды [71]. В случаях чрезмерной доступности 5-HT, например, при воспалительных процессах [73,74,75,76], колонизация T. sanguinis увеличивается, и метаболизм липидов в организме хозяина изменяется [71]. Предполагается, что бактерии, продуцирующие SCFAs, такие как T. sanguinis, совместно эволюционировали, чтобы стимулировать синтез 5-HT, который они впоследствии используют для успешной колонизации кишечника. Интересно, что род Turicibacter, как обнаружено, увеличивается в образцах от пациентов с ВЗК [77].
2.2. Сигнализация 5-HT
Таблица 3. Экспрессия HTRs иммунными и эпителиальными клетками.
DC: дендритная клетка; EC-клетки: энтерохромаффинные клетки; NK : естественный киллер.
2.3. Роль 5-HT в воспалении
Во время воспаления кишечника количество EC-клеток часто увеличивается, что может привести к более высоким уровням высвобождаемого 5-HT [29]. В нормальных условиях большая часть 5-НТ транспортируется через SERT к энтероцитам для деградации или в тромбоциты крови для хранения [21,23,31], но при воспалении кишечника избыток 5-НТ активирует местные иммунные клетки через HTRs. Иммунные клетки, такие как Т-клетки, дендритные клетки (DCs) и макрофаги, способны вызывать активацию провоспалительных путей и секрецию провоспалительных цитокинов. Кроме того, высвобожденный 5-НТ действует как хемоаттрактант, рекрутирующий лейкоциты в очаг воспаления [11]. Эти процессы будут описаны в разделах ниже. Кроме того, при стимуляции микробами, растворимыми факторами, такими как факторы активации тромбоцитов или IgE-содержащие структуры, тромбоциты секретируют 5-HT, который впоследствии активирует другие тромбоциты через HTR2A и HTR3, что приводит к внутриклеточному высвобождению Ca 2+ и стабилизации активации тромбоцитов [11,93]. Это также происходит при взаимодействии эндотелия. В таблице 4 обобщено влияние 5-НТ-сигнализации на различные типы клеток в кишечнике.
Таблица 4. Влияние стимуляции HTR на иммунные и эпителиальные клетки.
Ca 2+ высвобождение ↑
Экзоцитоз α-гранул ↑
Стабилизация активации тромбоцитов ↑
5-HT: 5-гидрокситриптамин; DC: дендритная клетка; DSS: декстрансульфат натрия; EC: энтерохромафин; HTR: рецептор 5-гидрокситриптамина; IFN-γ: интерферон γ; IL: интерлейкин; LPS: липополисахарид; MCP1: хемоаттрактантный белок 1 моноцитов; NK: естественный киллер; TFF: трефоиловый фактор (фактор трилистника); TNBS: 2,4,6-тринитро-бензолсульфоновая кислота; TNF-α; фактор некроза опухоли α; TpH: триптофан; VCAM-1 : молекула адгезии сосудистых клеток 1.
2.3.1. 5-НТ-сигнализация на моноцитах
2.3.2. 5-НТ-сигнализация на макрофагах
Другие исследования показали, что 5-HT также способен активировать макрофаги через HTR2C [87], HTR2B и HTR7 [10]. Интересно, что активация двух последних, как было показано, индуцирует противовоспалительную поляризацию макрофагов [10].
Дендритные клетки (DCs) могут стимулироваться 5-НТ для выработки провоспалительных цитокинов и индуцирования миграции [83]. Предлагается определить статус зрелости DCs для определения эффекта 5-HT. Например, активированные HTR1 и HTR2 вызывают миграцию незрелых DCs [101], в то время как HTR7 необходим для миграции и морфологии зрелых DCs, а также участвуют хемокиновый рецептор CCR7 и Rho-GTPase Cdc42 [102]. Кроме того, было показано, что активация HTR3, HTR4 и HTR7 индуцирует экспрессию IL-6 [101] и что активация HTR4 и HTR7 усиливает регуляцию IL-1β и IL-8 в зрелых человеческих DCs зависимым от NF-κΒ образом. Известно, что эти интерлейкины (ILs) индуцируют миграцию и рекрутирование нейтрофилов [83].
