Как тестостерон превращается в дигидротестостерон
Роль андрогенов у женщин: что мы знаем?
До последнего времени андрогены у женщин рассматривались лишь как причина различных метаболических и функциональных нарушений, однако их роль в женском организме по-прежнему до конца не изучена.
До последнего времени андрогены у женщин рассматривались лишь как причина различных метаболических и функциональных нарушений, однако их роль в женском организме по-прежнему до конца не изучена. На примере синдрома поликистозных яичников (СПКЯ) хорошо известно, что повышенный уровень андрогенов часто коррелирует с ановуляцией, бесплодием, а также нарушениями жирового и углеводного обмена [1]. В то же время антиандрогенная терапия не решила этих проблем [2–4]. Андрогены большинством клиницистов воспринимаются как «мужские» половые гормоны, но так ли это? В последнее десятилетие активно стали изучаться андрогендефицитные состояния у женщин, которые могут приводить к ухудшению качества жизни и сексуальным расстройствам [5–7]. В настоящий момент доказано влияние андрогенов на либидо и ощущение благополучия у женщин [7–10], однако их роль в генезе метаболических нарушений по-прежнему до конца не известна. Также остаются нерешенными вопросы влияния андрогенов на костную, мышечную ткани и кроветворение в женском организме.
Продукция и транспорт андрогенов в женском организме
Гипофиз регулирует секрецию андрогенов у женщин посредством выработки лютеинизирующего гормона (ЛГ) и адренокортикотропного гормона (АКТГ). Главными андрогенами в сыворотке у женщин с нормальным менструальным циклом являются тестостерон и дигидротестостерон. Дегидроэпиандростерон-сульфат (ДГЭА-С), дегидроэпиандростерон (ДГЭА) и андростендион считаются прогормонами, поскольку лишь конверсия в тестостерон полностью проявляет их андрогенные свойства. ДГЭА производится главным образом в сетчатой зоне надпочечников, а также в тека-клетках яичников [11]. Тестостерон синтезируется следующим образом: 25% синтезируется в яичниках, 25% в надпочечниках, оставшиеся 50% производятся в результате периферической конверсии преимущественно в жировой ткани из предшественников андрогенов, которые вырабатываются обеими железами [12]. У здоровых женщин репродуктивного периода ежедневно производится 300 мкг тестостерона, что составляет приблизительно 5% от ежедневной продукции у мужчин [13]. В отличие от довольно резкого снижения выработки эстрогенов, что ассоциируется с менопаузой, уровни предшественников андрогенов и тестостерон уменьшаются с возрастом постепенно. Снижение уровня ДГЭА-С происходит в результате снижения функции надпочечников. Концентрации ДГЭА-С, который не связывается ни с каким белком и не изменяется в течение менструального цикла, составляют приблизительно 50% у женщин в возрасте 40–50 лет по сравнению с концентрацией, отмеченный у 20-летних женщин [14–16]. Аналогичная динамика также отмечена и в секреции тестостерона [17].
Известно, что андрогены являются предшественниками эстрогенов, которые образуются из тестостерона путем ароматизации в гранулезных и тека-клетках яичников, а также в периферических тканях.
В плазме тестостерон находится преимущественно в связанном состоянии, причем 66% связано с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ), 33% связано с альбумином и лишь 1% находится в несвязанном состоянии [17]. Некоторые заболевания (тиреотоксикоз, цирроз печени), а также прием эстрогенов в составе комбинированной оральной контрацепции (КОК) и заместительной гормональной терапии (ЗГТ) могут приводить к существенному увеличению ГСПГ и уменьшению свободной фракции тестостерона [18]. Следовательно, патология гипофиза, яичников, надпочечников, а также заболевания, сопровождающиеся дефицитом жировой ткани или увеличением ГСПГ, могут приводить к развитию андрогендефицитных состояний у женщин.
Конечными метаболитами тестостерона являются 5-альфа-дегидротестостерон и эстрадиол, количество которых в несколько раз меньше, чем тестостерона, из чего можно сделать вывод, что концентрация андрогенов у женщин в несколько раз превышает концентрацию эстрогенов. Таким образом, изучение роли андрогенов, а также заместительная терапия андрогендефицитных состояний у женщин, в том числе получающих ЗГТ эстрогенами и прогестинами с недостаточным эффектом, имеет под собой убедительное биологическое обоснование.
Влияние андрогенов на жировой и углеводный обмен
Одним из обсуждаемых побочных эффектов тестостерона является негативное влияние на липидный обмен, заключающееся в снижении липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Во многих исследованиях отмечено, что более высокие уровни общего тестостерона и индекс свободных андрогенов были прямо пропорционально связаны с общим холестерином, липопротеидами низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридами, с одной стороны, и более низким уровнем ЛПВП — с другой [19–21]. Эта взаимосвязь наиболее четко прослеживалась у женщин с СПКЯ [22]. Исследования с пероральным применением метилтестостерона также показали значительное снижение ЛПВП при нормальном или пониженном уровне ЛПНП [23]. На протяжении многих лет этот факт являлся основным доводом противников применения андрогенов у женщин.
В то же время при применении парентеральных форм тестостерона (импланты, внутримышечные инъекции и трансдермальные препараты) не было отмечено снижения ЛПВП [24], а у женщин, получающих заместительную терапию эстрогенами, при добавлении тестостерона ундеканоата ежедневно и даже при достижении супрафизиологических концентраций тестостерона было отмечено значительное снижение общего холестерина и липопротеинов низкой плотности [25].
Bell R. и соавт. обследовали 587 женщин в возрасте от 18 до 75 лет, не предъявлявших никаких жалоб. Не было выявлено статистически значимой взаимосвязи между концентрацией эндогенного тестостерона, его надпочечниковых предшественников и уровнем ЛПВП, в то время как уровни ГСПГ были обратно пропорциональны уровням ЛПНП и триглицеридов [26].
