что лучше принимать арифон ретард или индапамид

Антигипертензивная эффективность современного метаболически нейтрального диуретика индапамида

Диуретики уже давно применяются в качестве средств для лечения артериальной гипертензии (АГ). В качестве стандарта такой терапии обычно рассматриваются представители тиазидного ряда, влияние которых изучалось в многоцентровых рандомизированных исследован

Диуретики уже давно применяются в качестве средств для лечения артериальной гипертензии (АГ). В качестве стандарта такой терапии обычно рассматриваются представители тиазидного ряда, влияние которых изучалось в многоцентровых рандомизированных исследованиях. Несмотря на доказанные органопротекторные преимущества их использования, есть как минимум два аспекта, лимитирующих более широкое использование тиазидов [1]. Во-первых, применение средних и высоких доз тиазидных диуретиков нежелательно — гидрохлортиазид в дозе 100 мг/сут увеличивает риск внезапной смерти, в дозах 50–100 мг/сут не предупреждает развития ишемической болезни сердца (ИБС). Рекомендуемые дозы тиазидных диуретиков, составляющие 12,5–25 мг/сут, не всегда достаточны для реализации как диуретического, так и антигипертензивного эффектов [2]. Во-вторых, ограничение по дозировкам препаратов данной группы связано с их негативным влиянием на углеводный, липидный и пуриновый обмен, что затрудняет применение адекватных доз тиазидов у пациентов с АГ, имеющих метаболический синдром, изолированную гиперлипидемию или гиперурикемию [3]. Это и послужило стимулом к новым разработкам и созданию в 1974 г. молекулы индапамида, а в 1997 г. — его новой ретардной лекарст­венной формы (1,5 мг).

Индапамид обладает двойным действием, вследствие чего имеет как кратковременный, так и долгосрочный антигипертензивный эффекты. Краткосрочное действие обусловлено влиянием препарата на проксимальный отдел дистальных канальцев нефрона и представляет собой натрийуретический эффект, характерный для представителей класса диуретиков. Что касается долгосрочного антигипертензивного эффекта, то он уникален именно для индапамида и возникает благодаря прямому вазодилатирующему действию на гладкомышечные клетки сосудистой стенки.

Антигипертензивный эффект индапамида ретард (1,5 мг) сравнивался в многоцентровом двойном слепом рандомизированном исследовании с эффектом амлодипина (5 мг/сут) и гидрохлортиазида (25 мг/сут). В исследование вошли 605 пациентов с АГ (средний возраст 72,4 года), которые получали терапию на протяжении 3 мес. Несмотря на то что в конце исследования произошло снижение артериального давления (АД) во всех группах лечения, число пациентов, ответивших на монотерапию, было выше в группе применения индапамида ретард (75,3%) в сравнении с группами, где применяли амлодипин (66,9%) и гидрохлортиазид (67,3%). В подгруппе пациентов с изолированной систолической АГ наблюдалась аналогичная тенденция: число ответивших на терапию индапамидом ретард составило 84,2%, амлодипином — 80% и гидрохлортиазидом — 71,4% [4].

Органопротекторные свойства индапамида были показаны в ходе крупного многоцентрового исследования LIVE (Left ventricle hypertrophy: Indapamide Versus Enalapril), в котором проводилось сравнительное изучение влияния терапии индапамидом и эналаприлом на регрессию массы миокарда левого желудочка (ММЛЖ). В исследование были включены 505 пациентов (255 — в группу применения индапамида и 250 — эналаприла) с мягкой и умеренной АГ и увеличением ММЛЖ (> 120 г/мІ у мужчин и > 100 г/мІ у женщин). Пациентам в течение 1 года назначался индапамид ретард 1,5 мг/сут или эналаприл в дозе 20 мг/сут в один прием.