2.3.4. 5-НТ-сигнализация на Т-клетках
5-HT играет ключевую роль во взаимодействии между DCs и Т-клетками. При активации эти клетки обладают способностью синтезировать 5-HT через TpH1, который высвобождается и хранится в DCs через SERT [14]. Взаимодействие между двумя типами клеток индуцирует высвобождение Ca 2+ из DCs и вызывает секрецию 5-HT из везикул мембранного белка 1, связанного с лизосомами ( LAMP1 ), впоследствии способствуя пролиферации Т-клеток и дифференцировке наивных Т-клеток [14].
2.3.5. 5-НТ-сигнализация на гранулоцитах
Нейтрофилы могут быть косвенно рекрутированы в очаги воспаления цитокинами (ILs), продуцируемыми другими иммунными клетками, такими как DCs или макрофаги, после их активации 5-HT [83]. Кроме того, они могут стимулироваться хемотаксическими факторами, полученными из тромбоцитов, такими как фактор активации тромбоцитов и гистамин, или посредством экспрессии 5-HT, производного от тромбоцитов [106]. И наоборот, синергическое действие 5-НТ и IL-3 предотвращает секрецию гистамина, IL-4 и IL-6 из базофилов мышей и блокирует выработку IL-13 и IL-4 из базофилов периферической крови человека [99].
Мало что известно о функции 5-НТ на эозинофилах, но показано, что 5-НТ запускает рекрутирование и адгезию эозинофилов к молекуле адгезии сосудистых клеток-1 (VCAM-1) посредством активации HTR2A [84].
2.3.6. 5-HT Сигнализация на естественных клетках-киллерах и В-клетках
5-НТ влияет на иммунные свойства естественных киллеров (NK-клеток), подавляя их взаимодействие с моноцитами, что приводит к повышению цитотоксичности NK-клеток [107]. Было высказано предположение, что HTR1A может играть определенную роль в регуляции межклеточного опосредованного взаимодействия между моноцитами и NK-клетками [107]. В В-клетках, которые способны поглощать и высвобождать 5-НТ посредством продукции SERT [15], 5-НТ участвует в стимулировании пролиферации посредством активации HTR1A [100].
2.3.7. Сигнализация 5-НТ в эпителиальных клетках
Было показано, что в тонком кишечнике мышей HTR2A −/− плотность клеток Панета и размер энтероцитов значительно снижены по сравнению с сородичами дикого типа [94]. Это может указывать на то, что эти рецепторы участвуют в развитии и поддержании эпителиальных клеток конечной стадии в криптах кишечника [94]. Все еще необходимо выяснить, играют ли эти рецепторы также определенную роль в поддержании барьерной функции.
2.4. Сигнал 5-HT при воспалении, перистальтике кишечника и заживлении ран
Изменения в метаболизме 5-НТ были хорошо описаны у пациентов с ВЗК. У пациентов с болезнью Крона (БК) наблюдается повышенная экспрессия TpH1, 5-HTR3, 5-HTR4 и 5-HTR7 и пониженная экспрессия SERT в тканях толстой кишки [111,112,113]. Данные экспериментов с образцами пациентов с ВЗК или моделями животных с экспериментально индуцированным колитом указывают на четкие двунаправленные взаимодействия между воспалением, регуляцией метаболизма 5-НТ и различными сигнальными путями 5-НТ в кишечнике. Они будут изложены в следующих разделах.
2.4.1. Регуляция 5-HT с помощью TpH1 и SERT влияет на воспаление
2.4.2. Измененное содержание EC-клеток и 5-HT во время воспаления
Типы эндокринных клеток толстой кишки у пациентов с БК и ЯК продемонстрировали значительное увеличение количества 5-HT-иммунореактивных клеток в слизистой оболочке толстой кишки у этих пациентов [118]. Аналогичным образом, исследование продемонстрировало повышение числа EC-клеток у мышей с колитом, вызванным динитробензолсульфоновой кислотой (DNBS), регулируемым моноцитарным хемоаттрактантным белком 1 ( MCP1 ) [119]. У крыс, получавших DSS, также наблюдалось увеличение эпителиальных EC-клеток как в проксимальном, так и в дистальном отделе толстой кишки. Это увеличение сопровождалось увеличением содержания 5-НТ в слизистой и подслизистой тканях [73]. Последовательно было показано, что воспаление кишечника ответственно за параллельное двукратное увеличение как количества EC-клеток, так и содержания 5-HT, в то время как экспрессия SERT была снижена в слизистой оболочке воспаленных толстых кишок у морских свинок с TNBS-индуцированным колитом [74].
