что лучше ломустин или темодал

Что лучше ломустин или темодал

Эффективность комбинации темозоломида с коротким курсом лучевой терапии у возрастных больных глиобластомой

В проведенном ими клиническом исследовании 3 фазы приняли участие 562 пациента, находившихся на лечении в странах Европы, Канады, Австралии, Новой Зеландии и Японии. С ноября 2007 г. по сентябрь 2013 г. все больные были рандомизированы на 2 группы, одна из которых (n=281) получала лучевую терапию и темозоломид в адъювантном режиме, а вторая (n=281) – только лучевую терапию. Суммарная доза лучевой терапии составила 40,05 Гр (15 фракций в день на протяжении 3 недель). Темозоломид назначался в дозе 75 мг/м 2 /день в течение 21 дня, начиная с первого дня проведения лучевой терапии. Адъювантная терапия темозоломидом назначалась в дозе 150-200 мг/м 2 /день в течение 5 дней, каждые 28 дней, 12 курсов. Основным критерием эффективности был показатель ОВ.

На момент начала терапии сравниваемые группы были сопоставимы между собой по всем основным характеристикам. Медиана возраста больных составила 73 года. У 29% пациентов в группе темозоломида и 30% участников в контрольной группе возраст был ≥76 лет. У подавляющего большинства больных (77%) общесоматический статус по шкале ECOG был 0-1. Кортикостероиды получали 74% и 76% пациентов соответственно. Метилирование гена MGMT было выявлено у 49% больных в группе темозоломида и 45% пациентов в контрольной группе. Частичная или полная резекция опухоли была выполнена у 68% участников исследования.

Медиана наблюдения составила 17 мес. В общей сложности 86 больным в исследуемой группе не была проведена адъювантная терапия темозоломидом.

Медиана ОВ составила 9,3 мес. в группе темозоломида (95% ДИ 8,3-10,3 мес.) и 7,6 мес. в контрольной группе (95% ДИ 7,0-8,4 мес.; ОР=0,67; p Поделиться |

Источник

Исследование эффективности и безопасности комбинированной терапии ломустином / темозоломидом по стандартной терапии у пациентов с глиобластомой

Фаза III испытания комбинированной терапии CCNU / темозоломид (TMZ) по сравнению со стандартной терапией TMZ для пациентов с впервые диагностированной MGMT-метилированной глиобластомой

Прогноз для пациентов с первой диагностики глиобластомой неутешителен, несмотря на недавние исследования. терапевтические улучшения стандартной терапии темозоломидом (TMZ) и лучевой терапии (60 Гр), среднее время общей выживаемости (МОП) составляет 14,6 месяцев (Stupp et al., 2005). В круглосуточном режиме предыдущее нерандомизированное двухцентровое исследование фазы II, первичная комбинированная химиотерапия с ломустин (CCNU) и TMZ были высокоэффективными (mOS 23 месяца; испытание UKT-03; Herrlinger et al. др., 2006; Glas et al., 2009) в предлагаемом исследовании дополнительно исследуется эффективность CCNU / TMZ в рандомизированных многоцентровых условиях III стандартной со стандартной терапией. В случае если прогнозируемое испытание фазы III подтверждает данные фазы II, комбинация CCNU / TMZ будет значительно лучше, чем монотерапия TMZ и, таким образом, будет новым стандартным лечением для пациенты с недавно диагностированным ГБМ с метилированным промотором МГМТ. Таким образом, это испытание потенциал изменить стандартную терапию этой агрессивной опухоли головного мозга. В первый взгляд только пациенты с метилированным промотором MGMT (mMGMT) имели получить выгоду от CCNU / TMZ (mOS в группе mMGMT 34 месяца, в группе без mMGMT 12,5 месяцев; Glas et al., 2009), в то время как пациенты с неметилированным MGMT не имели никаких преимуществ, испытание ограничено пациентом mMGMT. испытание CeTeG рандомизировано 1: 1 методом недавно пациенты с диагнозом ГБМ (18-70 лет) для стандартной терапии TMZ (сопутствующей и 6 курсы по 4 недели адъювантной терапии TMZ) или экспериментальная терапия CCNU / TMZ (6 курсов по 6 ). Обе группы включает стандартную лучевую терапию (ЛТ) участкаоли (30 x 2 Гр). Предполагая что терапия CCNU / TMZ увеличивает среднюю общую выживаемость (mOS) с 48,9% (стандартный TMZ) до 70% (CCNU / TMZ; 75% в исследовании фазы II, Glas et al., 2009), 2 x 68 пациентов должны быть начислены. Пациенты будут набираться в течение 24 месяцев, и каждый пациент будет наблюдаться. в течение как минимум 24 месяцев в сумме с общей минимальной продолжительностью времени от первого пациента до окончания периода наблюдения 48 месяцев. Первичная конечная точка в целом выживание; вторичные конечные точки включают выживаемость без прогрессирования, частоту ответа, острые и поздняя токсичность и качество жизни.

