что такое прадакса 110

Инструкция по применению ПРАДАКСА ® (PRADAXA) 110 мг

Форма выпуска, состав и упаковка

Вспомогательные вещества: гуммиарабик, кислота винная (крупнозернистая), кислота винная (порошок), кислота винная (кристаллическая), гипромеллоза, диметикон, тальк, гидроксипропилцеллюлоза.

Состав корпуса капсулы: каррагинан (Е407), калия хлорид, титана диоксид (Е171), сансет желтый (Е110), гипромеллоза.
Состав крышечки капсулы: каррагинан (Е407), калия хлорид, титана диоксид (Е171), индигокармин (Е132), гипромеллоза.
Состав черных чернил Colorcon S-1-27797: шеллак, спирт бутиловый, спирт изопропиловый, спирт метилированный в промышленных условиях, 74 ОР, железа (III) оксид черный (Е172), вода очищенная, пропиленгликоль.

Фармакологическое действие

Антикоагулянт, конкурентный, обратимый, прямой ингибитор тромбина для приема внутрь. Т.к. тромбин (сериновая протеаза) в процессе каскада коагуляции превращает фибриноген в фибрин, ингибирование тромбина препятствует образованию тромба.

Прадакса ® ингибирует свободный тромбин, тромбин, связанный с фибрином, и индуцированную тромбином агрегацию тромбоцитов.

Выявлена прямая корреляция между концентрацией дабигатрана этексилата в плазме и степенью антикоагулянтного эффекта.

Прадакса ® удлиняет АЧТВ, тромбиновое время (ТВ) и экариновое клоттинговое время – ecarin clotting time (ECT). У больных с кровотечением тест АЧТВ помогает определить выраженность антикоагулянтной активности, однако АЧТВ менее чувствительно для оценки активности препарата Прадакса ® в субтерапевтических концентрациях.

Результаты клинических исследований RE-MODEL (замена коленного сустава) и RE-NOVATE (замена тазобедренного сустава) подтвердили антитромботическую эффективность обеих доз дабигатрана этексилата (150 мг или 220 мг), применявшихся 1 раз/сут.

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании в параллельных группах, дабигатрана этексилат в дозах 110 мг, 150 мг и 220 мг применялся на следующий день после планового тотального эндопротезирования коленного сустава. Установлены тесная взаимосвязь между эффектом дабигатрана этексилата и дозой препарата, а также подтвержден профиль безопасности дабигатрана этексилата.

В клиническом исследовании RE-LY (многоцентровом, международном, рандомизированном, в параллельных группах) с использованием (слепым методом) двух доз дабигатрана этексилата у пациентов, страдающих фибрилляцией предсердий, с умеренным или высоким риском развития инсульта или системных тромбоэмболий (СТЭ), доказана эффективность дабигатрана этексилата в дозе 110 мг 2 раза/сут и 150 мг 2 раза/сут, в отношении предотвращения инсульта и системных тромбоэмболий. Отмечено снижение риска ишемического и геморрагического инсульта, «сосудистой» смерти, внутричерепных кровотечений и общей частоты кровотечений. Меньшая доза дабигатрана характеризовалась существенно меньшим риском больших кровотечений.

Снизилась также ежегодная частота инсульта, системных тромбоэмболий, легочных тромбоэмболий, острого инфаркта миокарда, «сосудистой» смертности и больших кровотечений у пациентов, получавших дабигатрана этексилат.

Фармакокинетика

Абсолютная биодоступность дабигатрана этексилата при приеме внутрь составляет около 6.5%.

Когда содержимое капсул применялось без оболочки капсулы, биодоступность увеличивалась в 1.5 раза по сравнению с лекарственной формой в капсулах. Тем не менее, при применении препарата следует всегда сохранять целостность капсул во избежание непреднамеренного увеличения биодоступности дабигатрана этексилата. Поэтому пациентам рекомендуется не вскрывать капсулы и не применять их содержимое в чистом виде (например, высыпая его в пищу или в напитки).

Изучение всасывания дабигатрана этексилата, применявшегося через 1-3 ч после хирургических операций, показало, что C max в плазме достигалась через 6 ч после применения препарата или через 7-9 ч после операций (BISTRO Ib). Отмечено, однако, что необходимо учитывать такие факторы, как анестезия, парез ЖКТ и влияние хирургической операции, поэтому у части пациентов может наблюдаться замедление всасывания препарата вне зависимости от его лекарственной формы для приема внутрь. Установлено, что медленная и более длительная абсорбция наблюдается обычно только в день проведения хирургической операции. В последующие дни всасывание дабигатрана происходит быстро, C max в плазме достигается через 2 ч после применения препарата.