Напротив, уровни 5-НТ в воспаленной слизистой оболочке пациентов с БК и ЯК были значительно ниже, чем в контроле [120]. Авторы этого исследования пришли к выводу, что снижение содержания 5-НТ в воспаленных тканях может быть результатом снижения способности ЕС-клеток продуцировать 5-НТ или уменьшения количества этих клеток [120]. В соответствии с этим в другом исследовании было показано, что количество EC-клеток, а также содержание 5-HT значительно снижены в толстой кишке пациентов с тяжелым ЯК, а также по сравнению с группой пациентов с нетяжелым ЯК и здоровыми лицами [111]. Был сделан вывод о наличии положительной корреляции между содержанием 5-НТ в слизистой оболочке толстой кишки и количеством EC-клеток в образцах биопсии у пациентов с ЯК. Было показано, что экспрессия TpH1 и SERT снижена во всех образцах ЯК [111].
Хотя результаты, описанные выше, противоречат друг другу, ясно, что при ВЗК и в животных моделях ВЗК 5-HT-синтез, транспорт и передача сигналов часто нарушаются (таблица 5 и таблица 6).
Таблица 5. Изменения в кишечной 5-НТ-сигнализации на моделях ВЗК у животных и в материале, полученном от пациента.
5-HT: 5-гидрокситриптамин; БК: Болезнь Крона; DNBS: динитробензол-сульфоновая кислота; DSS: декстрансульфат натрия; EC: энтерохромаффин; SERT: рецептор обратного захвата серотонина; TNBS: 2,4,6-тринитробензолсульфоновая кислота; TpH1: гидроксилаза триптофана 1; ЯК: язвенный колит.
Таблица 6. Влияние 5-НТ-сигнализации на воспаление кишечника в моделях ВЗК у животных.
DSS: декстрансульфат натрия; HTR : 5-гидрокситриптаминовый рецептор; TNBS: 2,4,6-тринитробензолсульфоновая кислота; TNF: фактор некроза опухоли.
2.4.3. Нейрональные эффекты 5-HT на моторику кишечника, кишечный нейрогенез и созревание, а также заживление ран
Дальнейшее исследование показало, что TpH2 −/− мыши с DSS-индуцированным колитом имели повышенную тяжесть заболевания, характеризующуюся повышенной секрецией провоспалительных цитокинов IL-1β, IL-6 и, TNF-α, и высокими показателями смертности по сравнению с диким типом [136]. Таким образом, помимо влияния на моторику кишечника, нейрональный синтез 5-HT с помощью TpH2, по-видимому, играет противовоспалительную роль во время воспаления кишечника [136]. Тем не менее, неясно, было ли ухудшение течения заболевания вызвано изменением моторики кишечника или отсутствием нейропротекторного эффекта 5-НТ [136]. Было показано, что во время ВЗК увеличивается количество энтеральных нейронов и что это может быть связано с 5-НТ-опосредованной нейропротекцией и нейрогенезом посредством активации нейрональных рецепторов HTR4 [137].
2.5. Нацеливание на метаболизм 5-НТ и передачу сигналов при ВЗК
Поскольку роль 5-НТ в воспалении кишечника представляется вероятной, были предприняты попытки нацелить передачу сигналов 5-НТ для разработки терапевтических средств от ВЗК. В этом разделе будут описаны текущие усилия, направленные на улучшение ВЗК путем восстановления передачи сигналов 5-НТ посредством введения периферических ингибиторов TpH1 и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина ( СИОЗС ). Далее будут описаны мероприятия, направленные на передачу сигналов 5-HT с помощью 5-HTR.
2.5.1. Ингибирование синтеза 5-НТ путем блокирования TpH1
Разница между мышами TpH1 −/− и TpH2−/− по степени тяжести колита из-за снижения уровней кишечного 5-HT и снижения нейронального 5-HT, соответственно, указывает на то, что 5-HT может иметь различные эффекты в зависимости от местоположения [104,136]. Это делает вмешательство в эти пути сложным. Стратегии лечения должны быть нацелены на местные эффекты, а не на глобальное подавление. Поскольку разработка лекарственных средств, которые специфически инактивируют кишечный TpH1, еще не достигнута, в настоящее время используются неспецифические ингибиторы TpH1, которые не могут влиять на экспрессию TpH2 в центральной и кишечной нервной системе (например, LP-920540, телотристат этипрат (LX1032; LX1606), парахлорилфенилаланин) [142]. Необходимо избегать нарушения экспрессии TpH2, так как это приведет к аномальному поведению и осложнениям в моторике желудочно-кишечного тракта и нейрогенезе [20,135].