Тип вмешательства: Drug

Этикетка Arm Group: lomustine (CCNU) + temozolomide (TMZ) and radiotherapy

Другое имя: Temodal, Temomedac, CeCeNu

Тип вмешательства: Лекарство

Этикетка Arm Group: темозоломид и лучевая терапия

Другое имя: Темодал, Темомедак

Источник

Что лучше ломустин или темодал

Меланома кожи является чрезвычайно опасным заболеванием, характеризующимся быстрым развитием, ранним метастазированием и недостаточной эффективностью современных лечебных методов. В настоящее время практически во всех странах мира наблюдается рост заболеваемости населения меланомой кожи.

Несмотря на отдельные успехи, достигнутые в лечении диссеминированной меланомы кожи за последние десятилетия, эта проблема актуальна и в настоящее время. Эффективность химио– и иммунотерапии остается достаточно низкой. Сведения о необычайно высоких результатах лечения с использованием какой–либо новой схемы, достигнутых в небольших группах пациентов, не подтверждаются в дальнейшем при проведении крупных многоцентровых исследований. Ремиссии, достигнутые при лечении отдельных больных меланомой, как правило, кратковременны. Серьезной проблемой остаются прогнозирование и преодоление резистентности опухолевых клеток к цитостатическим препаратам.

Основным направлением работы большинства исследователей, занимающихся лечением диссеминированной меланомы, является поиск новых эффективных цитотоксических препаратов и лекарственных комбинаций.

В настоящее время клиническое значение при лечении меланомы кожи имеет лишь небольшая группа химиопрепаратов, эффективность которых при монотерапии превышает 10 %.

Одним из наиболее активных препаратов, эффективность которого при меланоме считается эталонной, является дакарбазин (5–[3,3–димилил–1–триазенил]–1Н–имидазол–4–карбоксамид). Это препарат синтетического происхождения. Его механизм действия обусловлен, главным образом, блокированием алкилтрансферазы. Дакарбазин остается основным средством лечения меланомы как в моно–, так и в полихимиотерапии на протяжении последних 20 лет. Эффективность дакарбазина в монотерапии составляет около 20 % с широким спектром токсичности.

В 1984 г. Stevens и соавт. синтезировали новый цитостатический препарат второго поколения из класса имидазотетразинов – Темодал (темозоломид). Основными механизмами противоопухолевого действия Темодала являются метилирование ДНК и реакция алкилирования в O 6 позиции гуанина с дополнительным алкилированием в позиции N 7 [1, 2].

При приеме внутрь Темодал быстро абсорбируется и претерпевает спонтанный гидролиз с образованием активного метаболита MTIC [3]. Его биодоступность составляет практически 100 % [1]. В отличие от дакарбазина превращение Темодала в активный метаболит не требует прохождения препарата через печень. Это уникальное свойство Темодала устраняет влияние индивидуальных колебаний биохимического метаболизма на его фармакокинетику.

Другой важной особенностью Темодала является его способность легко проникать через гематоэнцефалический барьер и избирательно накапливаться в ткани опухоли. Концентрация препарата в спинномозговой жидкости по отношению к концентрации в плазме составляет 29,4 %, а через 4 часа увеличивается до 40 %, что выгодно отличает Темодал от дакарбазина, который не проникает через гематоэнцефалический барьер [4]. Возможно, что замена дакарбазина Темодалом в лекарственных схемах лечения позволит снизить частоту возникновения метастазов меланомы в ЦНС и расширить показания к назначению некоторых режимов химиотерапии.

Следует отметить низкую токсичность Темодала. Из проявления негематологической токсичности отмечаются незначительные тошнота и рвота (у 30 % больных), которые полностью купируются назначением стандартных антиэметиков.

Гематологическая токсичность проявляется в основном лейкопенией и тромбоцитопенией, которые предсказуемы и легко обратимы. Миелосупрессия III–IV степени была отмечена в 5–11 % случаях. Кумулятивной токсичности не выявлено. Снижение количества гранулоцитов и тромбоцитов наблюдается на 21–22–й день применения Темодала, и только у 5–8 % пациентов может потребоваться редукция дозы при первых курсах [1, 5, 6].

В связи с удобством и простотой применения (прием внутрь), низким профилем токсичности Темодал рекомендуется использовать в амбулаторном режиме.

Другой важной особенностью Темодала является способность поддерживать качество жизни пациентов на достаточно высоком уровне. Больные, которым показано лечение этим препаратом зачастую относятся к наиболее тяжелой категории. Опухоли головного мозга, метастазы в головной мозг дают удручающую клиническую картину, поэтому очень важно, что по данным большинства авторов, приблизительно через 10 дней после начала лечения Темодалом наблюдается ослабление неврологической симптоматики [7].