Дабигатрана этексилат представляет собой небольшую молекулу и является пролекарством. После приема внутрь дабигатрана этексилат быстро всасывается и путем эстеразного гидролиза в плазме и печени превращается в дабигатран, являющийся активным метаболитом.

При конъюгации дабигатрана образуются активные ацилглюкурониды. Существуют 4 таких изомера – 1-О, 2-О, 3-О, 4-О, каждый из которых составляет менее 10% от общего содержания дабигатрана в плазме. Следы других метаболитов обнаружены только при использовании высокочувствительных аналитических методов.

После достижения C max плазменные концентрации дабигатрана этексилата снижаются биэкспоненциально, терминальный T 1/2 в среднем составлял 14-17 ч у молодых лиц и 12-14 ч – у пожилых. T 1/2 не зависит от дозы.

Выделение препарата происходит в основном почками (85%). Экскреция через кишечник составляет около 6% от введенной дозы.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с нарушениями функции почек T 1/2 увеличивается, как показано в таблице 1.

Таблица 1. T 1/2 общего дабигатрана у здоровых испытуемых и пациентов с нарушениями функции почек

При умеренном нарушении функции почек (КК 30-50 мл/мин) значение AUC дабигатрана этексилата после приема внутрь было в 2.7 раза больше, чем при нормальной функции почек.

При почечной недостаточности тяжелой степени (КК 10-30 мл/мин) значение AUC дабигатрана этексилата и T 1/2 возрастали соответственно в 6 и 2 раза по сравнению с испытуемыми без почечной недостаточности.

У пациентов с умеренным нарушением функции почек повышен риск развития кровотечения, для таких больных рекомендуется прием препарата в дозе 150 мг (2 капсулы по 75 мг) 1 раз/сут.

Пациентам пожилого возраста коррекции дозы не требуется; доза составляет 220 мг (2 капсулы по 110 мг) 1 раз/сут.

Переход от лечения препаратом Прадакса ® к парентеральному введению антикоагулянтов

Следует подождать 24 ч после приема препарата Прадакса ® до перехода на парентеральные антикоагулянты.

Предотвращение инсульта, системных тромбоэмболий и снижение смертности от поражения сосудов у пациентов с фибрилляцией предсердий

Рекомендуемая суточная доза препарата Прадакса ® составляет 300 мг (по 1 капсуле 150 мг 2 раза/сут – утром и вечером). Терапия продолжается пожизненно.

Переход от лечения препаратом Прадакса ® к парентеральному введению антикоагулянтов

Перед переходом следует подождать 12 ч после приема последней дозы.

Переход от лечения парентеральными антикоагулянтами на терапию препаратом Прадакса ®

Препарат Прадакса ® следует применять не ранее, чем за 2 ч до времени применения следующей дозы альтернативной терапии или во время прекращения постоянной терапии (например, в/в введения нефракционированного гепарина /НФГ/).

Переход от лечения препаратом Прадакса ® на антагонисты витамина К

Начало терапии антагонистами витамина К зависит от значения КК:

— КК ≥50 мл/мин – начать терапию антагонистами витамина К за 3 дня до отмены дабигатрана этексилата.

— КК ≥30≤ 50 мл/мин – начать терапию антагонистами витамина К за 2 дня до отмены дабигатрана этексилата.

Переход от лечения антагонистами витамина К на терапию препаратом Прадакса ®

Прием антагонистов витамина К должен быть остановлен. Препарат Прадакса ® следует применять по достижении МНО 2.0.

Во время проведения кардиоверсии применение препарата Прадакса ® может продолжаться.

Рекомендуется принять обычную суточную дозу препарата Прадакса ® в то же время на следующий день. В случае пропуска отдельных доз не следует принимать двойную дозу препарата.

Особые указания при освобождении капсул из упаковки

Побочные действия

Несмотря на небольшую частоту больших или серьезных кровотечений, отмечавшуюся в клинических исследованиях, эти кровотечения (любой локализации) возможны. Они могут приводить к ограничению трудоспособности пациентов, угрожать жизни или заканчиваться смертельным исходом.

Противопоказания к применению

Применение при беременности и кормлении грудью

Клинических данных о применении дабигатрана этексилата при беременности не имеется. Потенциальный риск у человека неизвестен. При беременности применение препарата Прадакса ® противопоказано.