Пероральное введение двух периферических ингибиторов TpH1, LP-920540 и телотристата этипрата, мышам с TNBS-индуцированным колитом привело к улучшению состояния заболевания и снижению экспрессии воспалительных цитокинов и хемокинов в кишечнике [143]. Более того, синтез 5-НТ в ENS, а также моторика желудочно-кишечного тракта не были затронуты [143]. Аналогичные результаты наблюдались для этипрата телотристата при введении мышам, получавшим DSS-индуцированный колит или инфицированным Trichuris muris, тяжесть заболевания была отсрочена, и наблюдалось меньшее гистологическое повреждение, снижение активности миелопероксидазы и снижение продукции провоспалительных цитокинов. Введение другого ингибитора TpH1, парахлорилфенилаланина, мышам, получавшим DSS, показало снижение тяжести заболевания и более низкие макроскопические и гистологические показатели по сравнению с дикими типами [104]. Это улучшение здоровья у мышей сопровождалось уменьшением инфильтрации макрофагов, секреции провоспалительных цитокинов и снижением сывороточного уровня миелопероксидазы, а также С-реактивного белка [104].
Хотя экспрессия SERT снижается при ВЗК [111] и наблюдение, что SERT −/− грызуны страдают от более тяжелого химически индуцированного колита, введение СИОЗС на животных моделях, по-видимому, играет защитную роль при воспалении кишечника. Более конкретно, было доказано, что два соединения, такие как флуоксетин и флувоксамин, оказывают противовоспалительное действие на моделях ВЗК на животных. Предварительная обработка мышей флуоксетином перед индуцированием колита с помощью DSS уменьшает тяжесть заболевания, как было показано по длине толстой кишки и уменьшению гистологических повреждений, сопровождающихся подавлением пути NF-kB в эпителиальных клетках кишечника и уменьшением набора нейтрофилов [146]. Флуоксетин также не влиял на высвобождение 5-НТ из ЕС-клеток. Однако следует отметить, что в этом исследовании были введены более высокие концентрации препарата, чем обычная дозировка, назначаемая пациентам. В другом исследовании флуоксетин также улучшил заболевание IL-10 −/− мышей и снижал секрецию TNF-α и IL-12p40 [147]. Флувоксамин улучшал воспаление кишечника у мышей с колитом, вызванным уксусной кислотой, путем ингибирования пути NF-kB в эпителиальных клетках кишечника [148].
Трудно оценить эффективность СИОЗС у пациентов с ВЗК из-за отсутствия рандомизированных исследований [145]. Интересно, что два исследования «случай-контроль» показали, что введение СИОЗС может увеличить риск развития микроскопического колита [149,150].
2.5.3. Нацеливание на HTR-сигнализацию
Из-за широкого распространения HTRs в кишечнике и иммунных клетках и большого влияния, которое они оказывают на начало воспаления кишечника, многие попытки были сосредоточены на модуляции этих рецепторов в попытке уменьшить воспаление.
Блокада HTR1A с помощью антагониста WAY100135 ухудшила TNBS-индуцированный колит у мышей и нарушила системное рекрутирование нейтрофилов, в то время как агонист HTR1A 8-OH-DPAT улучшил состояние болезни, что, как предполагается, достигается за счет уменьшения количества 5-HT за счет активации HTR1A на ЕС-клетках, что указывает на петлю отрицательной обратной связи [97]. И наоборот, блокирование HTR2A кетансерином у мышей, индуцированных TNSB, снижало экспрессию провоспалительных цитокинов, рекрутирование нейтрофилов и апоптоз толстой кишки и, таким образом, улучшало здоровье животных [97]. Однако стимуляция HTR2A с помощью агониста (R)-DOI у мышей, которые характеризовались воспалением, вызванным TNF-α, показала противовоспалительные реакции в тонкой кишке и в дуге аорты [123]. В частности, были повышены гены, коррелирующие с экспрессией провоспалительных цитокинов, таких как IL-6, а также хемокинов и белков клеточной адгезии, таких как Vcam-1 [123].