Одним из важнейших механизмов действия этого препарата является его способность подавлять активность ряда ферментов, ответственных за репарацию ДНК [1, 3, 20]. Обнаружено, что терапевтический эффект алкилирующих агентов и препаратов из группы нитрозомочевины связан с образованием производных O 6 –алкилгуанина. Эти производные во время репликации ДНК связываются с тимидином вместо цитозина, блокируя в конечном итоге пролиферацию клеток и вызывая их гибель. Эффективность цитотоксического действия указанных препаратов определяется действием пострепликативной системы репарации последовательностей O 6 –метилгуанин/тимидин. Белок O 6 –алкилгуанин–ДНК алкилтрансфераза (АГТ) отвечает за репарацию повреждений, вызванных O 6 –алкилгуанином. Этот фермент осуществляет перенос алкильной группы с O 6 атома гуанина ДНК на свой остаток цистеина [8]. При этом ДНК возвращается к нормальному немодифицированному состоянию, одновременно происходит инактивация АГТ.

Было показано, что чувствительность опухолевых клеток к химиотерапии зависит от уровня АГТ [9, 10]. Установлено, что дакарбазин и еще в большей степени Темодал способствуют снижению уровня АГТ в опухоли, что усиливает противоопухолевый эффект.

Эффективность Темодала в лечении метастатической меланомы была доказана в одном из ранних исследований [11], в котором препарат назначался 55 больным. Объективный ответ был отмечен у 21 % пациентов (5 % – полная и 16 % – частичная ремиссия), еще у 14 % больных наблюдалась стабилизация болезни. Медиана выживаемости при наличии объективного ответа и неэффективности лечения составляла 14,5 и 4,5 месяца соответственно.

В III фазе изучения сравнительной эффективности лечения диссеминированной меланомы Темодалом и дакарбазином была показана равная эффективность препаратов, но медиана выживаемости и качество жизни больных при применении Темодала были выше [6].

Особое внимание привлекает проблема лечения метастазов солидных опухолей в головной мозг. Наблюдаемый в последние годы рост частоты метастатических поражений головного мозга связан с достижениями современной химиотерапии, позволяющими повысить выживаемость онкологических больных. Сегодня метастазы в головной мозг развиваются у каждого пятого онкологического пациента. Наиболее часто это происходит при раке легкого (40 %), молочной железы (17 %) и меланоме (11 %) [1]. Эффективность лечения метастазов в головной мозг (частичная ремиссия и стабилизация болезни) Темодалом в дозе 150 мг/м 2 (1–7 и 15–21–й день каждого 4–недельного цикла) составляет при немелкоклеточном раке легкого 24 %, раке молочной железы – 19 % и меланоме кожи – 40 % [12].

Эффективность химиотерапии при лечении диссеминированной меланомы кожи, как уже отмечалось выше, достаточно низка. В настоящее время перспективным подходом к лечению этой категории больных является использовании биохимиотерапии (сочетание цитостатиков и цитокинов), при которой удается добиться более высоких результатов. По результатам II фазы клинических исследований, частота объективных эффектов на фоне данного вида лечения достигает 40–50 %, причем у каждого шестого пациента наблюдается полная ремиссия, и у половины из них достоверно увеличивается продолжительность жизни [13].

Paul M.J. и соавт. провели ретроспективный анализ группы больных, получавших лечение дакарбазином (n = 21) или Темодалом (n = 20). Было показано, что у эффективно леченых больных Темодал предупреждает развитие метастазов в головной мозг. В группе пациентов, получавших Темодал, по сравнению с больными из группы дакарбазина частота метастазирования уменьшилась в четыре раза (только в 2 случаях против 9) [13]. Эти данные подтверждаются результатами исследования по оценке частоты метастазирования в головной мозг у пациентов, ответивших на терапию дакарбазином или Темодалом. При применении последнего частота метастазирования оказалась существенно ниже. Основываясь на полученных результатах, авторы предлагают включать Темодал в схемы биохимиотерапии, при применении которых у ответивших на лечение пациентов в последующем часто регистрируются метастазы в головной мозг [6].

Наиболее интересной представляется комбинация Темодала и интерферона (ИФН) альфа–2бета. Хорошая переносимость, высокая эффективность и низкая токсичность делают возможным использование данной комбинации в амбулаторном режиме. По данным рандомизированного многоцентрового исследования DeCOG, результаты которого были доложены на ASCO в 2003 г. [14], частота объективного ответа при лечении диссеминированной меланомы комбинацией ИФН альфа–2бета и Темодала составила 23,9 против 13,7 % при использовании Темодала в монорежиме. Темодал назначали в дозе 200 мг/м 2 1–5–й день 28–дневного цикла, ИФН альфа–2бета – по 5 млн МЕ/м 2 подкожно ежедневно в течение первой недели, далее через день. В исследование были включены 294 пациента в 35 европейских центрах. Следует, однако, отметить, что повышение частоты ответа при сочетанном применении Темодала и ИФН альфа–2бета не привело к повышению выживаемости. По данным различных авторов, общая эффективность комбинации Темодала и ИФН

альфа–2бета (в различных дозовых режимах) составляет до 27 % с медианой выживаемости более 14 месяцев. Режим лечения оказался малотоксичным [15, 16].