Было показано, что лечение индапамидом ретард приводило к достоверному снижению ММЛЖ (p Рис. 1. Динамика снижения уровня САД и ДАД

Равел СР хорошо переносился пациентами, слабо выраженные нежелательные явления были отмечены только у 36 больных (2,5%). На 3‑м контрольном визите нежелательные явления были зафиксированы только у 7 пациентов (0,5%). Наиболее частыми из них были сухость в полости рта (0,42%) и головокружение (0,42%). Только 3 пациента досрочно прекратили свое участие в исследовании из-за развития умеренно выраженных нежелательных явлений. Одному пациенту потребовалась коррекция уровня калия вследст­вие развития гипокалиемии на фоне приема Равела СР (без перерыва в приеме препарата). У других пациентов нежелательные явления обычно исчезали сами и не требовали лечения.

Была проведена также общая оценка терапевтической эффективности Равела СР, которая суммировала степень снижения АД и возникновение нежелательных явлений (рис. 2).

Рис. 2. Общая оценка клинической эффективности препарата Равел СР

По завершении 4 мес исследования у 885 пациентов (62,4%) с уровнем АД 140/90 мм рт. ст. и ниже не было отмечено развития нежелательных явлений (оценка «Отлично»), у 59 (4,2%) выраженность нежелательных явлений была незначительной (оценка «Очень хорошо»).

У 338 пациентов (23,8%) САД снизилось минимум на 10 мм рт. ст., а ДАД — на 5 мм рт. ст.; нежелательных явлений не зафиксировано (оценка «Хорошо»). У 83 пациентов (5,8%) с вышеописанной динамикой САД и ДАД нежелательные явления нарушали качество жизни (оценка «Удовлетворительно»).

И, наконец, у 53 пациентов (3,7%) САД снизилось менее чем на 10 мм рт. ст., а ДАД — менее чем на 5 мм рт. ст.; либо пациенты прервали лечение вследствие возникновения нежелательных явлений (оценка «Неудовлетворительно»).

Таким образом, основываясь на представленных данных, можно сделать следующий вывод: дженерик индапамида ретард — препарат Равел СР — имеет высокую эффективность и хорошую переносимость. Все вышесказанное свидетельствует о появлении в арсенале терапевтов и кардиологов еще одного препарата, сочетающего в себе такие два столь важных аспекта лекарственных средств, как умеренная стоимость и высокое качество.

Литература

Д. А. Напалков, кандидат медицинских наук
ММА им. И. М. Сеченова, Москва

Источник

Терапевтическая и биофармацевтическая оценка препаратов индапамида

Ключевые слова: тест «Растворение», индапамид, терапевтическое действие.

Therapeutic and biopharmaceutical assessment of indapamide medications

The paper is focussed on the drug release comparison for multisource indapamide medications against the original medication, Arifon retard (1,5 mg; Servier Laboratories, France). The comparative test of dissolution kinetics was performed in three media modelling physiological gastrointestinal conditions: hydrochloric acid solution, pH 1,2; acetate buffer, pH 4,3; and phosphate buffer, pH 6,8. The results of the dissolution kinetics test were compared to those from the comparative therapeutic studies of indapamide medications.

Key words: Dissolution test, indapamide, therapeutic action.

ОРИГИНАЛ (Оценка эффективности пеРевода с Индапамидов ГенерИков На Арифон ретард у пациентов с артериаЛьной гипертензией: предпосылки и дизайн) было показано, что замена генериков индапамида оригинальным препаратом Арифон ретард у 1319 больных АГ с неконтролируемым АД привело к снижению его в среднем на 29/15 мм рт.ст. и позволило достигнуть целевого уровня у 80% больных за 3 мес. лечения [7].

Артериальная гипертония (АГ) остается в настоящее время одной из наиболее важных проблем здравоохранения в России и в мире. Выбор препарата для лечения АГ обычно производится между представителями 5 основных классов: диуретиков (Д), ингибиторов ангиотензин-превыращающего фермента (ИАПФ)/сартанов, блокаторов кальциевых каналов (АК) и β-адреноблокаторов (β-АБ).