Клинические данные о влиянии на фертильность отсутствуют.

Женщины детородного возраста во время применения препарата Прадакса ® должны избегать зачатия.

Не имеется клинических данных о применении препарата в период грудного вскармливания. При необходимости применения препарата Прадакса ® в период лактации грудное вскармливание следует прекратить (в качестве меры предосторожности).

Доклинические репродуктивные исследования не показали каких-либо побочных эффектов на фертильность или постнатальное развитие новорожденного.

Особые указания

Во время терапии препаратом Прадакса ® возможен любой источник кровотечения. Необъяснимое снижение гемоглобина и/или гематокрита или АД должно быть поводом для поиска источника кровотечения.

Лечение препаратом Прадакса ® не требует антикоагулянтного мониторирования. Тест МНО ненадежен у пациентов, принимающих Прадаксу, и может дать ложноположительный результат. Чтобы выявить чрезмерный эффект дабигатрана можно провести тесты антикоагулятной активности, такие как TВ, ECT и АЧТВ.

Антикоагулянтную активность дабигатрана можно оценить тестами ECT или TВ. Если они недоступны, рекомендуется тест АЧТВ, который дает приблизительную оценку антикоагулятной активности дабигатрана.

В исследовании RE-LY увеличение АЧТВ в 2-3 раза выше нормы сопровождалось повышением риска кровотечений.

Совместное применение препарата Прадакса ® и дронедарона не рекомендуется из-за повышения экспозиции дабигатрана.

Нарушение функции печени

Нарушение функции почек

Т.к. дабигатран экскретируется в основном почками, необходимо поддерживать адекватный диурез.

У пожилых пациентов, у которых с возрастом наблюдается снижение функции почек, выявлено повышение содержания препарата в организме. Т.к. частота почечной недостаточности с возрастом увеличивается, до начала терапии препаратом Прадакса ® у пациентов пожилого возраста следует провести обследование функции почек (по КК) для исключения почечной недостаточности тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин). В дальнейшем у пациентов, получающих препарат, следует контролировать функцию почек не реже 1 раза в год или чаще, если подозревается ухудшение функции почек (гиповолемия, обезвоживание).

Риск развития геморрагий

При совместном применении ацетилсалициловой кислоты в низкой дозе и препарата Прадакса ® следует наблюдать за пациентами с целью своевременной диагностики кровотечения.

Тщательное наблюдение (за симптомами кровотечения или анемии) следует проводить в следующих случаях, при которых возможно повышение риска развития геморрагических осложнений:

Хирургические операции и вмешательства

В связи с повышением риска развития кровотечения прием препарата Прадакса ® следует временно прекратить перед проведением инвазивных процедур или хирургических операций. Если возможно, применение препарата Прадакса ® должно прекращаться, по крайней мере, за 24 ч до инвазивных или хирургических процедур. У пациентов с повышенным риском кровотечений или перед проведением обширных операций, требующих полного гемостаза, следует принимать во внимание целесообразность прекращения приема препарата Прадакса ® за 2-4 дня перед операцией.

Таблица 2. Обзор правил прекращения терапии перед проведением инвазивных процедур или хирургических операций

13

Препарат Прадакса ® противопоказан пациентам с выраженными нарушениями функции почек (КК ® следует временно отменить. Хирургическое вмешательство должно быть по возможности отложено, как минимум, на 12 ч после применения последней дозы препарата. Если операция не может быть отложена, риск кровотечения повышается. Необходимо тщательно оценивать соотношение риска кровотечения и неотложности вмешательства.

Спинальная анестезия/ Эпидуральная анестезия/ Люмбальная пункция

Риск спинальной или эпидуральной гематомы возрастает в случаях травматической или повторных пункций, а также при длительном сохранении после операции эпидурального катетера. Первую дозу препарата Прадакса ® следует принимать не ранее чем через 1 ч после удаления катетера. За такими пациентами необходимо наблюдать с целью возможного выявления неврологических симптомов.

Пациенты с искусственными сердечными клапанами

Эффективность и безопасность применения препарата Прадакса ® у пациентов с искусственными сердечными клапанами не установлена. По этой причине препарат не следует применять у данной группы пациентов.

В составе капсул содержится вспомогательное вещество сансет желтый, который может вызвать аллергические реакции.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Специальных исследований в отношении влияния препарата на способность управлять автотранспортом и механизмами не проводилось.

