что такое резистентные значения
Значение слова «резистентный»
резисте́нтный
1. спец. не поддающийся или плохо поддающийся воздействию, оказывающий сопротивление чему-либо ◆ Ситуация усугубляется тем, что несколько лет назад появились резистентные формы микробактерий, т.е. устойчивые к воздействию имеющихся лекарств. А. Д. Мирзабеков, «Биологические микрочипы», 2003 г. // «Наука в России» (цитата из НКРЯ)
Делаем Карту слов лучше вместе
Привет! Меня зовут Лампобот, я компьютерная программа, которая помогает делать Карту слов. Я отлично умею считать, но пока плохо понимаю, как устроен ваш мир. Помоги мне разобраться!
Спасибо! Я обязательно научусь отличать широко распространённые слова от узкоспециальных.
Насколько понятно значение слова телогрея (существительное):
Синонимы к слову «резистентный»
Предложения со словом «резистентный»
Понятия, связанные со словом «резистентный»
Отправить комментарий
Дополнительно
Предложения со словом «резистентный»
Резистентный крахмал содержится в таких продуктах в незначительном количестве – не более 5 %.
Кроме того, существует так называемый резистентный крахмал.
Употребляйте резистентный крахмал в виде картофельной муки.
Синонимы к слову «резистентный»
Правописание
Карта слов и выражений русского языка
Онлайн-тезаурус с возможностью поиска ассоциаций, синонимов, контекстных связей и примеров предложений к словам и выражениям русского языка.
Справочная информация по склонению имён существительных и прилагательных, спряжению глаголов, а также морфемному строению слов.
Сайт оснащён мощной системой поиска с поддержкой русской морфологии.
РЕЗИСТЕНТНОСТЬ
Смотреть что такое РЕЗИСТЕНТНОСТЬ в других словарях:
РЕЗИСТЕНТНОСТЬ
РЕЗИСТЕНТНОСТЬ
РЕЗИСТЕНТНОСТЬ
Треонин Трень Тренто Трент Трение Трен Тостер Тост Тосин Торт Торс Торит Тори Тор Тонер Тон Тоз Титр Титор Титестер Тит Тис Тирс Тире Тир Тизер Тетр Тетис Тетин Тетер Тесть Тесто Тестер Тест Тесность Тесно Тес Тернистость Терние Терн Тереть Теренин Теор Тень Тент Тенорит Тенор Теннис Тенить Тенистость Тенисто Тениоз Тензор Теист Теин Тезь Тезис Строить Строение Стрит Стретто Стрет Стр Стон Стертость Стернь Стернит Стерин Стереть Стер Стентор Стеноз Стен Срост Срез Сотр Сотерн Соте Сост Соснин Сорт Сорит Сор Сонин Сонет Сон Сносить Сноси Снос Снести Ситро Сито Сист Сирость Сирень Сион Синьор Синь Синтрон Синто Синтез Син Сизость Сеть Сеттер Сет Сесть Сестрин Сестон Серьезно Серьез Серсо Серость Серо Серин Серет Сеньор Сент Сенсор Сенон Сено Сени Сезон Рот Рось Рост Росс Рон Рознь Розеин Роение Ритон Рисс Рис Рио Рин Ретинен Рет Ресинтез Ренонс Рено Ренин Рение Ренет Резь Резон Резит Резистентность Резист Рез Оттереть Отсесть Отрез Отнестись Отнести Отит Отереть Отенить Ось Ость Острие Остит Остин Остер Остеит Ост Оссеин Осетр Осетин Осесть Осень Осенин Орь Ортит Орт Орс Орн Орест Онер Озен Нтр Нто Нотис Ность Нос Норит Нонет Нить Нитрон Нитро Нитон Нит Низость Низ Нетто Нети Нестор Нестись Нести Нестертость Нерон Нерин Нерест Нереис Нер Неон Итр Истертость Истереть Исеть Ирон Ион Инь Интернет Интерн Интересность Интересно Интерес Интер Инст Инсерт Трест Иностр Инертность Инертно Треть Триест Трио Триоз Тритон Троение Изот Зот Зостер Зорин Зонт Зет Зеро Зерно Зернистость Трость Трот Зенон Зенит Етерь Есь Есть Есенин Ерь Ересь Енот Ение Зер Тростить Трос Трон Троить Троетес Зернь Зрение Износ. смотреть
РЕЗИСТЕНТНОСТЬ
(от лат. resistens, род. падеж resistentis — противостоящий, сопротивляющийся), возбудителей болезней р-ний, уровень чувствительности, к-рую проявляют популяции фитопатогенов к токсич. в-ву. При многократном воздействии фунгицидов, бактерицидов и антибиотиков с однотипным механизмом действия подавляются нормальные чувствит. особи популяции и выживают единичные устойчивые формы с изменёнными путями биохим. обмена, имеющиеся в нормальной популяции или возникающие под влиянием разл. физ.-хим. факторов, или спонтанно, с частотой мутаций в пределах 1х-10- 6 — 8х 10- 7 и в отсутствие конкуренции получающие преимуществ, распространение. Особенно быстро возникает Р. к антибиотикам и системным фунгицидам из групп бензимидазолов, пиримидинов, тиофонатов, ацилаланинов и фосфорорганич. соединений. Процесс обратим — при временном прекращении применения препарата чувствительность популяции восстанавливается до первонач. уровня. Р. организма — его устойчивость к воздействию патогенных факторов.