Среди представителей класса Д наибольшей доказательной базой обладают индапамид и хлорталидон. Недавно опубликованные британские рекомендации по диагностике и лечению АГ прямо рекомендуют отдавать предпочтение индапамиду, либо хлорталидону вместо гидрохлортиазида (Гхт).

В современной России насчитывается

30 генериков индапамида 2,5 мг и > 10 генериков индапамида 1,5 мг. При этом ряд исследователей отмечали существенные преимущества в эффективности и переносимости оригинального препарата Арифона ретард (Лаборатории Сервье, Франция) в сравнении с генериками индапамида.

Одним из объяснений значительного преимущества Арифона ретард перед генериками в клинической эффективности и безопасности может быть различная скорость и динамика высвобождения индапамида, вследствие изменений в технологии производства воспроизведенного лекарственного средства. Особенно это касается генериков индапамида с замедленным высвобождением, где действующее вещество «упаковывается» в специальный матрикс, а потому эффективность и безопасность препарата зависит не только от самого действующего вещества, но и от качества матрикса.

Для того чтобы понять насколько соответствуют генерики индапамида замедленного высвобождения оригинальному препарату Арифон ретард по высвобождению действующего вещества необходимо воспользоваться методами современной биофармацевтики.

Важнейшей задачей современной биофармации служит понимание процесса доставки лекарственного вещества (ЛВ) до органов или клеток-мишеней. Одним из ключевых этапов этого процесса является поведение лекарственной формы (ЛФ) в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). Для моделирования такого процесса в условиях in vitro в течение последних 30 лет применяется тест «Растворение», который стал важнейшим и незаменимым инструментом для контроля качества и оценки взаимозаменяемости твердых дозированных ЛФ [1]. Для получения наиболее достоверных данных теста «Растворение» его условия должны быть приближенными к физиологическим параметрам сред ЖКТ [2].

Особенно важно проведение теста «Растворение» для пролонгированных ЛФ по нескольким временным точкам (кинетика растворения). Это связано с тем, что для препаратов, у которых процессы высвобождения ЛВ из ЛФ определяют скорость его абсорбции в ЖКТ, высока вероятность установления корреляции in vitro-in vivo (IVIVC). Выявленная достоверная IVIVC может позволить проводить оценку поведения лекарственного средства (ЛС) in vivo путем изучения его кинетики растворения и, таким образом, оценивать его взаимозаменяемость с препаратом сравнения в терапевтической практике [3].

Материал и методы
Объекты исследования
В качестве объектов исследования были выбраны препараты индапамида пролонгированного действия в дозировке 1,5 мг, приобретенные в аптечной сети г. Москва и зарегистрированные к медицинскому применению в РФ [4].
Референтный препарат:

Исследуемые препараты:
Ионик ретард, таблетки с контролируемым высвобождением, покрытые оболочкой, (ЗАО ФП «Оболенское», Россия)

Методика изучения сравнительной кинетики растворения
Изучение сравнительной оценки высвобождения исследуемых ЛС выполнялось при следующих условиях:

Количественное определение проводили на УФ-спектофотометре Lambda 25 (Perkin Elmer, США) при длине волны 240 нм.

Эквивалентность профилей высвобождения оценивали с помощью факторов различия и сходимости f₁ и f₂ которые рассчитывали по формулам [5]:

Для каждой временной точки производился расчет величин относительного стандартного отклонения для оценки достоверности результатов.

Результаты и обсуждение

Результаты сравнительной оценки высвобождения in vitro для исследуемых препаратов индапамида, а также факторы сходимости и различия относительно препарата Арифон ретард, приведены в таблице 1.

Таблица 1
Результаты сравнительной оценки высвобождения in vitro для исследуемых препаратов индапамида

В растворе хлористоводородной кислоты рН 1,2 для препарата Арифон ретард наблюдается практически линейное увеличение концентрации индапамида во времени. Аналогично Арифону ретард кривая скорости высвобождения «нулевого порядка» отмечается и для препарата Акрипамид ретард. При сохранении линейности высвобождения Акрипамид ретард отличается от Арифона ретард по скорости растворения.