Комбинация Темодала 200 мг/м 2 1–5–й день и интерлейкина–2 в дозе 4,5 млн МЕ 4 раза в неделю, в течение 3 недель, начиная со второй недели курса оказалась менее эффективной. Общая эффективность (полная и частичная ремиссия) составила 22 %. Токсичность была незначительной. Отмечено значительное увеличение времени до прогрессирования у эффективно леченых больных (до 39+ месяцев), вероятнее всего связанное с эффектом лечения интерлейкином–2 [18].

Серьезной проблемой остается контроль рецидивов болезни, которые у успешно леченых больных в большинстве случаев реализуется в виде метастатического поражения ЦНС. С учетом высокой способности Темодала проникать через гематоэнцефалический барьер можно рассматривать вопрос о включении этого препарата в различные химиотерапевтические комбинации или замене в них дакарбазина Темодалом.

Существует продленный режим использования Темодала, используемый обычно при сочетанном назначении химио– и лучевой терапии. Наиболее часто он применяется при опухолях головного мозга и метастазах солидных опухолей в головной мозг. Впечатляющие результаты адъювантного лечения при мультиформных глиобластомах были доложены на пленарном заседании Американского общества клинических онкологов в 2004 г. В исследование были включены 573 больных. Темодал назначали в дозе 75мг/м 2 ежедневно в течение до 42 дней и одновременно проводили лучевую терапию в дозе 60 Гр (30 ежедневных фракций по 2 Гр). Затем пациентам проводили еще 6 циклов Темодала в дозе 150–200 мг/м 2 (1–5–й день каждого 28–дневного цикла). В группе больных, не получавших лучевой терапии, Темодал также назначался в продленном режиме, но без дополнительных 6 курсов. Токсичность была умеренной. Комбинированная терапия значительно улучшала результаты лечения [3]. Значительное повышение выживаемости было отмечено при комбинации Темодала в дозе 150 мг/м 2 (1–5–й день каждого 4–недельного цикла) и лучевой терапии в дозе 24 Гр при лечении метастазов меланомы в головной мозг. Медиана выживаемости пациентов, получавших только лучевую терапию, составила 35 дней против 180 дней у больных, которым проводили комбинированное лечение. Токсичность лечения была минимальной [19].

Интересные результаты были получены при оценке комбинации Темодала и доцетаксела. Шестьдесят пять больных диссеминированной меланомой получили лечение Темодалом в дозе 150 мг/м 2 1–5–й день и доцетакселом в дозе 80 мг/м 2 в 1–й день 28–дневного цикла. Частота объективного эффекта составила 27 % (8 % – полная ремиссия). Среднее время до прогрессирования в группе ответивших на лечение составило 11,2 месяцев, а средняя продолжительность жизни – 16 месяцев [20].

Daponte A. и соавт. продемонстрировали необычайно высокую эффективность применения комбинации Темодала и цисплатина у больных диссеминированной меланомой кожи. Тридцать семь пациентов получали лечение по схеме: цисплатин 75 мг/м 2 в 1–й день и Темодал 200 мг/м 2 1–5–й день каждого 4–недельного цикла. В случае достижения эффекта по окончании химиотерапии продолжали лечение ИНФ альфа–2бета по 5 млн МЕ 3 раза в неделю в течение года. Общая эффективность данного режима лечения составила 48,6 % (24,3 % полных регрессов). Медиана выживаемости составила 48 недель. Токсичность режима была умеренной [21].

Интересной представляется комбинация Темодала и иринотекана (Кампто). Целесообразность ее использования основана на данных об усилении эффективности иринотекана после предварительного удаления метилгуаниновой метилтрансферазной метиловой группы Темодалом [22, 23]. Gruber M.L. опубликовал результаты лечения указанной комбинацией 32 больных с рецидивами злокачественных глиом. Темодал назначали в дозе 200 мг/м 2 в течение 5 дней, иринотекан – по 350 мг/м 2 (2–часовая инфузия на 6–й день 28–дневного цикла). Максимально проводили 6 курсов, далее лечение продолжали только Темодалом до 6 месяцев. Токсичность режима была умеренной. У 28 % больных был достигнут объективный эффект; 6–месячная выживаемость без прогрессирования достигала почти 40 %. При анапластических астроцитомах эти показатели составили 36 и 71 % соответственно [22].