Синонимы:
РЕЗИСТЕНТНОСТЬ
1) Орфографическая запись слова: резистентность2) Ударение в слове: резист`ентность3) Деление слова на слоги (перенос слова): резистентность4) Фонетиче. смотреть
РЕЗИСТЕНТНОСТЬ
РЕЗИСТЕНТНОСТЬ
РЕЗИСТЕНТНОСТЬ
Хотя в психологии термин иногда используется в широком смысле (например, сопротивление внешнему воздействию или нежелание выполнять приказы). в психоаналызе он имеет особое значение. Здесь «резистентность» означает процесс, посредством которого мысли и воспоминания. хранящиеся в бессознательном разуме. удерживаются там. не проникая на осознанный уровень. В рамках психоанализа термин также обозначаст стойкое несогласие аиализанта с интерпретациями, предлагаемыми психоаиалитиком. смотреть
РЕЗИСТЕНТНОСТЬ
РЕЗИСТЕНТНОСТЬ
ж.(устойчивость, сопротивляемость) resistance- врожденная резистентность- выработанная резистентность- индуцированная резистентность- наследственная ре. смотреть
РЕЗИСТЕНТНОСТЬ
(resistentia сопротивление, устойчивость) – 1. способность организма противостоять влиянию патогенных факторов; 2. устойчивость основных характеристик болезни (течения, симптомов, прогрединтности) к лекарственному и вообще терапевтическому воздействию (терапевтическая, в частности, лекарственная резистентность). смотреть
РЕЗИСТЕНТНОСТЬ
( лат. resistentia – сопротивление, устойчивость). 1. Свойство устойчивости организма против тех или иных патогенетических факторов; 2. Устойчивость стереотипа течения заболевания против воздействия определенной группы лекарственных средств или по отношению ко всем лечебным методам вообще (терапевтическая Р.). смотреть
РЕЗИСТЕНТНОСТЬ
(лат. resistentia – сопротивление, устойчивость). 1. Свойство устойчивости организма против тех или иных патогенетических факторов; 2. Устойчивость стереотипа течения заболевания против воздействия определенной группы лекарственных средств или по отношению ко всем лечебным методам вообще (терапевтическая Р.). смотреть
РЕЗИСТЕНТНОСТЬ
Ударение в слове: резист`ентностьУдарение падает на букву: еБезударные гласные в слове: резист`ентность
РЕЗИСТЕНТНОСТЬ
Rzeczownik резистентность f rezystancja f
РЕЗИСТЕНТНОСТЬ
мера устойчивости организма к неблагоприятным условиям окружающей среды.Синонимы: радиорезистентность, радиорезистентный, химиорезистентность
РЕЗИСТЕНТНОСТЬ
Сопротивляемость, устойчивость к влиянию различных факторов, в частности к определенным обстоятельствам, инфекции, к фармакологическим препаратам, к другим методам лечения и токсическим влияниям. Может быть абсолютной или относительной. смотреть
РЕЗИСТЕНТНОСТЬ
сущ. жен. рода, только ед. ч.биол.резистентність
РЕЗИСТЕНТНОСТЬ
Устойчивость организма к болезням или патогенным факторам среды. Важная роль в ее проявлении отводится клеточным и гуморальным факторам иммунитета, генетическим особенностям, а также половым и возрастным различиям.
. смотреть
РЕЗИСТЕНТНОСТЬ
РЕЗИСТЕНТНОСТЬ
(от лат. resistere – сопротивляться) – устойчивость к чему-либо, сопротивляемость. Клеточная резистентность – устойчивость клеток по отношению к действию различных внешних агентов. смотреть
РЕЗИСТЕНТНОСТЬ
РЕЗИСТЕНТНОСТЬ
резистентность (лат. resistentia сопротивление, противодействие; син. сопротивляемость) — устойчивость организма к воздействию различных повреждающих факторов.