Популяционное исследование, проведенное в Швеции, выявило, что женщины с низким уровнем андрогенов имели более высокую сердечно-сосудистую заболеваемость, в том числе и получавшие ЗГТ, даже если они и контролировали уровни липидов. При этом анализ, проведенный методом логистической регрессии, показал, что концентрация общего тестостерона была прямо пропорциональна ЛПВП и ЛПНП у всех женщин, в то время как уровень андростендиона положительно ассоциировался с ЛПВП и отрицательно с триглицеридами [27].
Интересно, что уровни ДГЭА-С, общего и свободного тестостерона и индекс свободных андрогенов обратно пропорционально коррелируют не только с индексом массы тела, но и с соотношением окружности талии к окружности бедер как у мужчин, так и у женщин [28, 29], однако в женской популяции эта закономерность была менее выражена [28].
В течение многих лет находили ассоциацию между гиперандрогенией и инсулинорезистентностью на примере женщин с СПКЯ [1], однако данные исследований показали, что терапия флутамидом и агонистами гонадотропного релизинг-гормона не улучшали чувствительность к инсулину у таких пациенток [5–7]. Противоречивые данные, которые были получены у женщин без СПКЯ в некоторых исследованиях, не подтвердили взаимосвязи тестостерона с инсулинорезистентностью [30, 31]. Удаление андрогенпродуцирующей опухоли у больной с выраженной гиперандрогенией через 9 месяцев привело к выраженному ухудшению периферической чувствительности к инсулину [32].
Андрогены и сердечно-сосудистая заболеваемость у женщин
Наиболее часто влияние андрогенов на кардиоваскулярный риск у исследователей ассоциируется с клинической моделью гиперандрогении при СПКЯ. У женщин с СПКЯ отмечено повышение уровня эндотелина-1, маркера вазопатии, свободного тестостерона, и инсулина. Назначение метформина, повышающего чувствительность периферических тканей к инсулину, в течение 6 месяцев способствовало значительному снижению уровней эндотелина-1, уменьшению гиперандрогении и гиперинсулинемии, а также улучшению утилизации глюкозы [33]. Метаанализ рандомизированых клинических исследований также показал, что терапия метформином у пациенток с СПКЯ приводила к снижению уровня андрогенов [34], что свидетельствует о первичной роли гиперинсулинемии в увеличении секреции андрогенов у женщин.
Толщина intima-media сонных артерий, определяемая с помощью ультрасонографии, — один из наиболее популярных маркеров, используемых исследователями для определения выраженности атеросклероза [35]. Большое число публикаций, сфокусированных на измерении толщины intima-media и определении уровней андрогенов, лишний раз это подтверждает. Bernini и соавт. обследовали 44 пациентки с физиологической менопаузой. Исследовались уровни общего и свободного тестостерона, андростендиона, измерялась толщина intima-media сонных артерий. Была отмечена обратная корреляция между уровнем андрогенов и толщиной intima-media — признаком, наиболее отражающим атеросклеротические изменения сосудов: у женщин с наименьшей толщиной intima-media уровни андрогенов находились в верхней трети нормального диапазона, а с наибольшей — в нижней четверти. На основании проведенного исследования авторы пришли к выводу, что андрогены могут оказывать благоприятное воздействие на стенку сонных артерий у женщин в постменопаузе [36]. К аналогичному выводу в своих исследованиях пришли и другие авторы [37–39].
Hak и соавт. исследовали соотношения уровней общего и биодоступного тестостерона и толщины intima-media брюшного отдела аорты у мужчин и женщин. Если у мужчин прослеживалась четкая обратная корреляция между уровнями общего и свободного тестостерона, то у женщин уровни этих андрогенов положительно коррелировали с аортальным атеросклерозом, но эта корреляция становилась статистически незначимой после учета других факторов сердечно-сосудистого риска [40].
Важным фактором в развитии серьезных сердечно-сосудистых осложнений является ангиоспазм. Worboys S. и соавт. исследовали эффекты парентеральной терапии тестостероном у женщин, получающих ЗГТ эстрогенами и прогестинами. Было обследовано 33 женщины в постменопаузе, получающие ЗГТ, имплантами с тестостероном (50 мг) длительностью более 6 мес. Контрольную группу составили 15 женщин, не получающих никакой терапии. При помощи УЗИ исследовались диаметр плечевой артерии, реактивная гиперемия (эндотелий-зависимая вазодилятация) и действие нитроглицерина (эндотелийнезависимая вазодилятация). В основной группе отмечалось повышение уровней тестостерона, что ассоциировалось с увеличением на 42% эндотелийзависимой вазодилятации. В контрольной группе не было отмечено никаких изменений. Похожие данные были получены в отношении эндотелийнезависимой вазодилятации. Авторы пришли к выводу, что парентеральная терапия тестостероном у женщин в постменопаузе, длительно получающих ЗГТ, улучшает как эндотелийзависимую, так и эндотелийнезависимую вазодилятацию плечевой артерии [42].
Влияние андрогенов на костно-мышечную систему у женщин
В ряде исследований было показано положительное влияние эндогенных андрогенов на минеральную плотность костной ткани (МПКТ) у женщин в постменопаузе. E. C. Tok et al. обследовали 178 женщин в постменопаузе, никогда не получавших ЗГТ [43]. Исследовались уровни андрогенов (ДГЭАС, андростендиона и свободного тестостерона) и их корреляция с МПКТ, измеренной методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии. Было отмечено, что уровни ДГЭАС и свободного тестостерона были положительно связаны с МПКТ поясничного отдела позвоночника и шейки бедра. При этом анализ данных методом линейной регрессии показал различный эффект андрогенов на костную ткань. Так, свободный тестостерон был независимо связан с минеральной плотностью поясничного отдела позвоночника (трабекулярная костная ткань), в то время как ДГЭАС — с минеральной плотностью шейки бедра (кортикальная костная ткань). По мнению авторов, различные андрогены по-разному влияют на различные типы костной ткани. S. R. Davis et al. в своем исследовании показали, что среди двух групп женщин в постменопаузе, получавших ЗГТ эстрогенами и эстрогенами в сочетании с тестостероном, МПКТ была достоверно выше во 2-й группе [44].