Caraglis М. и соавт. оценивали комбинацию Темодала 200 мг/м 2 1–5–й день и липосомального доксорубицина (Келикс) 40 мг/м 2 в 1–й день 4–недельного цикла при лечении метастазов различных солидных опухолей в головной мозг. При применении данной схемы лечения было зарегистрировано 2 полных и 2 частичных эффекта у 12 пролеченных пациентов. Выживаемость больных с полной ремиссией превышала 27 месяцев [3]. Сходные результаты были получены при применении разных доз Темодала и доксорубицина при лечении различных солидных опухолей. Общая эффективность составила 38 % при умеренной токсичности [24].

Использование целекоксиба в комбинации с Темодалом не увеличивает эффективность последнего (объективный эффект – 21,5 %) при лечении диссеминированной меланомы [26].

Таким образом, терапевтические методы лечения диссеминированной меланомы кожи не смогли до настоящего времени существенно улучшить показатели выживаемости больных. Особое внимание у этой категории больных придается качеству их жизни. Внедрение в клиническую практику Темодала позволило существенно улучшить данный показатель. Низкая частота побочных эффектов, предсказуемость и отсутствие кумулятивной токсичности позволяют широко использовать Темодал в амбулаторной практике как в монотерапии, так и в комбинациях. Способность легко проникать через гематоэнцефалический барьер делает Темодал препаратом выбора при лечении опухолей головного мозга и метастазов солидных опухолей в головной мозг. Темодал превосходит дакарбазин по способности снижать частоту метастазирования в головной мозг, что позволяет при его применении достигать более высоких показателей общей и безрецидивной выживаемости.

Литература

Источник

Что лучше ломустин или темодал

Диагностика опухолей головного мозга (ОГМ) затруднена в связи с начальной бессимптомной стадией болезни. В связи с этим, а также из-за невозможности адекватного оперативного вмешательства, связанного с локализацией опухолей, как правило, необходимо использовать дополнительные методы лечения. Вместе с тем заболеваемость ОГМ растет и составит в ближайшее время 127 тыс. новых случаев в год. В последние десятилетия драматически увеличивается число вновь диагностируемых первичных ОГМ, особенно у пожилых больных [1, 2]. Сложно сказать, связано ли это непосредственно с заболеваемостью или с улучшением диагностики.

Большинство ОГМ являются глиомами астроцитарного, олигодендроцитарного, эпендимального и смешанного происхождения. Ранее проведенные крупные многоцентровые рандомизированные исследования по сравнению адъювантной лучевой терапии, химиотерапии и химио-лучевой терапии показали, что химиотерапия (одна или в сочетании с лучевой терапией) не влияет на выживаемость больных ОГМ [3, 4]. Поэтому в последние 20 лет адъювантная лучевая терапия в дозе 60 грей за 30 фракций оставалась стандартом для подобных больных.

В течение этого периода была разработана шкала прогностических факторов и выделены группы больных, которым, по мнению некоторых авторов, необходима адъювантная химиотерапия – например, при анапластических астроцитомах или анапластических олигодендроглиомах как наиболее чувствительных опухолях. Тем не менее общий подход оставался прежним: лучевая терапия в качестве адъювантного лечения, химиотерапия – в случаях рецидива болезни.

Длительное время химиотерапия не имела заметного успеха и была ограничена в основном препаратами из класса нитрозопроизводных средств. Комбинация прокарбазина, кармустина и винкристина (PCV), имея невысокую эффективность в случае рецидивов, нередко вызывала гематологическую токсичность (56 % циклов) и кожные реакции (20 % циклов) [5]. Недавно появился новый препарат из класса алкилирующих агентов – темозоломид (Темодал; Шеринг Плау), который системно изучается наряду с другими новыми (в т. ч. таргетными) агентами, такими как эрлотиниб (Тарцева), иматиниб, гефитиниб (Иресса), при ОГМ.

Темодал – алкилирующий препарат, производное имидазотетразина, активным метаболитом которого является монометил-триазено-имидазол-карбоксамид (MTIC). Темодал назначают перорально в виде 5-дневного режима по 150 мг/м 2 /сут больным, ранее получавшим химиотерапию, и по 200 мг/м 2 /сут – нелеченым пациентам. Существует более продолженный режим, чаще используемый при химио-лучевой терапии.

Дозолимитирующей токсичностью Темодала является гематологическая. Препарат удобен как для монотерапии, так и в комбинациях с другими лекарствами и/или лучевой терапией, а также и для амбулаторного лечения; он продемонстрировал хорошую переносимость и безопасность во время I и II фаз клинического изучения. Препарат быстро абсорбируется после перорального приема и претерпевает спонтанный гидролиз с образованием MTIC. Механизмом действия является реакция алкилирования в О₆ позиции гуанина и дополнительное алкилирование в позиции N₇. В ОГМ Темодал накапливается интенсивнее, чем в контралатеральной нормальной ткани головного мозга [6].

Европейская организация исследований и лечения рака (EORTC) в соответствии с Программой развития новых лекарств (NDDP – New Drug Development Program) провела серию исследований с целью улучшения лечения ОГМ (табл. 1).