РЕЗИСТЕНТНОСТЬ
РЕЗИСТЕНТНОСТЬ
ж. 1) спец. resistenza 2) capacità di fensiva Итальяно-русский словарь.2003. Синонимы: радиорезистентность, радиорезистентный, химиорезистентность. смотреть
РЕЗИСТЕНТНОСТЬ
резистентность— resistanceСинонимы: радиорезистентность, радиорезистентный, химиорезистентность
РЕЗИСТЕНТНОСТЬ
РЕЗИСТЕНТНОСТЬ
(лат. resistentia сопротивление, противодействие; син. сопротивляемость) устойчивость организма к воздействию различных повреждающих факторов.
РЕЗИСТЕНТНОСТЬ
〔名词〕 抵抗力Синонимы: радиорезистентность, радиорезистентный, химиорезистентность
РЕЗИСТЕНТНОСТЬ
Устойчивость организма к воздействию различных повреждающих факторов, реализуемая на основе общебиологического принципа гомеостаза.
РЕЗИСТЕНТНОСТЬ
— невосприимчивость организма к воздействию неблагоприятных факторов внешней среды (напр., к загрязнению окружающей среды).
РЕЗИСТЕНТНОСТЬ
f Resistenz f, Widerstandsfähigkeit f групповая резистентностьиммунологическая резистентностьперекрёстная резистентность
РЕЗИСТЕНТНОСТЬ
1) autodefense 2) fastness 3) resistance
РЕЗИСТЕНТНОСТЬ
трываласць, рэзісцэнтавасць, рэзістоўнасць, адпорнасць
Резистентный
Смотреть что такое «Резистентный» в других словарях:
резистентный — прил., кол во синонимов: 1 • химиорезистентный (1) Словарь синонимов ASIS. В.Н. Тришин. 2013 … Словарь синонимов
резистентный — (лат. resistens, resistentis, от resisto противостоять, сопротивляться) обладающий резистентностью … Большой медицинский словарь
резистентный — резист ентный; кратк. форма нтен, нтна … Русский орфографический словарь
резистентный — ая, ое. [от англ. resistance сопротивление, противодействие] Спец. Обладающий хорошей сопротивляемостью, устойчивостью к чему л. Р. организма. Клеточная р. ◁ Резистентность, и; ж … Энциклопедический словарь
резистентный — ая, ое.; (от англ. resistance сопротивление, противодействие); спец. см. тж. резистентность Обладающий хорошей сопротивляемостью, устойчивостью к чему л. Резисте/нтный организма. Клеточная резисте/нтный … Словарь многих выражений
резистентный крахмал — Модифицированный крахмал, обладающий повышенной устойчивостью к действию амилолитических ферментов. [ГОСТ Р 51953 2002] Тематики крахмал и крахмалопродукты Обобщающие термины продукты переработки крахмалсодержащего сырья … Справочник технического переводчика
Резистентный фактор ф устойчивости — Резистентный фактор, ф. устойчивости * рэзістэнтны фактар, ф. устойлівасці * resistance factor тип (класс) эписом (см.), которые придают (обеспечивают) бактериям устойчивость к антибиотикам () … Генетика. Энциклопедический словарь
резистентный;устойчивый — Статистика называется резистентной, если ее значение не изменяется существенным образом при сколь угодно большом, однако относящемся к малой части данных, произвольном изменении. Например, медиана является резистентной мерой положения, а среднее… … Словарь социологической статистики
Метициллин-резистентный золотистый стафилококк — Полифилетическая группа бактерий … Википедия
витамин-D-резистентный рахит — витамин D резистентный рахит. См. фосфат диабет. (Источник: «Англо русский толковый словарь генетических терминов». Арефьев В.А., Лисовенко Л.А., Москва: Изд во ВНИРО, 1995 г.) … Молекулярная биология и генетика. Толковый словарь.
пенициллин-резистентный — пенициллин резистентный … Орфографический словарь-справочник
Что делать с резистентностью к антибиотикам? Новые данные: распространение между странами и борьба с мультилекарственной устойчивостью
Что делать с резистентностью к антибиотикам? Новые данные: распространение между странами и борьба с мультилекарственной устойчивостью
Антибиотикорезистентные бактерии одолевают один препарат за другим и неконтролируемо распространяются
Авторы
Редакторы
Статья на конкурс «Био/Мол/Текст»: Устойчивость бактерий к антибиотикам — серьезная угроза здоровью людей. Из-за распространения резистентности с каждым годом подобрать эффективное лечение становится все сложнее. Человечество использует антибиотики повсеместно и тем самым только ускоряет процесс. К сожалению, резистентные штаммы могут передаваться от одного человека к другому, и масштаб проблемы до сих пор известен не до конца. Может ли, например, высокий уровень потребления антибиотиков в одной стране ухудшить эпидемиологическую обстановку в другой, где правительство регулирует использование противомикробных препаратов? Недавнее исследование, о котором мы расскажем в первой части статьи, утверждает, что да, может. А значит, опасность еще серьезнее, чем мы думали. Поэтому необходимо искать препараты, ломающие сам механизм устойчивости, так как уже сейчас существуют бактерии, которые невозможно остановить практически ни одним антибиотиком. Во второй части статьи мы расскажем об исследовании, открывшем новые свойства уже известных препаратов, как об одном из способов «отключить» резистентность и тем самым спасти миллионы жизней.