У женщин с андрогенным дефицитом, ассоциированным с ВИЧ-инфекцией, чаще, чем в общей популяции, развивается остеопороз и повышается риск переломов. В исследовании S. Dolan et al. было отмечено, что риск остеопении и остеопороза у таких пациенток ассоциировался с низким уровнем свободного тестостерона [45].
Влияние андрогенов на кроветворение
Эффекты тестостерона на эритропоэтин были отмечены еще в 60-е годы 20 века [46]. L. Ferrucci at al. при обследовании 905 пациентов старше 65 лет (критериями исключения являлись онкозаболевания, хроническая почечная недостаточность и прием препаратов, влияющих на концентрацию гемоглобина) выявили, что уровень гемоглобина коррелировал с уровнем свободного тестостерона как у мужчин, так и у женщин, кроме того, было отмечено, что при низком уровне тестостерона трехлетний риск развития анемии был выше, чем при нормальном уровне (у женщин в 4,1, а у мужчин в 7,8 раза) [47]. Другое исследование у женщин с анемией, ассоциированной с ВИЧ-инфекцией, показало аналогичную закономерность [48]. У женщин с СПКЯ, получающих антиандрогенную терапию, также была выявлена четкая позитивная ассоциация между концентрацией свободного тестостерона и уровнями гемоглобина и гематокрита [49].
Причины развития андрогендефицитных состояний у женщин
Дефицит андрогенов у женщин характеризуется снижением либидо, ощущения благополучия, депрессией, снижением мышечной массы и длительной беспричинной усталостью в сочетании с низким уровнем общего и свободного тестостерона при нормальном уровне эстрогенов [50]. Среди причин дефицита андрогенов выделяют яичниковые, эндокринные, хронические заболевания и медикаментозные [18, 50] (табл.).
Лабораторным критерием андрогенного дефицита у женщин является концентрация общего тестостерона в нижней квартили или ниже нижней границы нормального диапазона [50].
Эффекты андрогензаместительной терапии
Терапия тестостероном у женщин впервые была использована в 1936 г. с целью облегчения вазомоторных симптомов [51]. В настоящее время тестостерон при различных заболеваниях и состояниях у женщин применяется как off-label терапия во многих странах. Новая эра началась с 2006 г., когда применение пластыря, содержащего 300 мкг тестостерона, было официально одобрено Европейским медицинским агентством для лечения сексуальной дисфункции у женщин после овариоэктомии [52]. Тестостерон может применяться как в виде добавления к традиционной ЗГТ [27, 53], так и в виде монотерапии [54]. В рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях было показано, что трансдермальная монотерапия тестостероном в физиологической дозе 300 мкг дважды в неделю в течение 18 месяцев у женщин с андрогенным дефицитом, вызванным как гипопитуитаризмом, так и ВИЧ-инфекцией, приводила к достоверному увеличению МПКТ, мышечной массы и силы, а также улучшала показатели индексов депрессии и сексуальной функции у таких пациенток. При этом показатели жировой массы не изменялись, а побочные эффекты были минимальны [55–57]. Также было отмечено, что трансдермальная терапия тестостероном у женщин с андрогенным дефицитом, вызванным ВИЧ-ассоциированным синдромом потери массы тела, не нарушала чувствительность к инсулину, общую массу жировой ткани, регионарное распределение подкожно-жировой клетчатки и не влияла на маркеры воспаления и тромболизиса [58]. Кроме того, гель с тестостероном, наносимый на переднюю брюшную стенку, приводил к уменьшению абдоминальной подкожно-жировой клетчатки и уменьшению общей массы тела у женщин в постменопаузе [59]. Mестное применение крема с андрогенами было эффективно в отношении атрофического вагинита и диспареунии у пациенток в постменопаузе [60, 61].
Сочетание тестостерона с традиционной ЗГТ
Одним из наиболее часто применяющихся у женщин в США эстроген-андрогенным препаратом является Estratest, содержащий конъюгированные эквинные эстрогены и метилтестостерон. Как показали данные WHI, конъюгированные эстрогены не являются препаратом выбора для ЗГТ ввиду относительного увеличения риска рака молочной железы и сердечно-сосудистых осложнений у женщин старшей возрастной группы. Следовательно, оптимальный препарат для заместительной эстроген-гестагенной терапии должен соответствовать критериям безопасности в отношении молочных желез, эндометрия, не иметь негативного влияния на липидный и углеводный обмен, не повышать риск сердечно-сосудистых осложнений и положительно влиять на метаболизм костной ткани.
Из лекарственных средств, содержащих нативные половые гормоны, препаратом выбора является Фемостон, используемый для заместительной гормональной терапии в пери- и постменопаузе и единственный на современном рынке, выпускающийся в трех дозировках: 1/5, 1/10 и 2/10. Фемостон представляет собой комбинированный препарат, в состав которого входят 17-бета-эстрадиол — натуральный эстроген — и дидрогестерон — чистый аналог природного прогестерона, не теряющий своей активности при пероральном введении.
Применение дидрогестерона в сочетании с 17-бета-эстрадиолом усиливает защитный эффект эстрогенов на костную ткань. Если эстрогены действуют в направлении снижения костной резорбции, то исследования, проведенные in vitro, позволяют предположить, что дидрогестерон может способствовать костеобразованию [62]. Кроме того, дидрогестерон не обладает побочными гормональными эффектами и не оказывает отрицательного влияния на свертывающую систему крови, углеводный и липидный обмен [63]. Результаты проведенных клинических исследований Фемостона показали его высокую эффективность для лечения климактерических расстройств у женщин в перименопаузе, безопасность и хорошую переносимость, приемлемость и удобство в применении. Препарат способствует снижению атерогенного потенциала крови, в связи с чем может оказывать реальное профилактическое действие на частоту развития сердечно-сосудистых заболеваний. Комбинация 17-бета-эстрадиола с дидрогестероном лучше влияет на липидный профиль, чем некоторые другие схемы ЗГТ. В двойном слепом исследовании проводилось сравнительное изучение влияния двух вариантов ЗГТ: Фемостон 1/5 и конъюгированные конские эстрогены внутрь (0,625 мг) + норгестрел (0,15 мг). Оба варианта одинаково положительно влияли на уровень ЛПНП (снижение на 7% за 6 мес), но по влиянию на уровень ЛПВП Фемостон 1/5 оказался значительно эффективнее (увеличение на 8,6% и снижение на 3,5% соответственно; p
С. Ю. Калинченко, доктор медицинских наук, профессор
С. С. Апетов, кандидат медицинских наук
Современный взгляд на физиологические эффекты тестостерона у мужчин
Ефремов Е.А., Шеховцев С.Ю., Бутов А.Ю., Хизриев Х.З., Кастрикин Ю.В., Толстов И.С.