Кривую растворения для препарата Равел СР также можно признать сходной с кривой растворения Арифона ретард, однако у нее присутствует незначительное отклонение от линейности в области между 3 и 4 ч.

Относительные различия в высвобождении как при рН 1,2, так и при рН 6,8 появляются уже после 1 ч растворения по всем генерикам. При этом диапазон колебаний достаточно большой. При рН 1,2 от (- 47%) у Ионика ретард до +78% у Индапамида МВ. Еще более выраженный характер различия в высвобождении между Арифоном ретард и генериками носит при рН 6,8. Значения колеблются от (-37%) у Ионика ретард до + 169% у Равеля СР. Необходимо отметить, что существенные колебания концентрации индапамида при высвобождении из генериков в сравнении с оригинальным препаратом наблюдались по всем временным точкам.

Таким образом, при достижении начального отдела тонкого кишечника (основной зоны абсорбции ЛВ в ЖКТ) степень высвобождения индапамида из оригинального ЛС и генериков существенно различается. Причиной таких отличий может быть различие в строении матрикса, обеспечивающего замедленное высвобождение действующего вещества. В последующем это может оказывать влияние на динамику всасывания индапамида и, как следствие, проявляться в различном антигипертензивном действии, что согласуется с данными клинических исследований.

Выводы

По результатам исследования кинетики высвобождения для препарата Арифон ретард наблюдался практически линейный характер профиля растворения, что может обеспечивать необходимый уровень концентраций индапамида в плазме крови человека для достижения терапевтического эффекта (о чем косвенно свидетельствуют результаты сравнительных клинических исследований).

Следует отметить, что линейность профиля растворения для препарата Арифон ретард наблюдалась независимо от среды растворения (рН 1,2; 4,3; 6,8), т.е. на протяжении всей части ЖКТ, где происходят его высвобождение и абсорбция. При этом для воспроизведенных ЛС индапамида подобная картина для всех трех сред отсутствовала. Различия по концентрации индапамида при высвобождении из Арифона ретард существенно отличаются от концентрации индапамида при высвобождении из генериков, в средах со значением рН 1,2 и 6,8. Эти различия в высвобождении индапамида проявляются уже через 1 ч и сохраняются на протяжении 4 ч эксперимента.

Таким образом, одной из причин разной клинической эффективности и безопасности Арифона ретард и генериков индапамида, может быть различие в динамике высвобождения индапамида, зафиксированной в настоящем исследовании. Причиной таких отличий могут быть особенности химического строения матрикса при изменении технологии производства по сравнению с оригинальным препаратом.

Различия в высвобождении индапамида могут в последующем обеспечивать различную скорость всасывания действующего вещества в кровь после приема ЛС. Отличия в динамике всасывания индапамида может отражаться на антигипертензивном эффекте, что должно учитываться в клинической практике при выборе одного из препаратов индапамида замедленного высвобождения для пациентов с АГ.

В то же время, для подтверждения предположения зависимости терапевтического эффекта индапамида от его поведения in vitro следует проводить дальнейшие исследования его высвобождения из различных ЛС и установление корреляции полученных данных с фармакокинетическими и фармакодинамическими исследованиями.