Конкурс «Био/Мол/Текст»-2020/2021
Эта работа опубликована в номинации «Вирусы и микроорганизмы» конкурса «Био/Мол/Текст»-2020/2021.
Генеральный партнер конкурса — ежегодная биотехнологическая конференция BiotechClub, организованная международной инновационной биотехнологической компанией BIOCAD.
Спонсор конкурса — компания SkyGen: передовой дистрибьютор продукции для life science на российском рынке.
Спонсор конкурса — компания «Диаэм»: крупнейший поставщик оборудования, реагентов и расходных материалов для биологических исследований и производств.
Вступление
С тех пор как Александр Флеминг впервые выделил пенициллин, жить стало значительно веселее: теперь можно было не умирать от остеомиелита, родильной горячки, гангрены или сифилиса. За последующие девяносто лет человечество успело обзавестись внушительным арсеналом противомикробных препаратов и начать их активно использовать везде: от медицины до сельского хозяйства. И все бы хорошо, если бы не одно но: со временем антибиотики, которые призваны убивать бактерии или останавливать их рост, предотвращая развитие болезни, перестают работать. Некоторые микроорганизмы выживают после применения того или иного лекарства. Они мутируют и продолжают расти и размножаться, уже не встречая конкуренции со стороны других штаммов. К таким «суперзлодеям» от мира бактерий относятся, например, метициллинрезистентный золотистый стафилококк (рис. 1) или микобактерии туберкулеза со множественной лекарственной устойчивостью.
Рисунок 1. Нейтрофил обезвреживает метициллин-резистентную бактерию Staphylococcus aureus, фагоцитируя ее. Фото конфокального микроскопа, цвета условны. Подробнее о конфокальной микроскопии можно прочесть в материале «12 методов в картинках: микроскопия» [1].
По данным комиссии, собранной британским министерством здравоохранения в 2014–2016 гг., ежегодно около 700 000 человек по всему миру умирает от бактериальных инфекций, которые вызваны невосприимчивыми к действию антибиотиков патогенами. К 2050-му эта цифра может вырасти до 10 миллионов человек в год [2]. А по данным за 2019 год, только в США и европейских странах суммарно от болезней, вызванных резистентными бактериями, умирает около 68 000 человек в год (рис. 2) [3], [4].
Рисунок 2. Количество смертей от болезней, вызванных резистентными к антибиотикам бактериями, в европейских странах по данным за 2015 год
О механизмах резистентности и ее передаче можно подробнее почитать в материалах [5] и [6].
Распространение резистентности: связь с уровнем потребления антибиотиков и влияние окружения
Многие исследования говорят в пользу существования прямой зависимости между увеличением потребления антибиотиков и распространением устойчивости бактерий к их действию [2–4], [7]. Помимо прямого влияния, когда из-за малых доз или недостаточно долгого применения лекарства бактерии быстро адаптируются к враждебной среде, существуют и косвенные «преимущества», которые дает устойчивым штаммам прием противомикробных препаратов: такие как устранение конкурентов в лице восприимчивых штаммов или подавление полезной микрофлоры, которая помогает организму справляться с инфекционной нагрузкой.
Иногда случается так, что потребление антибиотиков сокращается, а уровень устойчивости наоборот, только растет. Например, так произошло в Исландии 20 лет назад. В 2002 году было опубликовано исследование [8], согласно которому, несмотря на сокращение потребления противомикробных препаратов с 1,5 до 1,1 курса в год на одного ребенка (возрастом от одного года до шести лет), за пять лет распространенность устойчивых к пенициллину пневмококков выросла в двух наиболее удаленных от столицы регионах в четыре и в десять раз. Причем в десять раз она выросла там, где сокращение потребления антибиотиков было самым значительным по стране. Хотя в среднем за этот период уровень резистентности в Исландии действительно сократился: на 5%. Авторы исследования предположили, что из-за слабого коллективного иммунитета жители сельских регионов (рис. 3, 4) оказываются более уязвимыми к новым патогенам, которые сначала распространяются в крупных городах и только спустя время доходят до деревень. Можно было бы предположить, что свою роль сыграли и маленькие дозы лекарства или некорректная длительность терапии, однако, по данным исследования, все дети получали адекватное лечение.