Тестостерон – основной мужской половой гормон, относящийся к андрогенам. Синтезируется из холестерина клетками Лейдига в тестикулах у мужчин, и в небольшом количестве — в яичниках у женщин, а также секретируется корой надпочечников и у мужчин, и у женщин [ 1].
За сутки у здорового мужчины вырабатывается от 4 до 8 мг тестостерона, примерно 95% из них синтезируются яичками и 5% — корой надпочечников, причем наибольшее количество вырабатывается в утренние часы, а наименьшее — в вечерние [2].
Всего 2% циркулирующего в крови тестостерона является активным и находится в свободной форме, 50-60% связано с тестостерон-связывающим глобулином и находится в неактивной форме, и около 40% находится в комплексе с альбумином.
Синтез и секреция тестостерона регулируются лютеинизирующим и фолликулостимулирующим гормонами гипофиза, и находится под контролем гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси.
Свободный тестостерон попадает в клетки через плазматическую мембрану путем пассивной или облегченной диффузии. Клетки-мишени удерживают тестостерон, что, по-видимому, обеспечивается связыванием гормона со специфическим внутриклеточным рецептором. В большинстве тканей удерживаемый гормон обнаруживается в клеточном ядре. В цитоплазме многих клеток-мишеней имеется фермент 5а-редуктаза, под действием которого тестостерон превращается в дигидротестостерон (ДГТ), который в свою очередь является активным внутриклеточным метаболитом [1,3]. Тестостерон и дигидротестостерон осуществляют свои эффекты, связываясь с внутриклеточными рецепторами [4].
Тестостерон обладает широким спектром физиологических функции, оказывая влияние на различные органы и системы, включая головной мозг, периферические нервы, мышцы, жировую и костную ткань, сердечно-сосудистую систему, а также мужские половые органы и репродуктивную систему (созревание сперматозоидов), способствует возникновению либидо. Он регулирует метаболизм углеводов, липидов и белков, оказывая влияние на рост мышечной ткани, процесс адипогенеза, стимулирует эритропоэз [1,5].
Учитывая широкий спектр влияния, андрогены играют важную роль на всех стадиях развития человека. Уже в эмбриональном периоде тестостерон определяет дифференцировку половых органов. У эмбриона под действием андрогенов из Вольфова протока образуются придаток яичка (эпидидимис), семявыносящий проток и семенной пузырек. У плода мужского пола происходит маскулинизация мозга. Поскольку андрогены в организме обладают мощным анаболическим действием и стимулируют клеточное деление, повышенный уровень андрогенов в препубертатный период приводит к скачкообразному увеличению линейных размеров тела, увеличению массы скелетных мышц, росту костей, но одновременно способствует и остановке роста, так как стимулируют сращение эпифизов длинных костей с их стволами [6].
Андрогены вызывают изменения в структуре кожи и волос [6]. Тестостерон стимулирует рост и секрецию сальных желез на лице, верхней части спины и груди. Он участвует в появлении вульгарных угрей, тогда как эстрогены, наоборот, уменьшают продукцию кожного сала. Влияние тестостерона и ДГТ на волосы зависит от чувствительности волосяных фолликулов к андрогенам [6,7].
Во время полового созревания происходит тестостеронзависимое удлинение гортани примерно на 1 см. Вместе с увеличением длины и массы голосовых связок это приводит к снижению тембра голоса [6,7].
В свою очередь ДГТ, который является активной формой тестостерона, оказывает воз-действие на придатки яичка, семявыносящий проток, семенные пузырьки и предстательную железу. Состояние вышеперечисленных органов особенно зависит от постоянного действия андрогенов. Кроме того, для роста предстательной железы важна ароматизация тестостерона с образованием эстрогенов. При доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) концентрация эстрогенов в ее стро-ме отчетливо возрастает. В придатках яичка, семявыносящих протоках и семенных пузырьках при дефиците тестостерона происходит регрессия секреторного эпителия, приводящая к аспермии [7].
Тестостерон и ДГТ необходимы для формирования и поддержания либидо и нормального роста полового члена, его рост в период полового созревания коррелирует со степенью увеличения концентрации тестостерона [7].
В центральной нервной системе тестостерон либо ароматизируется, либо восстанавливается в ДГТ. Активность отдельных ферментов в разных участках мозга различна, неравномерно распределены и рецепторы. Влияние андрогенов на развитие и нейронную организацию мозга до рождения является предметом дискуссии. Тестостерон обладает выраженными психотропными эффектами [7].
Стероидные гормоны оказывают влияние и на функцию печени, в частности на продукцию белков. Известен половой деморфизм в отношении синтеза белка в печени и многих печеночных ферментных систем. Это находит отражение в разнице нормативных показателей печеночных ферментов для разного пола например, уровень ГСПГ (глобулина, связывающего половые гормоны) в два раза выше у женщин, чем у мужчин. Однако тестостерон и эстрогены могут действовать и в одном направлении (например, синтез а-1-антитрипсина) [7].
Андрогены оказывают двойное влияние на систему гемопоэза. Действуя через андрогенные рецепторы, они усиливают синтез эритропоэтина, и тем самым стимулируют образование клеток красной крови. С другой стороны, они прямо влияют на стволовые клетки гемопоэза и стимулируют синтез гемоглобина. Вышеперечисленные эффекты можно наблюдать и in vitro на стволовых клетках грануло- и тромбопоэза, хотя роль андрогенов здесь не до конца выяснена [7].