Источник

Фармакоэкономика Арифон Ретард: частное и глобальное

С.В.Недогода
ГОУ ВПО Волгоградский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития РФ

Резюме. Фармакоэкономический анализ применения Арифона ретард по результатам российского исследования ОРИГИНАЛ и международного исследования HYVET позволяет сделать однозначный вывод о фармакоэкономической обоснованности применения препарата и его преимуществах перед генериками по показателю экономии средств (уменьшение числа назначений других лекарств, затрат на работу медперсонала, числа визитов к врачу и длительности госпитализации). Терапия Арифоном ретард также оказывается экономически приемлемой по показателю DALY (Disability-adjusted life year), оценивающему суммарное «бремя болезни» (линейная сумма потенциальных лет жизни, потраченных из-за преждевременной смерти и нетрудоспособности).
Ключевые слова: Арифон ретард, артериальная гипертензия, DALY

PHARMACOECONOMICS OF ARIFON RETARD: THE PARTICULAR AND THE GLOBAL

S.V.Nedogoda
Volgograd State Medical University, Ministry of Health and Social Development of the Russian Federation

Summary. The pharmacoeconomic analysis of the use of Arifon retard from the results of the ORIGINAL trial and the international HYVET study leads to the unambiguous conclusion that there is a pharmacoeconomic rationale for the use of the drug and its advantages over generics in money saving (a reduction in the number of prescriptions of other drugs, the cost of medical staff work, in the number of visits to physician offices, and the duration of hospitalization). Arifon retard therapy turns out to be also economically acceptable in disability-adjusted life year (DALY) that is a measure of overall disease burden (the linear sum of the number of potential life years lost due to early death or disability).
Key words: Arifon retard, arterial hypertension, DALY

В настоящее время проблема выбора оптимального препарата для лечения любой патологии, в том числе и артериальной гипертензии (АГ), базируется на данных доказательной медицины и финансовых затратах, связанных с его применением [1, 2, 7, 8]. Имеется достаточно много публикаций по фармакоэкономической оценке антигипертензивной терапии (АГТ), в том числе основанной на Арифоне ретард [12], однако лишь немногие из них посвящены именно российской популяции пациентов [4-6, 9]. Окончание программы ОРИГИНАЛ (Оценка эффективности пеРевода с Индапамидов ГенерИков На Арифон ретард у пациентов с артериаЛьной гипертензией) как раз и позволяет сделать соответствующие выводы.

Рис. 1. Динамика снижения САД.

Рис. 2. Динамика снижения ДАД.

Улучшение контроля АД сопровождалось положительной динамикой со стороны показателей, которые формально можно отнести к понятию «бремя болезни» (рис. 3).

Рис. 3. Динамика экономических параметров.

Указанные данные стали основой для анализа различных фармакоэкономических аспектов последствий перевода пациентов с генериков на оригинальный препарат.

В соответствии с современными представлениями показатель стоимость/эффективность можно рассматривать как цену, которую необходимо заплатить, чтобы достичь улучшения здоровья. Имеется 3 фактора, определяющие этот коэффициент:

Если рассматривать первый показатель, то становится очевидным, что для того чтобы перевод на оригинальный препарат был фармакоэкономически оправдан с точки зрения только прямых затрат на лекарства, разница в стоимости оргинала и генерика не должна превышать 15,5%, поскольку это минимальный выигрыш по снижению ДАД на Арифоне ретард (рис. 4). Фактически стоимость Арифона ретард, при которой он всегда будет фармакоэкономически эффективен, по коэффициенту цена/эффективность должна равняться стоимости упаковки самого дешевого генерика индапамида + 15,5%. Однако при существующей разнице в ценах (рис. 5) между Арифоном ретард и его генериками это невозможно. Приведем в качестве примера Индапамид-верте 2,5 мг, 30 таблеток (ВЕРТЕКС) 29 руб.+ 15,5% (=3,48) = 33,5 руб.

Рис. 4. Дополнительное снижение АД при переводе пациентов с генериков индапамида на Арифон ретард.

Рис. 5. Стоимость 1 мг индапамида у различных производителей.

17,9=94,4%
3,76=73,4%
1,88=46,9%

Значит ли это, что использование Арифона ретард экономически нецелесообразно? Конечно нет! Если проанализировать показатель экономии средств при применении лекарства (уменьшение числа назначений других лекарств, затрат на работу медперсонала, числа визитов к врачу и длительности госпитализации), то становится очевидным что перевод пациентов с генериков индапамида на оригинальный Арифон ретард выглядит экономически более чем обоснованным (рис. 6).