Передозировка

Лекарственное взаимодействие

Риск развития геморрагий. Не следует одновременно применять с препаратом Прадакса ® нефракционированные гепарины или его дериваты, низкомолекулярные гепарины, фондапаринукс, десирудин, тромболитические средства, антагонисты рецепторов гликопротеина IIb/IIIa, клопидогрел, тиклопидин, декстран, сульфинпиразон, ривароксабан, прасугрел, тикагрелор и антагонисты витамина К, ингибитор Р-гликопротеина итраконазол, такролимус, циклоспорин, ритонавир, типранавир, нелфинавир и саквинавир.

Совместное применение препарата Прадакса ® в рекомендуемых дозах и ацетилсалициловой кислоты в дозах 75-320 мг повышает риск развития кровотечения.

Дабигатрана этексилат и дабигатран не метаболизируются с участием изоферментов системы цитохрома P450 и in vitro не оказывали влияния на ферменты цитохрома P450 человека. Поэтому в случае совместного применения дабигатрана этексилата или дабигатрана с соответствующими препаратами лекарственное взаимодействие не ожидается.

Одновременное системное применение кетоконазола противопоказано!

Для других ингибиторов P-гликопротеина при одновременном приеме препарата Прадакса ® при показании “предотвращение инсульта, системной эмболии и сокращения сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий” коррекции дозы не требуется.

Источник

Прадакса : инструкция по применению

Состав

действующее вещество: дабигатрана этексилат;

1 капсула содержит дабигатрана этексилат (в виде мезилата) 110 мг

Вспомогательные вещества: акация, кислота винная, гипромеллоза, диметикон, тальк, гидроксипропилцеллюлоза; оболочка капсулы: каррагинан (Е 407), калия хлорид, титана диоксид (E 171), индиго (E 132), желтый закат FCF (E 110), гипромеллоза, вода очищенная надпись на капсуле чернилами черного цвета SW-9008: шеллак, спирт бутиловый, спирт изопропиловый, железа оксид черный (Е172), вода очищенная, пропиленгликоль (Е 1520), спирт этиловый безводный, раствор аммония концентрированный, калия гидроксид.

Лекарственная форма

Основные физико-химические свойства: продолговатые капсулы с гидроксипропилметилцеллюлозы (размер 1) с непрозрачной крышечкой светло-голубого цвета с символом компании Берингер Ингельхайм черного цвета и непрозрачным кремового цвета телом капсулы с символом черного цвета «R110», которые содержат желтоватые пеллеты.

Фармакологическая группа

Антитромботические агенты. Прямые ингибиторы тромбина.

Фармакологические свойства

Механизм действия. Дабигатрана этексилат относится к низкомолекулярных пролекарства, которые не проявляют фармакологической активности. После приема дабигатрана этексилат быстро всасывается и превращается в дабигатран путем катализируемая эстераз гидролиза в плазме и печени. Дабигатран является сильным конкурентным обратным прямым ингибитором тромбина и главной активным веществом в плазме.

Поскольку тромбин (серин-протеазы) активирует превращение фибриногена в фибрин в системе свертывания крови, то его подавление предотвращает развитие тромба. Дабигатран также ингибирует свободный тромбин, фибринозвьязаний тромбин и вызванную тромбином агрегацию тромбоцитов.

Фармакодинамические влияния. Существует четкая корреляция между концентрацией дабигатрана в плазме крови и степенью антикоагулянтного эффекта на основе исследований. Дабигатран удлиняет тромбиновое время (ТВ), ЧЗК и АЧТВ.

Количественный тест на калиброванный разведенный тромбиновое время (рТЧ) предоставляет приблизительное значение концентрации дабигатрана в плазме, которое можно сравнить с ожидаемым. Если результат теста на калиброванный разведенный тромбиновое время (рТЧ) находится на уровне или ниже предела количественного определения, следует рассмотреть дополнительные коагуляционные тесты (ТЧ, ЧЗК и АЧТВ).

ЧЗК может обеспечить непосредственное измерение активности прямых тромбинового ингибиторов.

Тест АЧТВ является широко розповсдженим и обеспечивает примерный показатель антикоагулянтной интенсивности, достигается дабигатран. Однако тест АЧТВ имеет ограниченную чувствительность и не подходит для точного количественного определения антикоагулянтного действия, особенно при высоких плазменных концентрациях дабигатрана. Хотя высокие значения АЧТВ следует интерпретировать с осторожностью, они указывают на антикоагуляционный эффект у пациента.