Обсуждается также влияние тестостерона на систему свертывания крови и фибринолиз. Недостаточность андрогенов сопровождается повышением уровня активатора плазминогена I типа, что может ослаблять фибринолиз. С другой стороны, тестостерон стимулирует экспрессию на тромбоцитах рецептора тромбоксана А2, усиливая агрегацию клеток на первой стадии свертывания крови.
Таким образом, дефицит тестостерона часто сопровождается потерей жизненных интересов, сонливостью, угнетенным настроением, утратой либидо и сексуальной пассивностью [8]. Тестостерон является одним из важнейших андрогенов, играющий важную роль в развитии и жизнедеятельности мужчины. Поддержание его нормального уровня очень важно для адекватного развития мужского организма и сохранения «мужского здоровья».
Дефицит тестостерона (ДТ) оказывает отрицательное влияние на физические функции мужского организма, уменьшая мышечную массу и силу, а также оказывает отрицательное влияние и на сексуальную функцию, уменьшая либидо, способствуя нарастанию эректильной и оргазмической дисфункции, в целом ухудшая сексуальную активность [9]. У некоторых лиц он может послужить причиной мужского бесплодия. Описана связь между дефицитом тестостерона и инсулино-резистентностью, воспалением, дислипидемией, метаболическим синдромом и риском сосудистых осложнении 11. Данное состояние вносит свои вклад в развитие ожирения, снижения плотности костной ткани и анемии. Симптоматика, кроме того, может включать подавленное настроение, упадок мотивации, утомляемость и снижение качества жизни.
Причиной развития гипогонадизма может стать нарушение гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси на любом ее уровне.
Первичный гипогонадизм обусловлен снижением уровня тестостерона в результате нарушения функции яичек и развивается в результате, как генетических (синдром Клайнфельтера, синдром Нунана, миотоническая дистрофия, мужчины с кариотипом ХХ), так и анатомических нарушений (анорхия, крипторхизм, дисгенезия гонад, опухоли яичек, варикоцеле, синдром клеток Сертоли, вирусный орхит, облучение, снижение чувствительности к андрогенам, угнетение функции ферментов, участвующих в синтезе тестостерона, действие препаратов). Вторичный гипогонадизм может быть наследственным (синдром Каллмана) или приобретенным (идиопатический гипопит уаризм, опухоли гипофиза, саркоидоз, гемохроматоз, травмы и облучение гипофиза, действия препаратов (глю-кокортикоиды, опиаты, анаболические стероиды)) [13]. К развитию вторичного гипогонадиз-ма могут приводить также употребление алкоголя и курение.
Большинство форм гипогонадизма, диагностируемых у взрослых, являются приобретенными и чаще всего развиваются в результате метаболических нарушений, приводящих к ожирению [14].
Важное место в причинах развития гипогонадизма занимает возрастной дефицит тестостерона.
Уровень свободного тестостерона начинает снижаться уже с 3035 лет со скоростью 1,2% в год, а общего — с 50-55 лет на 0,4-1% в год. Таким образом, к 80 годам жизни уровень общего тестостерона составляет около 60% от его среднего уровня в возрасте 20 лет, а уровень свободного тестостерона — 20%. Но, несмотря на столь существенное снижение уровня тестостерона у пожилых мужчин, он все равно не опускается до показателей истинного гипогонадизма (менее 12 нмоль/л), поэтому принята формулировка «частичный андрогенодефицит», указывающая, что истинного гипогонадизма в большинстве случаев нет [15].
Кроме влияния на функционирование репродуктивной системы, андрогены участвуют в контроле клеточного метаболизма большого количества разных тканей и органов. Независимо от типа ткани, андрогены проявляют анаболические эффекты, связанные со стимуляцией процессов транскрипции и увеличения скорости синтеза белка. Наибольшее количество андрогенных клеток-мишеней находится в скелетных мышцах, причем под действием гормонов происходит резкое увеличение мышечных белков и наращивание мышечной массы. Стимуляция белок-синтетических процессов под действием андрогенов отмечена в почках, сердечной мышце, костной ткани [16].
Таким образом, тестостерон является важным фактором для нормального развития и функционирования организма в целом и его снижение может приводить к ухудшению общего состояния, процессов регенерации и нарушению функций мужского организма.
Разные авторы проводили исследования связи уровня тестостерона и заболеваний сердечно-сосудистой системы [18,19]. A. Morgen-taler и соавт. установили, что по мере снижения концентрациии тестостерона возрастает риск смертности от атеросклероза и ИБС, увеличивается толщина комплекса интима-медиа в сонных артериях у этих пациентов, чаще развивается ожирение и сахарный диабет [18]
Однако исследования, проведенные D.E. Laaksonen и соавт., не подтвердили взаимосвязь между риском развития сердечно-сосудистых заболеваний и уровнем тестостерона в крови у мужчин [10] Кроме того, в ряде исследований было продемонстрировано, что высокие концентрации гормона могут обладать благоприятным протективным эффектом [11]. Результаты ряда исследовании говорят о снижении смертности приблизительно на 50% при проведении терапии тестостероном у мужчин с дефицитом тестостерона [20,21]. Кроме того, в ряде краткосрочных рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) установлено увеличение переносимости физических нагрузок у мужчин со стенокардией на фоне назначения препаратов тестостерона [22].
Кроме того, отмечено, что терапия тестостероном также уменьшает риск сердечно-сосудистых заболеваний, уменьшает жировоую и увеличивает мышечную ткань и снижает риск развития сахарного диабета23. В крупнейшем из проведенных к настоящему времени мета-анализе РКИ выявлено уменьшение частоты сердечно-сосудистых осложнении при терапии тестостероном у мужчин с метаболическими нарушениями [26], а в другом исследовании установлено, что терапия тестостероном сопровождалась уменьшением вероятности развития инфаркта миокарда у мужчин, относящихся к категории наиболее высокого риска 28. Также показано отсутствие увеличения риска венозных тромбоэмболических осложнении при проведении терапии тестостероном [30].