Рисунок 3. Поселение Болунгарвик (исл. Bolungarvík), где зарегистрировали самый значительный рост резистентности при наиболее сильном снижении объема потребления антибиотиков.
Рисунок 4. Маяк Оусхоулавити (исл. Óshólaviti) в Болунгарвике. Фотограф: Герберт Ортнер, Вена (Herbert Ortner, Vienna).
Тем не менее исландский кейс остается скорее частным примером того, как на резистентность могут влиять и другие факторы, помимо объема потребления противомикробных препаратов. В целом же, прием антибиотиков остается одной из главных причин распространения устойчивости в мире [2–4].
К сожалению, даже если человек никогда не злоупотреблял антибиотиками, он может получить резистентную микрофлору от кого-то из своего непосредственного окружения, например, от родственников.
Исследование [9] на основе данных, полученных в 1998 году в двух деревнях штата Юта (рис. 5), показало, что вероятность получить как устойчивые, так и чувствительные штаммы растет с увеличением количества детей в семье. А прием антибиотиков ребенком увеличивает количество именно устойчивых бактерий у братьев и сестер.
Рисунок 5. Билборд на въезде в штат Юта со слоганом штата: Life Elevated («Возвышенная жизнь»)
В 2019 году израильские ученые показали, что прием матерями фторхинолонов (противомикробных лекарств широкого действия) повышал риск заражения резистентными штаммами не принимавших эти лекарства детей на 50% [10].
Бактерии распространяются не только в семьях, но и в других небольших сообществах, где люди тесно взаимодействуют, например в больницах. Так, в 2001 году другой исследовательский коллектив из Израиля подтвердил, что прием цефалоспоринов и амикацина (полусинтетического антибиотика группы аминогликозидов) в шести отделениях больницы был связан с повышенным риском заражения устойчивыми патогенами в течение последующих месяцев, в том числе и у пациентов, не принимавших эти антибиотики в течение предыдущего года. Причем у принимавших этот риск был выше 1,5–3 раза [11].
Распространение резистентности в больших сообществах
Второго ноября было опубликовано исследование [12] ученых Гарвардского университета, которое показало, что на степень распространения резистентности к антибиотикам среди населения одного региона существенно влияет уровень их потребления в соседних — точнее, в тех, которые интенсивнее всего с этим регионом взаимодействуют: например, если люди активно перемещаются между ними. Для описания таких ситуаций авторы статьи используют термин «спилловер-эффект» (от англ. to spill over — «выходить за пределы чего-либо, распространяться на другие области»; существительное spillover обозначает соответствующий процесс «распространения»).
Исследователи рассматривали данные о потреблении антибиотиков и распространенности устойчивости к ним в американских штатах и европейских странах. Они предположили, что чем два штата или две страны теснее взаимодействуют, тем меньше между ними разница в уровне резистентности к антибиотикам, и непосредственное влияние объема потребления антибиотиков на устойчивость будет ниже, чем в идеальной ситуации, когда регион полностью изолирован от других.
Чтобы проверить гипотезу, ученые сначала использовали математические модели, с помощью которых они делали численные предсказания того, насколько спилловер-эффект увеличится от усиления интенсивности взаимодействия сообществ. А затем они обратились к эмпирическим данным и соотнесли разницу в уровне резистентности внутри регионов с интенсивностью их взаимодействия друг с другом. Степень интенсивности определяли по данным о перелетах американскими и европейскими авиалиниями — ученые предположили, что чем меньше рейсов между регионами, тем слабее эти регионы взаимодействуют (рис. 6).
Рисунок 6. Карта авиаперелетов
В результате две математические модели, применявшиеся в исследовании, — WHN и D-type (см. «Расшифровки» в конце статьи), — подтвердили предположение, что у активно взаимодействующих между собой сообществ разница в уровне устойчивости ниже, чем у тех, которые взаимодействуют меньше. Конкретные величины зависят от выбора модели, однако согласно обеим, достаточно, чтобы было всего на 1% больше взаимодействий между сообществами, для сокращения разницы в уровне резистентности между ними на треть, а то и на 50% — опять же, зависит от выбора модели.
Исследователи рассматривали три пары патогенов и антибиотиков: «пневмококки и макролиды», «пневмококки и β-лактамы» и «кишечная палочка и фторхинолоны». Именно эти комбинации наиболее часто исследовали прежде.
Источники информации о потреблении антибиотиков и распространении устойчивости внутри регионов ученые распределили по трем группам: первые две включали в себя американские базы данных, а третья — данные по европейским странам.