II фаза клинического многоцентрового исследования Темодала (темозоламида) была проведена на 162 больных с первым рецидивом злокачественной астроцитомы. У 111 пациентов определялись анапластические астроцитомы или анапластические смешанные олигоастроцитомы. Больные, ранее не получавшие химиотерапию, получали Темодал по 200 мг/м 2 /сут. (5 дней). У ранее леченных больных дозу снижали до 150 мг/м 2 /сут (5 дней), затем она могла быть повышена в случае отсутствия токсичности при предыдущем курсе. Курсы повторяли каждые 28 дней. Лечение продолжалось до развития непереносимой токсичности или до прогрессирования, максимально в течение 2 лет. Выживаемость без прогрессирования к 6 месяцам составила 46 %, к 12 – 24 %. Медиана выживаемости без прогрессирования была 5,4 месяца, медиана общей выживаемости – 13,6 месяца; 6- и 12-месячная выживаемость составила 75 и 56 % соответственно. Объективный эффект был достигнут у 35 % больных, с полным регрессом – у 8 %; дополнительно у 26 % пациентов наблюдалась стабилизация процесса с медианой времени без прогрессирования 4,4 месяца. Гематологическая токсичность не превышала 10 %, побочные явления были легкими, лечение сопровождалось улучшением качества жизни больных [7].

Сравнительное рандомизированное исследование темозоломида (Темодал) и прокарбазина, включавшее 225 больных с первым рецидивом мультиформных глиобластом, показало преимущество Темодала, который, помимо прочего, хорошо переносился и обеспечивал довольно высокое качество жизни. Шестимесячная выживаемость без прогрессирования в группе Темодала составила 21 против 8 % в группе прокарбазина (p = 0,008), медиана времени без прогрессирования – 12,4 против 8,3 недель (p = 0,0063),

6-месячная выживаемость – 60 против 44 % (p = 0,019) [8].

В 2002 г. было начато изучение Темодала в сочетании с лучевой терапией в адъювантном режиме при мультиформных глиобластомах, которое затем было продолжено с рандомизацией и подключением к работе других исследовательских групп. Результаты этого исследования, доложенные на пленарном заседании Американского общества онкологов (ASCO) в 2004 г., были сенсационными. Рандомизированное изучение одновременной химио-лучевой терапии с Темодалом в сравнении с одной лучевой терапией, проводившееся у 573 больных в 85 центрах (Европа и Канада), показало достоверное преимущество комбинированного метода (табл. 2) [9].

Темодал назначали перорально по 75 мг/м 2 /сут ежедневно в течение до 42 дней одновременно с лучевой терапией в том же режиме, что и в группе больных без Темодала (60 грэй – 30 ежедневных фракций по 2 грэя). Затем пациентам из группы комбинированной терапии назначали еще до 6 циклов Темодала (по 150–200 мг/м 2 /сут ежедневно 5 дней) каждые 28 дней. Гематологическая токсичность 3–4 степени была отмечена лишь у 7 % больных при химио-лучевой терапии и у 16 % – во время монохимиотерапии Темодалом. В целом больные переносили лечение вполне удовлетворительно.

Таким образом, химио-лучевая терапия с Темодалом должна стать новым стандартом адъювантного лечения злокачественных глиом.

Довольно успешно Темодал применяется и при рецидивах ОГМ. Neyns B. и соавт. (2004), используя у 117 взрослых больных стандартные дозы препарата, получили в 29 % случаев полный и частичный регресс опухолей со стабилизацией процесса еще у 34 % пациентов [11].

Особенно интересно сочетание Темодала с иринотеканом (Кампто). Иринотекан изучали в комбинации с кармустином при рецидивах глиобластом у 42 больных в качестве 2 линии химиотерапии [9]. У 9 пациентов (21,4 %) был достигнут частичный эффект, у 21 (50 %) – стабилизация заболевания. Медиана выживаемости составила 11,7 месяцев. Режим был признан высокоэффективным [12]. Во II фазе изучения иринотекана у 60 больных с рецидивами злокачественных глиом частичный эффект был достигнут у 15 % больных, минимальный регресс – у 7 %, стабилизация процесса – у 48 %.

Reardon D. и соавт. [13] провели I фазу исследования Темодала (200 мг/м 2 /сут * 5 дней) и иринотекана с эскалацией дозы от 40 до 225 мг/м 2 у 48 больных с рецидивами злокачественных глиобластом, получавших дополнительно такие антиконвульсанты, как фенитоин, карбамазепин или фенобарбитал (группа А), и у 32 пациентов, не получавших этих лекарств (группа Б). Метаболизм иринотекана значительно возрастает при одновременном приеме указанных антиконвульсантов [14]. Предварительные результаты этого исследования приведены в табл. 3.

Гипотеза о целесообразности сочетания иринотекана и Темодала основана на данных об усилении цитотоксичности иринотекана после предварительного удаления метилгуаниновой метилтрансферазной (MGMT) метиловой группы в результате лечения Темодалом.