Таким образом, показано, что увеличение уровня тестостерона не приводит к повышенному риску развития сердечно-сосудистиой патологии и обратно пропорционально смерности [31].
Андрогены также оказывают чрезвычайно важное влияние на формирование костей скелета. Адекватная концентрация половых гормонов необходима для достижения пиковой костной массы и ее поддержания в течение всей жизни мужчины [32].
У мужчин с гипогонадизмом прослеживается четкая корреляционная взаимосвязь между сниженным уровнем тестостерона и минеральной плотностью костной ткани. Известно, что применение заместительной гормональной терапии препаратами тестостерона приводит к увеличению костной массы и восстановлению минеральной плотности [33].
В литературе существуют единичные данные об изменениях уровня тестостерона у мужчин в ходе оперативных вмешательств, поэтому данный аспект требует дальнейшего изучения.
Отмечено, что уровень тестостерона существенно снижается у всех пациентов при трансуретральной резекциии предстательной железы [34].
Клинические проявления дефицита тестостерона у мужчин характеризуются такими симптомами как снижение полового влечения, ухудшение эректильной функции, ухудшение общего состояния, усталость, снижение плотности костной ткани, регрессия вторичных половых признаков, потеря мышечной массы и мышечной силы [13].
Диагнозы «гипогонадизм» и «возрастной дефицит тестостерона» во всех случаях должны быть основаны на клинических и лабораторных данных [35]. Это особенно важно, поскольку в пожилом возрасте клиническая картина может быть смазанной и неспецифичной. Необходимо также выяснить, имеются ли у пациента расстройства мочеиспускания с целью исключить наличие заболеваний предстательной железы.
Для диагностики возрастного гипогонадизма существует ряд опросников, упрощающий выявление клинических данных [36].При подозрении на андрогенный дефицит следует выполнить биохимическое исследование крови с определением уровня лютеинизирующего гормона, фолликулостимулирующего гормона, а также уровня общего тестостерона с определением его фракций [37].
Часто возрастной андрогенный дефицит и начало кризиса среднего возраста у мужчин совпадают по времени, отождествляются врачами и психологами, что затрудняет постановку правильного диагноза. Однако следует разграничивать эти понятия. Кризис среднего возраста является исключительно психологической проблемой и не имеет связи со снижением уровня общего тестостерона в крови. Также следует дифференцировать андрогенный дефицит с депрессией, которая может сопровождаться нарушениями в сексуальной сфере. Для депрессии не характерно появление вазомоторных нарушений, снижение мышечной силы, общей выносливости, расстройство эякуляции и снижение удовольствия от полового контакта [14].
Основными целями лечения возрастного дефицита тестостерона являются восстановление сексуальной функции, либидо, а также улучшение физического состояния, общего настроения и как следствие качества жизни пациентов [38].
Патогенетическим является лечение, направленное на повышение уровня андрогенов в крови. Выделяют два подхода к патогенетической терапии — проведение заместительной терапии тестостероном и проведение стимулирующей терапии хорионическим гонадотропином, направленной на выработку собственного (эндогенного) тестостерона [39].
На протяжении многих десятилетии наиболее серьезные опасения, относящиеся к терапии тестостероном, заключались в предположении о возможности развития рака предстательной железы либо быстрого роста уже существующего рака предстательной железы. Эти опасения были основаны на ошибочной интерпретации ограниченного объема данных, полученного в 1941 г. [40]. Современные доказательные данные не позволяют говорить об увеличении риска рака предстательной железы у мужчин, получающих терапию тестостероном, или у мужчин с более высокими эндогенными концентрациями андрогенов, по сравнению с мужчинами с более низкими концентрациями [41,42]. В действительности же на данный момент растет объем доказательных данных, подтверждающих зависимость между низкими концентрациями тестостерона и неблагоприятными прогностическими признаками рака предстательной железы, высокими показателями по шкале Глисона, а также частотой биохимических рецидивов после хирургического лечения [43].
В настоящее время применение пероральных препаратов тестостерона сильно ограничено из-за большого количества побочных эффектов (поражение печени от повышения ферментов и холестаза, развитие пелиоза и новообразований), а также значительной вариабельностью их фармокенетических показателей [39,44].
Широкое применение получили препараты тестостерона для внутримышечного введения. Однако первые препараты такого типа имели ряд недостатков. При применении большинства из них наблюдались значительные колебания уровня тестостерона в крови. Так, в первые дни после введения препарата создавался концентрационный пик, при котором уровень тестостерона значительно превышал физиологические показатели, а в последние дни его действия уровень тестостерона опускался ниже значительно физиологических значений [45,46].
С целью преодоления этих недостатков, а также для достижения более удобного режима назначения был создан тестостерона ундеканоат для внутримышечного введения.
Также существуют препараты тестостерона для трансдермального применения, представляющие собой пластыри и гели. Первые пластыри, содержащие тестостерон, появились в начале 90-х годов, однако они были не очень удобны, в виду необходимости аппликации на кожу мошонки. Помимо этого, применение данных пластырей сопровождалось повышением уровня ДГТ крови, объясняющееся восстановлением тестостерона 5а-редуктазой, содержащейся в коже мошонки [47].
Таких недостатков не было у пластырей, прикрепляющихся вне кожи мошонки, но у них были побочные эффекты, заключающиеся в раздражении кожи на месте аппликации (32% случаев) и появлении аллергического дерматита (12% случаев) [48].
Гели, содержащие тестостерон, реже вызывают раздражение кожи и позволяют добиться адекватного уровня содержания гормонов в крови. Но при применении любых трасндермальных препаратов соотношение метаболитов тестостерона смещено в сторону дигидротестостерона из-за наличия в коже 5а-ре-дуктазы [49,50].
Описанных выше недостатков лишен тестостерона ундеканоат, поскольку при его применении соотношение метаболитов является физиологическим и не возникает концентрационных пиков [51].
Существует также вариант применения тестостерона в виде микрогранул, имплантируемых под кожу, но существенным недостатком такого метода является необходимость проведения оперативного вмешательства для постановки и удаления имплантата, а также известны случаи их самопроизвольной экструзии [52].