Исследования HTR3 продемонстрировали, что антагонисты трописетрон и гранисетрон оказывают положительное влияние на улучшение состояния здоровья крыс с колитом, индуцированным уксусной кислотой [124, 125]. Трописетрон уменьшал повреждение толстой кишки, которое наблюдалось как макроскопически, так и микроскопически. Трописетрон также снижает инфильтрацию нейтрофилов и продукцию воспалительных цитокинов, включая TNF-α, IL-1b и IL-6 [124]. Аналогичные результаты наблюдались при использовании гранисетрона [125]. Другой антагонист HTR3, ондансетрон, ограничивал диарею при колите, вызванном кротоновым маслом, на мышиных моделях [126].
У мышей, с DSS- или TNBS-индуцированным колитом, получавших агонист HTR4 тегасерод с помощью клизмы, наблюдалось улучшение тяжести заболевания по сравнению с мышами дикого типа с ингибированным HTR4 или HTR4 −/− мышами, что было связано с усилением пролиферации и миграции эпителиальных клеток толстой кишки и снижением апоптоза, вызванного окислительным стрессом [127]. Также было обнаружено, что моторика кишечника повышена в воспаленных толстых кишках мышей и морских свинок. Напротив, все эти эффекты сочетались с ректальным введением антагониста HTR4 GR113808, который вызывал колит у невоспаленных толстых кишок мышей дикого типа [127].
В случае HTR7 данные двух исследований показывают разные результаты. В одном исследовании HTR7 был заблокирован у мышей с DSS-индуцированным колитом антагонистом SB-269970. Это оказало положительное влияние на здоровье мышей, так как гистологические повреждения были ограничены, а уровни провоспалительных цитокинов были снижены по сравнению с контрольными мышами [128]. В соответствии с этим также было отмечено, что тяжесть колита была снижена у мышей HTR7 −/− в моделях DSS- и DNBS-индуцированного колита [128]. Напротив, в другом исследовании было замечено, что блокада HTR7 при DSS-индуцированном колите или у мышей IL-10 −/− антагонистом SB-269970 приводит к усилению воспаления [112]. Тот же результат наблюдался у HTR7 −/− мышей после DSS-индуцированного колита, при котором повышалась регуляция IL-1β. И наоборот, стимуляция HTR7 с помощью агониста 5-карбоксамидотриптамина малеата оказывала противовоспалительное действие [112]. Авторы утверждают, что расхождения между двумя исследованиями обусловлены различным дизайном эксперимента и, в частности, различиями в введении лекарственных средств (перорально по сравнению с внутрибрюшинной инъекцией), концентрациями лекарственных средств и условиями проживания (обычные условия по сравнению со специфическим жильем без патогенов) [112]. В таблице 6 описано общее влияние HTR-модуляции на воспаление кишечника на моделях ВЗК у животных.
3. Обсуждение
В этом обзоре описывается взаимодействие между метаболизмом 5-НТ микроорганизмов и хозяина, влияющее на иммунные реакции, моторику кишечника и заживление ран. Обзор этих взаимодействий представлен на рисунке 2.
Микробиота кишечника конкурирует с хозяином за доступный триптофан, а продукты метаболизма триптофана хозяина и микробов активируют иммунные реакции, которые способствуют гомеостазу кишечника. Микробы способствуют синтезу 5-HT либо путем прямого производства 5-HT, как было показано, по крайней мере, in vitro, либо путем секреции метаболитов, таких как SCFAs и вторичные желчные кислоты, которые могут стимулировать EC-клетки к выработке 5-HT [40]. Это говорит о том, что кишечные микробы могут снизить доступность триптофана в организме хозяина, но повысить доступность 5-HT. 5-HT, полученный от хозяина, может влиять на состав микробиоты кишечника, способствуя колонизации определенных видов против других, а 5-HT может усугублять воспаление кишечника за счет подавления полезных микробов, которые прямо и косвенно усиливают гомеостаз кишечника через ингибирование антимикробных пептидов. Однако другие исследования показывают, что 5-HT, полученный от хозяина, вызывает колонизацию микробными продуцентами SCFA, которые в целом связаны со здоровьем. Таким образом, хотя 5-HT хозяина, вероятно, влияет на микробный состав в желудочно-кишечном тракте, необходимо провести дополнительные исследования, чтобы оценить, являются ли эти эффекты полезными или вредными.