Комбинация была апробирована у 32 больных с рецидивами злокачественных глиом. Темодал назначали по 200 мг/м 2 /сут в течение 5 дней, иринотекан – в дозе 350 мг/м 2 в течение 2 часов на 6 день. Циклы повторяли каждые 28 дней (максимум 6 циклов), затем продолжали лечение одним Темодалом до 6 месяцев. Все больные принимали дополнительно карбамазепин или фенитоин. Все они ранее получали лучевую терапию, 81 % – химиотерапию, 34 % – оба режима. У 10 из 32 больных был зарегистрирован объективный эффект, у 19 – стабилизация. Таким образом, у 28 % пациентов был достигнут объективный эффект. Шестимесячная выживаемость без прогрессирования составила 39 %. При анапластических астроцитомах эти показатели соответственно составили 36 и 71 %. Нами данная комбинация была апробирована у нескольких больных.

Приводим выписной эпикриз пациента, получавшего лечение в отделении химиотерапии РОНЦ РАМН.

Диагноз: глиобластома головного мозга с поражением лобных долей полушарий с переходом на левую височно-теменную область. Состояние после химио-лучевого лечения. Гистология 01/14857: полиморфноклеточный вариант глиобластомы.

Из анамнеза: с марта 2001 г. – упорные головные боли, нарушение памяти, судорожные эпизоды. При обследовании выявлена полиморфноклеточная глиобластома головного мозга. В связи с распространенностью процесса оперативное лечение признано невозможным. В сентябре – октябре 2001 г. проведена лучевая терапия на весь мозг: 34 грей и локально на область опухоли (СОД 63 грей). С декабря 2001 по март 2002 г. проведено 4 курса химиотерапии Кампто и Темодалом со стабилизацией опухолевого процесса и частичным регрессом неврологической симптоматики. Повторные курсы Темодалом в монорежиме проводились амбулаторно с октября по декабрь 2002 г. и с июня по август 2003 г. Сохранялась стойкая стабилизация опухолевого процесса. Через 1 месяц после последнего курса химиотерапии Темодалом – в сентябре 2003 г. – отмечено ухудшение неврологической симптоматики.

МРТ головного мозга 03.10.03: в правом полушарии парасагитально опухолевый узел 2,7 * 3 см без четких контуров с выраженным перифокальным отеком на уровне желудочков мозга сливается с опухолью, расположенной в левой лобной и теменной долях. Желудочки мозга деформированы и сдавлены, больше слева. Общий размер опухолевого поражения 6,7 * 8 см в поперечнике, в структуре узлов участки повышенной интенсивности МР-сигнала, вероятнее всего зоны распада. Срединные структуры незначительно смещены. По сравнению с исследованием от февраля 2002 г. – отрицательная динамика в виде увеличения размеров опухолевого поражения и зоны перифокального отека.

09.10.03 предпринята попытка химиотерапии нитрозопроизводными: нимустин в дозе 2,5 мг/кг, суммарно введено 200 мг. Лечение перенес удовлетворительно. Побочных явлений не было. Отмечено ухудшение неврологической симптоматики. В декабре развился приступ почечной колики, после удаления камня правого мочеточника и антибактериальной терапии возобновлена химиотерапия Темодалом и Кампто. Проведено 7 курсов с интервалами в 3–4 недели с медленно нарастающей положительной динамикой со стороны общего состояния и неврологического статуса. При контрольной МРТ головного мозга от 19.02.04: некоторое уменьшение перифокального отека и размеров опухолевого поражения, менее выражено сдавление левого бокового желудочка. При контрольной МРТ от 09.06.04 по сравнению с исследованием от 19.02.04 существенной динамики не отмечено, по сравнению с 03.10.03 – положительная динамика. По восстановлении показателей крови с 12.08 по 17.08.04 проведено лечение: Темодал по 300 мг внутрь с 1 по 5 день (суммарно 1500 мг), Кампто – 500 мг внутривенно в виде 90-минутной инфузии на 6 день. Лечение перенес удовлетворительно.

Таким образом, при значительном улучшении общемозговой симптоматики и длительной стабилизации процесса (минимальный эффект) лечение продолжается более 2,5 лет.

Темодал с интересом изучается многими клиницистами у больных с метастазами злокачественных опухолей в головной мозг. Serrone L. и соавт. [15] сообщили о применении Темодала после лучевой терапии по поводу метастазов меланомы в головной мозг. Первоначально проводили лучевую терапию в общей дозе 24 грэя, а с 7 недели назначали Темодал в дозе 150 мг/м 2 /сут в течение 5 дней каждые 4 недели, всего 6 циклов. Предварительно 15 больных были оценены. У 3 пациентов был достигнут частичный регресс, у 5 – стабилизация процесса.