Но в конечном счете очень важна и оценка возможного влияния оригинального препарата и генериков на степень улучшения здоровья. Результаты метаанализа [11], ставшего одним из основополагающих для современной гипертензиологии, показывают, что снижение САД на 2 мм рт. ст. приводит к снижению смертности от ишемической болезни сердца (ИБС) и инсульта соответственно на 7 и 10%. В программе ОРИГИНАЛ дополнительное снижение САД составило 29 мм рт. ст., что предполагает снижение смертности от ИБС и инсульта соответственно на 101,5 и 145% (!).

В исследовании HYVET Арифон ретард продемонстрировал высокую эффективность у пациентов с АГ старше 80 лет (до окончания исследования под сомнения ставилась сама целесообразность проведения АГТ у этой категории пациентов). Если использовать показатель NNT (number need to treat) из этого исследования, то легко оценить приемлемость показателя DALY для России, если больных лечить Арифоном ретард. Как видно из рис. 7, стоимость одной сохраненной жизни и предотвращенного инсульта значительно ниже 1 431 тыс. руб., что свидетельствует, с одной стороны, о безусловной фармакоэкономической обоснованности применения именно Арифона ретард у лиц пожилого возраста, а с другой, с учетом всего изложенного выше, диктует необходимость его включения в различного рода «ограничительные» списки и стандарты лечения пациентов с АГ.

1. Белоусов Ю.Б. Быков АВ. Фармакоэкономика: оптимальный выбор для формуляров. Фарматека. 2003; 3:10-2.
2. Белоусов Ю.Б., Зырянов С.К. Дженерики или бренды: pro et contra. Качественная клинич. практ. 2003; 2:95-100.
3. Леонова МВ. и др. Анализ врачебной практики проведения антигипертензивной терапии (по данным исследования Пифагор III). Фарматека. 2009; 12:114-9.
4. Недогода С.В., Чаляби Т.А., Брель У.А. Влияние различных генериков индапамида на суррогатные точки при лечении артериальной гипертензии у лиц пожилого возраста. Кардиология. 2005; 6:21-7.
5. Петров ВИ, Лопатин ЮМ, Недогода СВ, Сабанов АВ. Применение дженериков индапамида: клинические и фармакоэкономические аспекты. Экономич. вестн. фармации. 2002; 6:83-8.
6. Петров ВИ, Недогода СВ, Лопатин ЮМ. Генерики индапамида: влияние на показатели суточного профиля АД, электролиты и соотношение стоимость/эффективность лечения у больных гипертонической болезнью. Артериальная гипертензия. 2001; 7 (1):37-44.
7. Петров ВИ, Недогода СВ, Сабанов АВ. Воспроизведенные лекарственные препараты: проблемы оценки и выбора. Ведомости научного центра экспертизы средств медицинской промышленности. 2007; 1:32-6.
8. Петров В.И. и др. Фармакоэкономический аспект затрат на лечение при использовании различных генерических препаратов. Проблемы стандартизации в здравоохранении. Тезисы II научн.-практ. конф. 2000; 1:134.
9. Поздняков ЮМ. Клинико-экономический анализ эффективности различных индапамидов у больных артериальной гипертензией I и II степени (ВОЗ/МОАГБ 1999 г.). Южно-Рос. мед. журн. 2004; 4:36-8.
10. Birkett DJ. Economic analysis: a response. Australian Prescriber 1999; 22 (3): 51-2.
11. Lewington S et al. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet 2002; 360:1903-13.
12. Szucs TB, Waeber B, Tomonaga Y. Cost-effectiveness of antihypertensive treatment in patients 80 years of age or older in Switzerland: an analysis of the HYVET study from a Swiss perspective. J Human Hypertens 2010; 24:117-23.

Источник