Но в итоге было сформировано шесть датасетов вместо девяти: два убрали, потому что пришлось исключить данные по устойчивости пневмококков к β-лактамам в США — в предыдущих исследованиях на этих датасетах связь между объемом потребления антибиотиков и уровнем резистентности получила отрицательную точечную оценку. Кроме того, информация по потреблению фторхинолонов для США была только во втором наборе данных, так что для этой комбинации патогена и антибиотика собрали два датасета вместо трех, как у остальных (один европейский и один американский).
После попарного сравнения регионов, связь между интенсивностью взаимодействия и снижением зависимости уровня резистентности от объема потребления антибиотиков оказалась статистически значимой в четырех из шести датасетов. Иными словами, чем активнее люди перемещались между сообществами, тем меньшее влияние на распространенность устойчивости оказывал уровень потребления антибиотиков внутри каждого из них — значительную роль начинали играть соседи.
Ученые также сгруппировали все сообщества по парам и ранжировали список по степени интенсивности взаимодействия. Затем они сравнили первые 10% пар из начала с 10% пар с конца и выяснили, что для пар в начале рейтинга связь между объемом потребления антибиотиков и резистентностью в среднем на 50% слабее, чем для пар, которые взаимодействовали меньше всего.
О чем говорят эти данные? В первую очередь о том, что спилловер-эффект оказывает значимое влияние на распространение устойчивости бактерий к антибиотикам на уровне США и европейских стран. Из этого наблюдения следуют несколько важных выводов. Во-первых, бессмысленно проводить какую бы то ни было политику по сокращению потребления антибиотиков с целью снизить уровень резистентности, не учитывая ситуацию в соседних регионах. Во-вторых, куда эффективнее любые меры принимать не на уровне отдельной страны или штата, а на уровне более крупных регионов: США или Евросоюза целиком. В-третьих, массовые испытания антибиотиков могут привести к росту устойчивости внутри всей контрольной популяции (если она не полностью изолирована от испытуемых) за счет все того же спилловер-эффекта.
Однако на распространение устойчивости влияют не только потребление антибиотиков или путешествия между регионами. Свою роль могут играть и другие факторы. Так, исследование 2017 года показало, что устойчивость бактерий к антибиотикам растет с повышением среднегодовой температуры на 2–4% [13]. А согласно другому исследованию, уже 2018 года, на распространение резистентности влияют и социально-экономические факторы (рис. 7): чем лучше развита инфраструктура и выше расходы государства на здравоохранение, тем ниже уровень распространения устойчивости к антибиотикам [14]. Поэтому не исключено, что схожесть в уровне резистентности у тесно взаимодействующих регионов может быть связана с их схожестью в плане географии или на экономическом уровне. Также, различия в образе жизни между разными социальными группами (разделенными по гендерному, этническому или экономическому признакам) может оказаться очень высокой — возможно, сравнение между собой административных единиц не совсем корректно, и куда эффективнее было бы сравнивать разные социальных слои [15], [16]. Кроме того, в исследовании не учитывались другие способы передвижения между регионами, помимо авиаперелетов. Кажется, что на близкие расстояния люди могут чаще перемещаться наземным транспортом: поездами или автомобилями, поэтому небольшое количество рейсов между двумя регионами еще не говорит об их слабом взаимодействии. Поэтому для получения адекватной картины происходящего необходимо принимать во внимание даже такие «мелочи», как дорожная инфраструктура региона или стоимость перемещения разными видами транспорта.
Рисунок 7. Разница в уровне доходов у американского населения по штатам. Экономическое неравенство сказывается и на сфере здравоохранения: у людей с высоким и низким доходом разные условия проживания, неравный доступ к медицине и др. Это может быть релевантно при анализе эпидемиологической обстановки региона.
К тому же, чтобы упростить себе задачу, в рамках исследования ученые исходили из того, что связь между объемом потребления антибиотиков и уровнем резистентности неоспорима, а изменения в распространенности устойчивости следуют за изменениями в объеме потребления антибиотиков в течение какого-то относительно небольшого и обозримого отрезка времени, хотя оба эти положения являются предметом активного изучения. Попарное сравнение сообществ также существенно упрощает задачу построения математической модели и обработки данных. Однако надо понимать, что на деле регионы взаимодействуют между собой одновременно, и это взаимодействие может иметь сезонный характер, или его интенсивность может меняться в зависимости от каких-то социальных, политических или экологических процессов. Так что теоретические выкладки, полученные исследователями, довольно грубы и позволяют составить только беглое представление о проблеме.