Схему Темодал по 200 мг/м 2 в течение 5 дней в сочетании с липосомальным доксорубицином в дозе 40 мг/м 2 в 1 день (повторение каждые 28 дней) Caraglis M. и соавт. использовали также для лечения 12 больных с метастазами в головной мозг различных солидных опухолей, преимущественно немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) и рака молочной железы. При применении данной комбинации были достигнуты 2 полных и 2 частичных регресса. Выживаемость больных с полным регрессом составила 27+ месяцев. Клинический эффект был достигнут еще у 4 пациентов (1 – с меланомой, 3 – с НМРЛ).

В отделении химиотерапии РОНЦ РАМН изучена монотерапия Темодалом в стандартных дозах (150–200 мг/м 2 /сут * 5 дней, каждые 28 дней) у 11 больных с метастазами НМРЛ, рака молочной железы и меланомы в головной мозг. Клиническая эффективность (частичный регресс + стабилизация болезни) составила 36,3 %; частичный регресс был достигнут у одного больного с меланомой. Стабилизация процесса в течение 6 месяцев наблюдалась у 3 пациентов с метастазами НМРЛ.

Токсичность оценивалась при 32 курсах химиотерапии; 3–4 степень гематологической токсичности встречалась крайне редко (табл. 4). Негематологическая токсичность не превышала 1 и 2 степени (табл. 5)

Четырнадцати больным с метастазами в головной мозг проводили химио-лучевое лечение в следующем режиме: Темодал по 75 мг/м 2 /сут в 1–14 дни на фоне лучевой терапии в дозе 30 грей (3 грея * 10 фракций). Результаты комбинированного лечения представлены в табл. 6. Общий эффект составил 71 %, стабилизация – 22 %. Данные о выживаемости больных представлены в табл. 7.

При метастазах в головной мозг возможны попытки лечения Темодалом и Кампто. В качестве примера приводим выписной эпикриз пациента, получавшего лечение в отделении химиотерапии РОНЦ РАМН.

Диагноз: диссеминированная меланома центральной нервной системы. Состояние после оперативных вмешательств в 1996, 2002 гг., химио-лучевого лечения.

Гистология 02/17635: эпителио- и веретеноклеточная пигментсодержащая меланома с большим количеством кровоизлияний.

Операция в области задней черепной ямки по поводу опухоли в Израиле в 1996 г. Операция по поводу рецидива 24.06.2002 там же (паллиативная). В августе 2002 г. при МРТ выявлено полное опухолевое обсеменение ЦНС с интрадуральной блокадой на уровне L₁–L₂, выполнена паллиативная ламинэктомия. При поступлении: выраженные неврологические симптомы, включая атаксию, но без головных болей. При МРТ опухолевый узел в проекции нижнего червя мозжечка с прорастанием в боковую цистерну продолговатого мозга, рядом – второй интракраниальный узел. При исследовании всего позвоночника и спинного мозга выявляются множественные опухолевые узлы до 1 см, преимущественно расположенные в нижнегрудном и поясничном отделах позвоночника. При рентгенографии легких и УЗИ органов брюшной полости, а также физикальном осмотре опухолевой патологии не выявлено.

02–06.11.02 и 16–20.12.02 на фоне активной симптоматической терапии (противосудорожные и противоотечные средства) проведено 2 курса химиотерапии Темодалом по 150 мг (дозы несколько редуцированы в связи с одновременно проводившейся лучевой терапией, интервал между циклами увеличен в связи с тромбоцитопенией и нейтропенией 2 ст.). На фоне применения ондансетрона перенес лечение удовлетворительно.

10–21.11.02 облучение всего головного мозга с 2 боковых полей (РОД 3 грея, СОД 30 грей, фотоны 6 мэв).

27.11–25.12.02 облучение всего спинного мозга в 3 этажа (РОД 2 грея, СОД 40 грей, дополнительно на область L₂– S₁ подведена доза 5 грей).

20–25.12.02 на область мозжечка подведено 4 фракции по 3 грея. Отмечалось усиление неврологической симптоматики при дозе 21 грей, которое было купировано. В относительно удовлетворительном состоянии больной выписывается под наблюдение районного онколога.

Через 3 недели – повторная МРТ с контрастированием для оценки эффекта и решения вопроса о продолжении лечения Темодалом амбулаторно. Учитывая длительные периоды тромбоцитопении до 3 ст. с большими интервалами, по настоящее время получает повторные курсы Темодала и Кампто без признаков прогрессирования. Длительность лечения составляет около 2 лет.

Таким образом, на сегодняшний день Темодал не только возродил интерес к лекарственному лечению ОГМ и метастазов злокачественных опухолей в головной мозг, но и позволил разработать новые стандарты адъювантной терапии злокачественных глиом, значительно продвинув вперед возможности лечения подобных больных.

Возможность применения Темодала одновременно или последовательно с другими видами лечения открывает новые многообещающие перспективы.

Источник