После перорального применения дабигатрана этексилат быстро и полностью превращается в дабигатран, который является активной формой в плазме. Преобразование лекарственных средствах дабигатрана этексилат путем катализируемая эстераз гидролиза на активное вещество дабигатран является доминантной метаболической реакцией. Биодоступность дабигатрана после приема дабигатрана этексилат составляла примерно 6,5%.

После перорального применения дабигатрана этексилат фармакокинетический профиль дабигатрана в плазме характеризуется быстрым увеличением концентрации с достижением C max через 0,5-2 часа после применения.

Всасывания. Оценено в ходе исследования постоперационный всасывания дабигатрана этексилат через 1-3 часа после хирургической операции показало относительно низкое всасывание по сравнению с абсорбцией у здоровых добровольцев, показывая ровный профиль AUC без высоких пиковых концентраций в плазме. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 6:00 после применения в послеоперационный период вследствие сопутствующих факторов, таких как анестезия, желудочно-кишечный парез и хирургическое вмешательство независимо от пероральной формы препарата. Дополнительное исследование показало, что медленное и задержано всасывания обычно присутствует только в день хирургической операции. В последующие дни всасывания дабигатрана является быстрым, с пиковой концентрацией в плазме, что достигается через 2:00 после применения препарата.

Пища не влияет на биодоступность дабигатрана этексилат, но задерживает время достижения максимальной концентрации в плазме на 2:00.

Пероральная биодоступность может быть увеличена на 75% после применения одной дозы и на 37% при стабильном состоянии по сравнению с таковой при применении лекарственной формы в виде капсул, когда пеллеты применялись без гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ) в ​​составе оболочки капсулы. Поэтому следует всегда сохранять целостность ГПМЦ-капсул при клиническом применении для предотвращения непреднамеренного повышению биодоступности дабигатрана этексилат. Пациентов следует предупредить о том, что нельзя открывать капсулы и применять пеллеты отдельно (например высыпать на еду или в напитки) (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение. Наблюдалось низкое (34-35%), независимое от концентрации связывания дабигатрана с белками плазмы. Объем распределения дабигатрана 60-70 л превышал объем общей жидкости организма, указывая на умеренный распределение дабигатрана в тканях.

C max и AUC были пропорциональны дозировке. Концентрация дабигатрана в плазме снижается биэкспоненциальной со средним конечным периодом полувыведения 11:00 у здоровых добровольцев пожилого возраста. После многократных доз терминальный период полувыведения составлял около 12-14 часов. Период полувыведения не зависел от дозы. Период полувыведения удлиняется при снижении функции почек (см. Таблицу 1).

Метаболизм. Метаболизм и выведение дабигатрана изучали после введения однократной дозы радиомиченого дабигатрана здоровым добровольцам мужского пола. После введения радиоактивный дабигатран главным образом выводился с мочой (85%). Вывод с фекалиями составил 6% введенной дозы. Восстановление исходной радиоактивности до уровня 88-94% происходило через 168 часов после приема дабигатрана. Дабигатран конъюгируется, формируя фармакологически активные ацилглюкуронида. Существуют четыре позиционные изомеры, 1-O, 2-O, 3-O, 4-O-ацилглюкуронида, каждый составляет менее 10% общего дабигатрана в плазме. Следы других метаболитов можно было обнаружить только с помощью высокочувствительных аналитических методов. Дабигатран главным образом выводится в неизмененном виде с мочой при скорости около 100 мл / мин, что соответствует скорости клубочковой фильтрации.

Особые группы пациентов.

Период полувыведения дабигатрана в зависимости от функции почек

Показания

Первичное предотвращения венозным тромбоэмболических осложнений у пациентов, перенесших обширную ортопедическую операцию по замене тазобедренного сустава или коленного сустава.

Предотвращение инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) с одним или более факторов риска, таких как: перенесенный

инсульт или транзиторная ишемическая атака (ТИА), возраст ≥ 75 лет, сердечная недостаточность (Нью-Йоркская Ассоциация кардиологов (НАК), класс ≥ II), сахарный диабет или артериальная гипертензия.

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и легочной эмболии (ЛЭ) и предотвращения рецидивирующем ТГВ и ЛЭ у взрослых.

Противопоказания

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Антикоагулянты и лекарственные средства, противодействующих агрегации тромбоцитов.