5-HT, вероятно, играет важную роль в воспалении кишечника, либо взаимодействуя с местными иммунными клетками через определенные HTRs, либо стимулируя иммунные ответы при высвобождении из активированных тромбоцитов. В целом, 5-HT заставляет иммунные клетки кишечника активировать как провоспалительные, так и противовоспалительные пути, в зависимости от подтипа рецептора, экспрессируемого на иммунных клетках.
Согласно исследованиям по передаче сигналов 5-НТ при ВЗК, количество ЕС-клеток может быть либо повышено, либо понижено как на животных, так и на человеческих моделях. Содержание 5-HT, по-видимому, увеличивается в моделях ВЗК у животных и уменьшается в моделях ВЗК у людей или пациентов. Эти различия могут быть объяснены различными моделями колита, которые используются в экспериментах. Тяжесть и локализация заболевания также могут играть роль в этих изменениях, поскольку сильно воспаленные ткани характеризуются меньшим количеством EC-клеток и более низкими уровнями 5-HT, чем в менее тяжелых случаях. Экспрессия SERT снижена в подавляющем большинстве исследованных моделей, что означает, что в энтероцитах разлагается меньше 5-НТ, а уровни 5-НТ повышаются. Дополнительные доказательства того, что 5-HT может играть провоспалительную роль, получены из наблюдения, что животные TpH1 −/− и SERT −/− демонстрируют снижение воспаления в различных моделях ВЗК. С другой стороны, нейрональный 5-НТ, по-видимому, играет более противовоспалительную роль, возможно, благодаря его влиянию на моторику кишечника, о чем свидетельствует повышенная выраженность воспаления в моделях TpH2 −/− животных.
Селективные периферические ингибиторы TpH1, по-видимому, являются перспективными соединениями для лечения ВЗК, поскольку исследования показывают, что их введение на моделях ВЗК у животных улучшало воспаление кишечника. Они также, вероятно, будут безопасны, поскольку не получают доступа к центральным и кишечным серотонинергическим нейронам и, следовательно, не влияют на поведение, моторику кишечника и нейропротекцию. СИОЗС, такие как флуоксетин и флувоксамин, по-видимому, обладают противовоспалительными свойствами в моделях ВЗК у животных. Однако их влияние на пациентов с ВЗК все еще остается сомнительным, и необходимо провести более масштабные исследования, основанные на измерениях противовоспалительных маркеров и гистологии. Более того, есть указания на то, что СИОЗС могут влиять на микробиоту кишечника, поскольку изменения в содержании наблюдались при лечении СИОЗС на животных моделях депрессии [71,151,152]. В будущем необходимо провести дополнительные исследования, чтобы выяснить, в какой степени эти последствия могут быть опасными или полезными для принимающей стороны. Интерпретация результатов более сложна для агонистов или антагонистов HTR, протестированных на животных моделях, и это, вероятно, связано с большим разнообразием HTRs и различиями в дизайне эксперимента. Тем не менее, из собранных данных можно предположить, что стимуляция HTR1A и HTR4 оказывает противовоспалительное действие, в то время как активация HTR3 усиливает воспаление кишечника. Влияние HTR2A и HTR7 на воспаление кишечника все еще остается спорным.
Следует отметить, что в этом обзоре описывается роль передачи сигналов 5-НТ в кишечнике с акцентом на ВЗК. Функциональные желудочно-кишечные расстройства, такие как СРК, в настоящее время определяются как «Нарушения взаимодействия кишечника и мозга» [153]. Это определение указывает на сложную этиологию [154] этих расстройств, в которых задействованы как местные процессы кишечника, так и центральной нервной системы. Поэтому для обсуждения важности передачи сигналов 5-НТ при СРК и использования препаратов, которые препятствуют передаче сигналов 5-НТ при лечении СРК, мы ссылаемся на некоторые отличные недавние обзоры [155,156,157].
4. Выводы
Этот обзор показывает важность 5-НТ в кишечнике, но также представляет нам сложную картину. Микробные, эпителиальные и иммунные компоненты кишечника реагируют на 5-НТ-сигнализацию, но также используют 5-НТ в сигнальных путях, которые влияют на гомеостаз кишечника. Дальнейшее изучение сложной кишечной сигнальной сети 5-HT может привести к новым выводам, которые могут принести пользу пациентам, страдающим воспалительными заболеваниями кишечника.