Борьба с резистентностью: поиск новых решений
Итак, мы выяснили: устойчивость к антибиотикам страшна не только тем, что ее уровень растет по мере того, как увеличиваются объемы потребления антибиотиков, но и своей способностью распространяться внутри сообществ любого размера: от семей до государств. Особенное беспокойство вызывает распространение мультилекарственной резистентности некоторых патогенов — защищенности сразу от нескольких групп препаратов. Борьба с угрозой идет в основном по двум фронтам: во-первых, человечество создает все новые и новые препараты, способные эффективно подавлять устойчивые микроорганизмы, а во-вторых, придумывает способы замедлить распространение резистентности (как правило, за счет снижения объемов потребления антибиотиков) и выиграть время. Однако эта гонка бесконечна (см. обзор [17]). Как долго мы сможем «убегать»?
Хорошо бы научиться «отключать» резистентность, чтобы уже известные антибиотики заново стали эффективным «оружием». Для этого нужно проанализировать механизмы передачи, хранения и реализации устойчивости к антибиотикам. О некоторых из уже существующих способов борьбы с мультилекарственной резистентностью можно почитать в материалах [6] и [18].
Рисунок 8. Инфографика по карбапенем-резистентным энтеробактериям из доклада Департамента здравоохранения и социальных служб США. Согласно ей, в 2017 году насчитывалось 13 100 случаев госпитализации пациентов с инфекциями, вызванными карбапенем-резистентными энтеробактериями, в том числе и 1100 случаев летального исхода, а соответствующие затраты на здравоохранение в Америке составили 130 миллионов долларов США. Карбапанем-резистентные энтеробактерии представляют серьезную проблему для пациентов медицинских учреждений: некоторые штаммы развили устойчивости почти ко всем распространенным антибиотикам, что вынуждает врачей прибегать к более токсичным или менее эффективным препаратам.
А здесь мы рассмотрим, как может решаться проблема мультилекарственной резистентности, на примере карбапенем-резистентных энтеробактерий (CRE, от Сarbapenem-Resistant Enterobacteriaceae). CRE могут поражать органы мочеполовой системы, кровь или легкие, но главная их опасность заключается в устойчивости к самым серьезным препаратам, направленным против них (рис. 8). Карбапенемы — антибиотики «последней надежды», то есть средства, которые применяются лишь в крайних ситуациях, когда ничто больше не помогает. Часто CRE устойчивы не только к карбапенемам, но и ко многим другим классам антибиотиков, что делает лечение от них чрезвычайно тяжелым [19]. В 2019 году Центр по контролю и профилактике заболеваний США поместил карбапенем-резистентных энтеробактерий среди пяти групп микроорганизмов, защиту от которых из-за угрозы здравоохранению необходимо разрабатывать в первую очередь [3].
Рисунок 9. Как последовательности ДНК, ответственные за резистентность, попадают в клетку бактерии и хранятся в ней? Последовательности ДНК, кодирующие ферменты, которые обеспечивают резистентность, могут находиться в плазмидах — кольцевых ДНК внутри клеток бактерий, — передаваться в составе плазмид потомкам и родственникам при коньюгации. Еще такие последовательности ДНК могут передаваться из ДНК одной бактерии в ДНК другой путем трансдукции — переноса внутри вируса.
Устойчивость CRE работает по проверенной механике Докинза: резистентность переносится плазмидами устойчивости CRE (pCRE, CRE resistance plasmids), которые так и хочется назвать эгоистичными (рис. 9). Ведь карбапенем-резистентные энтеробактерии платят высокую цену за свою неуязвимость: если клетка утрачивает pCRE, то она погибает из-за токсина, который был закодирован в плазмиде и остался в клетке [20]. (До утраты pCRE с нее синтезировался неустойчивый антидот, блокирующий действие токсина.) pCRE очень большие, поэтому количество их копий в одной клетке CRE можно сосчитать по пальцам. Чтобы не потеряться во время деления, в pCRE закодирован механизм распределения по дочерним клеткам, как и множество ферментов, «обслуживающих» плазмиду, в которой заложено всё для ее распространения и выживания ее носителя, в том числе карбапенемаза — фермент, расщепляющий не только карбапенемы, но и многие другие β-лактамные антибиотики (рис. 10) [21]. Фермент, закодированный в плазмиде, «защищает» ее носителя. То есть в первую очередь опасность представляют не бактерии, а плазмида, поэтому методы борьбы должны быть направлены главным образом против нее.
Рисунок 10. Разрушение β-лактамного кольца β-лактамазой путем гидролиза связи между атомами углерода (серыми) и азота (голубыми)
Кэйтлин Зулауфа и Джеймс Кирби из Гарвардской медицинской школы нашли подходящие для вмешательства в работу плазмиды препараты среди тех, которые уже используются, но в иных целях, и попробовали объяснить их эффективность в борьбе с резистентными штаммами [22]. Это исследование кажется нам важным, поэтому ниже мы расскажем об экспериментах, проведенных коллегами-учеными, и данных, говорящих в пользу их открытия.