Лекарственные средства, терапия которыми не исследовалась или опыт применения которых обежений, и которые могут повысить риск кровотечений при одновременном применении с препаратом ПРАДАКСА: антикоагулянты, такие как нефракционированный гепарин (НФГ), низкомолекулярные гепарины (НМГ) и производные гепарина (фондапаринукс, дезирудин), тромболитиков и антагонисты витамина К (ривароксабан и другие пероральные антикоагулянты (см. раздел «Противопоказания»)), лекарственные средства, способствующие агрегации тромбоцитов, такие как антагонисты рецепторов GPIIb / IIIa, тиклопидин, пра угрель, тикагрелор, декстран и сульфинпиразон (см. раздел «Особенности применения»).

Согласно ограниченными данными исследования RE-LY у пациентов с атриального фибрилляцией одновременное применение других пероральных или парентеральных антикоагулянтов с дабигатрана ексилатом и с варфарином повышает уровни значительных кровотечений примерно в 2,5 раза, главным образом при переходе с одной антикоагулянта на другой (см. «Противопоказания»).

НФГ можно применять в дозах, необходимых для поддержания открытого центрального венозного или артериального катетера (см. Раздел «Противопоказания»).

Клопидогрел и ацетилсалициловая кислота (АСК). Согласно данным исследований RE-LY применения антитромботических средств, АСК или клопидогреля с дабигатрана этексилат и с варфарином примерно удваивает уровне крупных кровотечений (см. Раздел «Особенности применения»).

Клопидогрел. В фазе И исследований у молодых здоровых добровольцев мужского пола одновременное применение дабигатрана этексилат и клопидогреля не вызывало пролонгации времени капиллярного кровотечения по сравнению с таковым при монотерапии клопидогрелом. К тому же AUC τи C max дабигатрана и влияние дабигатрана на подавление агрегации тромбоцитов остаются неизмененными по сравнению с таковыми при комбинированной терапии и соответствующей монотерапии. При дозировке 300 мг или 600 мг клопидогреля AUC τ и C max дабигатрана увеличивались примерно на 30-40% (см. Раздел «Особенности применения») (также см. Раздел по АСК приведен ниже).

Ацетилсалициловая кислота. Данные исследований показывают, что одновременное применение 81 мг и 325 мг ацетилсалициловой кислоты (АСК) с дабигатрана этексилат в дозах 150 мг 2 раза в сутки может повысить риск массивных кровотечений с 12% до 18% и 24% соответственно (см. Раздел «Особенности применения »).

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Применение НПВП в течение короткого времени для периоперационной аналгезии не было связано с повышением риска кровотечения при одновременном применении с дабигатрана этексилат. При длительном применении в ходе исследования НПВП повышают риск кровотечения примерно на 50% для дабигатрана этексилат и варфарина. Поэтому из-за риска кровотечения, особенно для НПВП с периодом полувыведения> 12:00, рекомендуется тщательное наблюдение относительно признаков кровотечения (см. Раздел «Особенности применения»).

Низкомолекулярные гепарины. Одновременное применение низкомолекулярных гепаринов, таких как эноксапарин, и дабигатрана этексилат, не исследовался. После перехода с 3-дневной терапии эноксапарином 40 мг 1 раз в сутки через 24 часа после приема последней дозы эноксапарина распределение дабигатрана был несколько ниже, чем после применения только дабигатрана этексилат (разовая доза 220 мг). Выше анти-FXa / FIIa активность наблюдалась после применения дабигатрана этексилат с претерапиею эноксапарином по сравнению с таковой при лечении только дабигатрана этексилат. Это происходит вследствие остатка эффекта лечения эноксапарином и не является клинически значимым. Претерапия эноксапарином не влияла на другие антикоагуляционные тесты дабигатрана.

Взаимодействия, связанные с метаболическим профилем дабигатрана этексилат и дабигатрана.

Дабигатрана этексилат и дабигатран НЕ метаболизируются системой цитохрома P450 и не имеют in vitro никакого влияния на ферменты цитохрома P450. Поэтому ожидается взаимодействия дабигатрана этексилат или дабигатрана с соответствующими лекарственными средствами.

Взаимодействия транспортера.

Дабигатрана этексилат является субстратом для транспортера Р-gp. Одновременное применение ингибиторов Р-gp (таких как амиодарон, верапамил, хинидин, кетоконазол, кларитромицин и тикагрелор) ожидаемо приведет к повышению концентрации дабигатрана в плазме крови. Если не указано иное, рекомендуется тщательное клиническое наблюдение (относительно признаков кровотечения или анемии) при одновременном применении дабигатрана и сильных ингибиторов Р-gp. Тест на коагуляцию поможет определить пациентов с повышенным риском кровотечений из-за повышенного распределение дабигатрана (см. Разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Фармакологические»).