В последнее время особое внимание уделяется применению хорионического гонадотропина для лечения возрастного дефицита тестостерона. Было установлено участие гипотоламо-гипофизарной системы в патогенезе андрогенного дефицита у пожилых мужчин. Хорионический гонадотропин действует на яичко, стимулируя выработку собственного тестостерона. При применении хорионического гонадотропина не отмечено уменьшения размера яичек и угнетения сперматогенеза [52].
Наконец, учитывая существующие доказательные данные литературы, целесообразно проведение научно-исследовательской работы по изучению корреляции уровня тестостерона до и после оперативного лечения на мужских половых органах, с целью дальнейшего прогнозирования возможных эффектов от терапии тестостероном в предоперационном периоде у мужчин с диагностированным дефицитом тестостерона и дальнейшей профилактики развития осложнений в послеоперационном периоде.
ЛИТЕРАТУРА
1. Глыбочко П.В., Аляев Ю.Г. Урология: учебник. 3е изд, перераб и доп. М.: ГЭОТАР- Медиа, 2014. C. 51.
2. Basaria S, Dobs AS. Hypogonadism and androgen replacement therapy in elderly men. Am JMed 2001; 110: 563-572. doi: dx.doi.org/10.1016/S0002-9343(01)00663-5.
3. Марри Р., Греннер Д., Мейес П., Родуэлл В. Биохимия человека: В 2-х томах. Т. 2. [Пер. с англ.]: М.: Мир, 1993. C. 234.
4. Mooradian AD, Morey JE, Korenman SG. Biological actions of androgens. Endocrinol Rev 1987; 8: 1-28. doi: dx.doi.org/10.1210/edrv-8-1-1
5. Aub JC. Endocrines: The Use of Testosterone. N Engl J Med 1940;222(21):877-881. doi: 10.1056/nejm194005232222104.
6. Северин Е.С. Биохимия. Учебник для вузов. 2003. C. 611.
7. Andrology. [Eds. E. Nieschlag, H.M. Behre]. 2nd Edition Male Reproductive Health and Disfunction, 2001: 52-70
9. Wu FCW Tajar A, Beynon JM, Pye SR, Silman AJ, Finn JD, et al. Identification oflate-onset hypogonadism in middle-aged and elderly men. N Engl J Med 2010; 363(2):123-135. doi: 10.1056/NEJMoa0911101.
12. Ohlsson C, Barrett-Connor E, Bhasin S, et al. High serum testosterone is associated with reduced risk of cardiovascular events in elderly men. J Am Coll Cardiol 2011; 58(16):1674-1681. doi: 10.1016/j.jacc.2011.07.019.
13. Nieschlag E. Classification of andrological disorders. In Andrology: Male reproductive health and dysfunction. [Nieschlag E and Behre HM eds]. 2nd ed 2000; Berlin, Springer/ P. 83-88. doi: doi.org/10.1007/978-3-662-04491-9_5.
14. Манушарова Р.А., Черкезова Э.И. Лечение мужского гипогонадизма препаратами тестостерона. РМЖ 2006; 14(26):1932.
15. Щеплев П.А. Андрология. Клинические рекомендации. 2-е издание, дополненное и переработанное. М.: ИД «Медпрактика — М», 2012 г. C. 94-95.
16. Комов В.П., Шведова В.Н.. Биохимия: учебник для вузов. М., Дрофа, 2004. C.161.
17. Гамидов С.И., Овчинников Р.И., Попова А.Ю. Влияние тестостерона на соматическое здоровье мужчин. РМЖ 2015;(11):606-609.
18. Morgentaler A, Miner MM, Caliber M, Guay AT, Khera M, Traish AM. Testosterone therapy and cardiovascular risk: advances and controversies. Mayo Clin Proc 2015; 90(2):224-251. doi: 10.1016/j.mayocp.2014.10.011.
19. Ullah MI, Washington T, Kazi M, Testosterone deficiency as a risk factor for cardiovascular disease. Testosterone deficiency as a risk factor for cardiovascular disease. Horm Metab Res 2011; 43(03):153-164. doi: 10.1055/s-0030-1270521.
20. Muraleedharan V, Marsh H, Kapoor D, Channer KS, Jones TH. Testosterone deficiency is associated with increased risk of mortality and testosterone replacement improves survival in men with type 2 diabetes. Eur J Endocrinol 2013; 169(6):725-733. doi: 10.1530/eje-13-0321.
23. Dhindsa S, Ghanim H, Batra M, Kuhadiya ND, Abuaysheh S, Sandhu S, et al. Insulin resistance and inflammation in hypogonadotropic hypogonadism and their reduction after testosterone replacement in men with type 2 diabetes. Diabetes Care 2016; 39(1):82-91. doi: 10.2337/dc15-1518.
24. Allan CA, Strauss BJG, Burger HG, Forbes EA, McLachlan RI.Testosterone therapy prevents gain in visceral adipose tissue and loss of skeletal muscle in nonobese aging men. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93(1):139-146. doi: 10.1210/jc.2007-1291.
25. Traish AM. Outcomes of testosterone therapy in men with testosterone deficiency (TD): Part II. Steroids 2014; 88:117-126. doi: 10.1016/j.steroids.2014.05.004.
26. Corona G, Maseroli E, Rastrelli G, Isidori AM, Sforza A, Mannucci E, et al. Cardiovascular risk associated with testos- terone-boosting medications: a systematic review and meta-analysis. Expert Opin Drug Saf 2014;13(10):1327-1351. doi: 10.1517/14740338.2014.950653.
27. Baillargeon J, Urban RJ, Kuo YF, Ottenbacher KJ, Raji MA, Du F, et al. Risk of myocardial infarction in older men receiving testosterone therapy Ann Pharmacother 2014;48(9): 1138-1144. doi: 10.1177/1060028014539918.
28. Sharma R, Oni OA, Gupta K, Chen G, Sharma M, Dawn B, et al. Normalization of testos-
terone level is associated with reduced incidence of myocardial infarction and mortality in men. Eur Heart J 2015; 36(40):2706-2715. doi: 10.1093/eurheartj/ehv346.