Литература
Примечание редактора: Краткие сведения о серотонине
Химическая формула серотонина: N2OC10H12
Серотонин, 5-гидрокситриптамин, 5-НТ — один из основных нейромедиаторов. Серотонин относится к моноаминам, как и норадреналин, дофамин и гистамин. Моноамины поддерживают гомеостаз. По химическому строению серотонин относится к биогенным аминам, классу триптаминов. В основном серотониновая система мозга является тормозящей (соответственно, серотонин — тормозящий нейромедиатор). Ей противопоставляется дофаминовая система, которая в основном является активирующей.
Серотонин, как тканевый гормон, вызывает сокращение гладкой мускулатуры (сосуды, кишечник и т. д.). Серотонин участвует в формировании и регуляции различных физиологических параметров организма. Определяет общее качество жизни человека: тесно связан с функциями, вовлекаемыми в регуляцию настроения, сна, полового и пищевого поведения. Большая часть серотонина образуется за пределами центральной нервной системы (ЦНС), где он выступает важным нейротрансмиттером и межклеточным мессенджером, а также гормоном.
Основные источники серотонина в организме – энтерохромаффинные клетки (EC-клетки) и интрамуральные нейроны ЖКТ. При проведении разбора патогенеза аллергических заболеваний необходимо учитывать, что тучные клетки также являются источником серотонина, который освобождается из них при воспалении. Секретируемый серотонин накапливается в тромбоцитах и освобождается при агрегации. Это определяет его участие в патогенезе заболеваний, связанных с воспалением, дизрегенерацией, с нарушением моторики и микроциркуляции.
Роль серотонина в физиологии и патологии желудочно-кишечного тракта
Более 60–70% населения страдает различными заболеваниями желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и не менее 15% из них нуждается в госпитализации.
Важную роль в этих процессах играет серотонин. У принимающих серотонин наблюдается положительная динамика при лечении болезни Крона, неспецифического язвенного колита (НЯК), синдрома раздраженного кишечника (СРК), гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ). Установлена роль серотонина в реализации компенсаторно-приспособительных и патологических процессов при ульцерогенезе (образовании язв) в гастродуоденальной зоне.
Источником синтеза серотонина в висцеральных органах являются тучные клетки, базофилы крови, энтерохромаффинные клетки и нейроны ЖКТ. 60–90% серотонина в организме человека продуцируется в ЖКТ, а более 90% серотонина ЖКТ секретируется энтерохромаффинными клетками и откладывается в запасающие гранулы этих клеток.
Серотонин играет важную роль в регуляции моторики ЖКТ, секреции соляной кислоты, транспорте хлора в эпителии двенадцатиперстной кишки (ДПК), секреции бикарбонатов в ней. В ДПК при действии пептических факторов (кислоты, желчи, ферментов) отмечается увеличение продукции серотонина, обеспечивающего острый секретогенный эффект и усиление моторики.
Уровень серотонина в плазме крови зависит от:
В эндокринных ЕС-клетках стимулятором продукции серотонина является снижение люменального рН. Этот механизм лежит в основе защитного эффекта серотонина в условиях повышенной секреции соляной кислоты. Усиление его продукции сопровождается включением моторного рефлекса, ускорением секреции слизи и бикарбонатов. Это происходит из-за повышения уровня цитоплазматического цАМФ через 5-НТ4-рецепторы.
Мишенями серотонина в ЖКТ являются:
Благодаря такому многообразию мишеней серотонин в ЖКТ функционирует не только как нейротрансмиттер, но и как паракринный мессенджер. Он определяет межтканевые и межклеточные кооперации в слизистой оболочке, реализует компенсаторно-приспособительные реакции.
Рядом авторов серотонин рассматривается как фактор роста, поскольку он усиливает пролиферацию клеток в кишечных криптах. Серотонин присутствует в нейронах и ЕС-клетках на самых ранних стадиях развития ЖКТ. Предполагается, что экспрессия серотонина определяет численность и типы нейронов, а также особенности дифференцировки кишечных нейронов слизистой оболочки кишки в будущем.
Будьте здоровы!
ССЫЛКИ К РАЗДЕЛУ О ПРЕПАРАТАХ ПРОБИОТИКАХ