Такие сильные ингибиторы Р-gp противопоказаны: системный кетоконазол, циклоспорин, итраконазол и дронедарон (см. Раздел «Противопоказания»). Одновременное применение с такролимусом не рекомендуется.

Следует проявлять осторожность с ингибиторами Р-gp от легких до умеренных (такими как амиодарон, Посаконазол, хинидин, верапамил и тикагрелор) (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Кетоконазол. Кетоконазол повышает общее значение AUC 0-∞ и C max дабигатрана на 138% и 135% соответственно после приема дозы 400 мг и на 153% и 149% соответственно после многократного перорального приема 400 мг кетоконазола 1 раз в сутки. Кетоконазол не влиял на время максимальной концентрации (C max ), терминальный период полувыведения и среднее время удержания (см. Раздел «Особенности применения»). Применение системного кетоконазола противопоказано (см. «Противопоказания»).

Верапамил. При одновременном применении дабигатрана этексилат (150 мг) и верапамила для перорального применения C max и AUC дабигатрана увеличивались в зависимости от расчета времени приема и лекарственной формы верапамила (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Кларитромицин. При одновременном применении кларитромицина (500 мг 2 раза в день) с дабигатрана этексилат здоровыми добровольцами наблюдалось увеличение C max примерно на 19% и AUC примерно на 15% без клинически значимого фармакокинетического взаимодействия. Однако у пациентов, применяющих дабигатран, нельзя исключать возможность клинически значимых взаимодействий при одновременном применении с кларитромицином. Поэтому рекомендуется тщательное клиническое наблюдение при одновременном применении дабигатрана этексилат и кларитромицина, особенно в случае появления кровотечения, в частности у пациентов со средней и умеренной почечной недостаточностью.

Тикагрелор. При одновременном применении одной дозы дабигатрана этексилат (75 мг) с высокой начальной дозой тикагрелору (180 мг) AUC и C max повышались в 1,73 и 1,95 (+73% и 95%) раза соответственно. После многократной дозы тикагрелору (90 мг дважды в день) экспозиция дабигатрана повышалась в 1,56 и 1,46 раза (+56% и 46%) для C max и AUC соответственно.

Одновременное применение высшей начальной дозы тикагрелору 180 мг и дабигатрана этексилат 110 мг (в равновесной концентрации) увеличивает AUC и C max дабигатрана в 1,49 и 1,65 раза (+49% и +65%) соответственно по сравнению с таковыми в случае применения только дабигатрана этексилат. Когда высшую начальную дозу 180 мг тикагрелору применяли через 2:00 после применения 110 мг дабигатрана этексилат (в равновесной концентрации) повышение AUC и C max дабигатрана был снижен до 1,29 и 1,23 раза (+ 27% и + 23%) соответственно по сравнению с таким в случае применения дабигатрана этексилат. Данное смешанное применение рекомендуется для начала применения тикагрелору в самой начальной дозе.

Одновременное применение 90 мг тикагрелору два раза в сутки (поддерживающая доза) с 110 мг дабигатрана этексилат увеличивает AUC и C max дабигатрана в 1,26 и 1,29 раза соответственно по сравнению с таковыми в случае применения только дабигатрана.

Такие сильные ингибиторы Р-gp, как итраконазол и циклоспорин, которые противопоказаны (см. Раздел «Противопоказания»), клинически исследовались, но учитывая результаты in vitro может ожидаться эффект, подобный таковому при применении кетоконазола.

Посаконазол также ингибирует P-gp в определенной степени, но не был клинически исследован. Следует проявлять осторожность, когда ПРАДАКСу принимают совместно с Посаконазол.

Следует избегать одновременного применения индукторов Р-gp (таких как рифампицин, экстракт зверобоя (зверобой продырявленный), карбамазепин или фенитоин) из-за возможного снижения концентраций дабигатрана (см. Разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Рифампицин. Передозировка рифампицина в дозе 600 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней снижает общую C max дабигатрана и общее распределение на 65,5 и 67% соответственно. Индуцирующий влияние снизился, что привело к распределению дабигатрана, близкого к стандартному на 7 день после прекращения терапии рифампицином. Дальнейшее увеличение биодоступности не наблюдалось после следующих 7 дней.

Другие лекарственные средства, влияющие на Р-gp.