В результате скрининга более 12 000 биоактивных соединений исследователи выделили три, после воздействия которых копии pCRE не распространялись в культуре бактерий при делениях, что делало последующие поколения восприимчивыми к карбапенемам.
Наш первый кандидат — касугамицин — аминогликозидный антибиотик, который, судя по данным исследователей, мешает процессу синтеза белка RepE, играющего ключевую роль в размножении pCRE путем репликации (удвоения) [23]. То есть без RepE плазмида, скорее всего, не передастся новым поколениям бактерий. После воздействия касугамицина в течение 24 часов репликация pCRE случалась реже более чем в 10 раз (рис. 11), по сравнению с необработанными бактериями (более 90% потомков бактерий, резистентных еще сутки назад, утратили защиту). Однако даже во время применения максимальной в этом исследовании дозы касугамицина плазмиды все же размножались (их становилось больше на два порядка). Зафиксируем, что касугамицин не блокирует репликацию полностью, а лишь сильно замедляет ее.
Рисунок 11. Зависимость активности размножения плазмид в растущей бактериальной культуре от воздействия препаратов. По вертикальной шкале — количество плазмид бактерий после инкубирования при разных концентрациях препаратов, выраженное в процентах от количества плазмид в посевах в обычных условиях. Первые два столбца — контрольный эксперимент (без воздействия препаратов): серый столбец — количество в начале контрольного эксперимента; черный — в бактериях после обычных условий культивирования. Зеленые столбики — после культивирования при разных концентрациях касугамицина; красные столбики — после культивирования при разных концентрациях CGS 15943; фиолетовые столбики — после культивирования при разных концентрациях Ro 90-7501.
Наш второй кандидат — CGS 15943 (см. «Расшифровки» в конце статьи) — возможно, нарушает считывание последовательности RepE. В любом случае, он мешает репликации плазмид настолько, что их количество при максимальной дозе CGS 15943 почти не увеличилось (рис. 11). Отметим, что CGS 15943 способен почти полностью останавливать репликацию pCRE.
Третий кандидат — Ro 90-7501 (см. «Расшифровки» в конце статьи) — имеет самые впечатляющие результаты. Взглянув на рисунок 11, хочется назвать его «убийцей» pCRE. Дело в том, что Ro 90-7501 — интеркалятор ДНК, то есть соединение, которое встраивается между цепями ДНК, «ломая» ее структуру и мешая репликации. Только начиная исследование, ученые не хотели использовать интеркаляторы, потому что для человека целостность собственной ДНК не менее важна, чем для плазмиды целостность своей. Например, зафиксировано воздействие этого же Ro 90-7501 на клетки млекопитающих: он влияет на сборку фибрилл амилоида β42 (связанного с болезнью Альцгеймера) [24], на активность врожденного иммунитета [25] и ингибирует протеинфосфатазу 5 — фермент, важный в регуляции ключевых событий жизни клетки [26], [27]. Однако Ro 90-7501 оказался селективным к pCRE, и ученые изучили его особенно тщательно. Оговорив, что концентрация Ro 90-7501, при которой достигается максимальный антиплазмидный эффект, ниже токсичной для клеток млекопитающих почти в 30 раз [28].
Сравним препараты: CGS 15943 не имеет известных побочных эффектов для клеток человека, однако он и не истребляет плазмиды так, как это делает Ro 90-7501. То есть после окончания курса CGS 15943 резистентные патогены могут выжить и размножиться опять. Возможно, получится изменить последовательность Ro 90-7501 так, чтобы он перестал воздействовать на процессы в клетках млекопитающих. Однако обоим препаратам стоит «поучиться» у касугамицина проникать в клетки грамотрицательных бактерий (к которым относятся и энтеробактерии), видимо, для их применения в реальных условиях нужно разработать подходящий способ проникновения молекул препарата внутрь клетки.
Таким образом, использование каких-то из этих препаратов может привести нас к победе над опасными карбапенем-резистентными энтеробактериями. Ученым предстоит долгая и кропотливая работа по поиску или синтезу веществ, которые окажутся действенными в устранении описанного нами механизма резистентности.
Исследования, подобные этому, внушают надежду на то, что нам удастся не просто вечно бежать на шаг впереди, создавая препараты, к которым у бактерий еще не выработалась устойчивость, но и «поворачивать время вспять» — сопротивляться уже существующим механизмам резистентности, придумывая способы для непосредственной остановки их действия. И тогда пугающая цифра в 10 миллионов смертей в год никогда не станет реальностью.