29. Anderson JL, May HT, Lappe DL, Bair T, Le V, Carlquist JF, et al. Impact of testosterone replacement therapy on myocardial infarction, stroke, and death in men with low testosterone concentrations in an integrated health care system. Am J Cardiol 2016; 117(5):794-799. doi: 10.1016/j.amjcard.2015.11.063.
30. Baillargeon J, Urban RJ, Morgentaler A, Glueck CJ, Baillargeon G, Sharma G, et al. Risk of venous thromboembolism in men receiving testosterone therapy. Mayo Clin Proc. 2015; 90(8): 1038-1045. doi: 10.1016/j.mayocp.2015.05.012.
31. Khaw KT., Dowsett M., Folkerd E, Bingham S, Wareham N, Luben R, et al. Endogenous testosterone and mortality due to all causes, cardiovascular disease, and cancer in men: European prospective investigation into cancer in Norfolk (EPIC-Norfolk) Prospective Population Study. Circulation 2007; 116(23):2694-7012007. doi:doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.107.719005.
32. Насонов Е.Л. Проблемы остеопороза у мужчин. РМЖ 2003; 11(23):1308.
33. Finkelstein JS, Klibanski A. Neer RM, Doppelt SH, Rosenthal Dl, Segre GV, et al. Increases in bone density during treatment of men with idiopathic hypogonadotropic hypogonadism. J Clin Endocrinol Metab 1989;69:776-83. doi: dx.doi.org/10.1210/jcem-69-4-776#sthash.nUyUDKxi.dpuf
34. Сигаев А.В., Митусов В.В., Киреев А.Ю., Коган М.И. Влияет ли гопогонадизм на результаты трансуретральной резекции доброкачественной гиперплазии предстательной железы? Вестник урологии 2013;(2):21-26.
35. Nieschlag E, Swerdloff R, Behre HM. Investigation, treatment and monitoring of late-onset hypogonadism in males ISA, ISSAM, and EAU recommendations. Bur Urol 2005; 48(1):1-4. doi: 10.1111/j.1365-2605.2005.00553.x
36. Kaufman JM, Seftel AD. Hypogonadism and androgen replacement therapy. In: Seftel AD, ed. Male and female sexual dysfunction. 2004; Edinburgh, Mosby. P. 203-218. doi: dx.doi.org/10.1016/B978-0-7234-3266-1.50018-8.
37. Diver MJ, Imtiaz KE, Ahmad AM, Vora JP, Fraser WD. Diurnal rhythms of serum total, free and bioavailable testosterone and of SHBG in middle-aged men compared with those in young men. Clin Endocrinol 2003; 58(6):710-717. doi: 10.1046/j.1365-2265.2003.01772.x.
38. Burris AS, Banks SM, Carter CS, Davidson JM, Sherins RJ. A long-term prospective study of the physiological and behavoral effects of hormone replacement in untreated hypogonadal men. J Androl 1992; 13(4):297-302.
39. Щеплев ПА.. Андрология. Клинические рекомендации. 2-е издание, дополненное и переработанное. М.: ИД «Медпрактика — М», 2012г. C. 103.
40. Morgentaler A. Testosterone and prostate cancer: an historical perspective on a modern myth. Eur Urol 2006; 50(5):935-939. doi: 10.1016/j.eururo.2006.06.034.
41. Cui Y, Zong H, Yan H, Zhang Y. The effect of testosterone replacement therapy on prostate cancer: a systematic review and meta-analysis. Prostate Cancer Prostatic Dis 2014; 17(2):132-143. doi: 10.1038/pcan.2013.60.
43. Khera M, Crawford D, Morales A, Salonia A, Morgentaler A. A new era of testosterone and prostate cancer: from physiology to clinical implications. Eur Urol 2014; 65(1):115-123. doi: 10.1016/j.eururo.2013.08.015.
44. Bagatell CJ, Bremner WJ. Androgens in men — uses and abuses. N Engl J Med 1996; 334: 707-714. doi: 10.1056/NEJM199603143341107.
45. Аляев Ю.Г., Григорян ВА., Чалый М.Е. Возрастной андрогенный дефицит и современные методы его медикаментозной коррекции. Врачебное сословие 2006; (5-6):50-53.
46. Nieschlag E. Testosterone treatment comes of age: new options for hypogonadal men. Clin Endocrinol 2006; 65(3): 275-281. doi: 10.1111/j.1365-2265.2006.02618.x.
47. Behre HM, von Eckardstein S, Kliesch S, Nieschlag E. Long-term substitution therapy of hypogonadal men with transscrotal testosterone over seven to ten years. Clin Endocrinol 1999; 50:629-635. doi: 10.1046/j.1365-2265.1999.00705.x.
48. Jordan WP. Allergy and topical irritation associated with transdermal testosterone administration: a comparison of scrotal and non-scrotal transdermal systems. Am J Contact Dermat 1997; 8:108-113. doi: doi.org/10.1097/01206501-199706000-00026.
49. Swerdloff RS, Wang C, Cunningham G, Dobs A, Iranmanesh A, Matsumoto AM, et al. Longterm pharmacokinetics of transdermal testosterone gel in hypogonadal men. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 4500-4510. doi: dx.doi.org/10.1210/jcem.85.12.7045.
50. Wang C, Berman N, Longstreth JA, Chuapoco B, Hull L, Steiner B, et al. Pharmacokinetics of transdermal testosterone gel in hypogonadal men: application of gel at one site versus four sites: a General Clinical Research Center Study. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85(3):964-969. doi: dx.doi.org/10.1210/jcem.85.3.6437.
51. Bhasin S, Cunningham GR, Hayes FJ, Matsumoto AM, Snyder PJ, SwerdloffRS, et al. Testosterone therapy in adult men with androgen deficiency syndromes: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2006, 91(6):1995-2010. doi: dx.doi.org/10.1210/jc.2005-2847.
52. Щеплев ПА. Андрология. Клинические рекомендации. 2-е издание, дополненное и переработанное. М.: ИД «Медпрактика — М», 2012г. C. 104-105.