Ингибиторы протеазы, включая ритонавир и его комбинации с другими ингибиторами, влияют на Р-gp (и как ингибиторы, и как индукторы). Они не исследовались и поэтому не рекомендуются для одновременного применения с ПРАДАКСОЮ.

Дигоксин. В ходе исследования, проведенного с участием 24 здоровых добровольцев при одновременном применении ПРАДАКСЫ и дигоксина не наблюдалось никаких изменений относительно дигоксина и клинически значимых изменений в распределении дабигатрана.

Одновременное применение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) или селективных ингибиторов обратного захвата норадреналина (СИЗЗН).

СИОЗС и СИЗЗН повышают риск кровотечения во время исследования во всех группах лечения.

Желудочный рН.

Ранитидин. Одновременное применение ранитидина и ПРАДАКСЫ не имело клинически важного влияния на объем всасывания дабигатрана.

Особенности применения

Нарушение функции печени. Пациенты с повышенным уровнем печеночных ферментов, что более чем в 2 раза превышал ВМН, были исключены из клинических исследований. Из-за отсутствия опыта применения прием дабигатрана этексилат не рекомендуется для этой группы пациентов.

Риск кровотечения. Дабигатрана этексилат следует с осторожностью применять при состояниях с высоким риском кровотечения и в случаях одновременного применения лекарственных средств, влияющих на гемостаз путем подавления агрегации тромбоцитов. Кровотечение может возникнуть в любом месте во время лечения дабигатран. При снижении уровня гемоглобина по невыясненным причинам и / или гематокрита или снижении артериального давления нужно исследовать наличие кровотечений.

Такие факторы, как снижение почечной функции (клиренс креатинина 30-50 мл / мин), возраст ≥ 75 лет, низкая масса тела 67

Пациенты, у которых развилась острая почечная недостаточность, должны прекратить применение ПРАДАКСЫ (см. Раздел «Противопоказания»).

Ограниченные данные по пациентов с массой тела 48 часов)

При необходимости острого вмешательства следует временно прекратить применение дабигатрана этексилат. Оперативное вмешательство следует отложить минимум на 12:00 после приема последней дозы. Если оперативное вмешательство нельзя отложить, риск кровотечения может увеличиться. Следует учесть риск кровотечения и срочность оперативного вмешательства (по кардиоверсии см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Спинномозговая анестезия / эпидуральная анестезия / люмбальная пункция. Процедуры, такие как спинномозговая анестезия, могут потребовать полной гемостатической функции. Риск появления спинномозговой или эпидуральной гематомы может повыситься в случаях травматического или повторной пункции и удлиненного послеоперационного применения эпидуральных катетеров. После извлечения катетера следует подождать не менее 2:00 до приема первой дозы дабигатрана этексилат. Такие пациенты нуждаются в тщательном наблюдении по неврологических симптомов и симптомов спинномозговой или эпидуральной гематомы.

Послеоперационная фаза. Применение дабигатрана этексилат следует восстановить после инвазивных процедур или хирургического вмешательства, как только позволит клиническая ситуация и будет достигнуто достаточного уровня гемостаза.

Пациентам с риском кровотечения или пациентам с риском чрезмерного воздействия, особенно с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-50 мл / мин), следует проводить терапию с осторожностью (см. Разделы «Противопоказания» и «Фармакологические»).

Пациенты с высоким риском смертности в случае оперативного вмешательства и наследственными факторами риска тромбоэмболических осложнений. Данные по эффективности и безопасности дабигатрана для этой группы пациентов ограничены, поэтому терапию следует проводить с осторожностью.

Хирургическое вмешательство по перелома костей тазобедренного сустава. Нет данных по применению препарата ПРАДАКСА пациентам, которые перенесли обширную ортопедическую операцию по перелома костей тазобедренного сустава, поэтому лечение не рекомендуется.

Применение в период беременности или кормления грудью

Женщины репродуктивного возраста / контрацепция у мужчин и женщин. Женщинам репродуктивного возраста следует избегать беременности во время лечения дабигатрана этексилат.

Беременность. Нет соответствующих данных по применению препарата ПРАДАКСА беременным женщинам. Беременным женщинам не следует применять дабигатрана этексилат, кроме случая, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Кормления грудью. Нет клинических данных о влиянии дабигатрана на младенцев, которых кормят грудью. Как предостережение следует прекратить кормление грудью.

Фертильность. Нет данных о влиянии на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

ПРАДАКСА не имеет или имеет незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Источник