что лучше долутегравир или ралтегравир
Что лучше долутегравир или ралтегравир
В новой версии дополнены разделы об антиретровирусной терапии и общей информации по лечению. Впервые включена рекомендация по перебоям и добавлены два раздела: по профилактике ВИЧ-инфекции и лечению сопутствующих заболеваний.
Клинические рекомендации для взрослых
Добавлены разъяснения о назначении АРТ, где говорится, что её «следует рекомендовать независимо от количества CD4 и уровня вирусной нагрузки». Также отмечается незамедлительное назначение АРТ при беременности: «Не рекомендуется при лабораторном подтверждении инфицирования ВИЧ у беременных женщин откладывать начало АРТ до получения всех уточняющих результатов обследования».
Добавлены критерии мониторинга состояния костной ткани и побочных эффектов лечения. Впервые упомянуты критерии проведения теста на резистентность до начала лечения, обновлён перечень препаратов, ограниченных в использовании при определённых условиях. В частности, не рекомендуется долутегравир для беременных женщин на 1-м триместре и из-за неэффективности и риска развития резистентности также не рекомендуется комбинация абакавир/ламивудин/зидовудин.
Антиретровирусная терапия
Предпочтительные схемы АРТ первого ряда для взрослых расширили до трех вариантов:
В качестве альтернативных схем первого ряда указаны две схемы:
Долутегравир указан, как один из вариантов АРТ первого ряда, что соответствует мировым тенденциям. Но присутствие элсульфавирина в числе схем АРТ первого ряда вызывает беспокойство, поскольку препарат недостаточно исследован по ряду показателей.
В перечень упрощённых режимов добавлен долутегравир + ламивудин. Исключены и не рекомендованы к использованию: невирапин и диданозин. Последний из-за высокой токсичности.
Среди АРВ-препаратов для особых случаев впервые указан современный препарат доравирин и комбинированные препараты: элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира алафенамид фумарат; биктегравир/ эмтрицитабин/тенофовира алафенамид фумарат. доравирин/ламивудин/тенофовир.
Впервые включена рекомендация по бесперебойному обеспечению лекарствами, в которой подчёркивается важность включения расходов на лекарства в региональные бюджеты.
В разделе профилактики ВИЧ-инфекции подробно прописаны механизмы назначения и проведения постконтактной профилактики (ПКП), которая рекомендована «для экстренной профилактики заболевания лицам, подвергшимся риску заражения ВИЧ-инфекцией». В первую очередь ПКП рекомендуется медикам, подвергшимся аварийной ситуации.
Добавлены разделы: «Лечение вторичных и сопутствующих заболеваний при ВИЧ-инфекции» и «Патологоанатомическая диагностика».
Клинические рекомендации для детей
Рекомендовано назначение АРТ для детей с подтверждённой ВИЧ-инфекцией, независимо от возраста, клинических проявлений и показателей CD4. Детям от 6 недель до 1 года рекомендовано назначение АРТ в течение 2-х недель после постановки на диспансерный учёт.
Предпочтительные схемы стартовой АРТ по возрасту:
Альтернативные варианты АРТ:
Впервые для детей от 12 лет рекомендован долутегравир, а эфавиренз исключён из предпочтительных вариантов для всех возрастов. Невирапин рекомендован только для детей младше 2 недель, а среди альтернативных вариантов АРТ впервые появились комбинации: рилпивирин/тенофовир/эмтрицитабин (от 12 лет) и элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира алафенамид фумарат (от 6 лет и старше).
Фармакоэкономический анализ применения этравирина в сравнении с ралтегравиром в комплексной терапии ВИЧ-инфекции у взрослых пациентов, ранее получавших лечение антиретровирусными препаратами
Полный текст:
Аннотация
Ашихмин Я.И., Белоусов Д.Ю. Фармакоэкономический анализ применения этравирина в сравнении с ралтегравиром в комплексной терапии ВИЧ-инфекции у взрослых пациентов, ранее получавших лечение антиретровирусными препаратами. Качественная Клиническая Практика. 2015;(3):60-71.
For citation:
Ashikhmin Ya.I., Belousov D.Yu. Pharmacoeconomic analysis of the etravirine compared to raltegravir in treatment HIV-infected adult patients, previously treated with antiretroviral drugs. Kachestvennaya Klinicheskaya Praktika = Good Clinical Practice. 2015;(3):60-71. (In Russ.)
Введение
Инфекция, вызванная вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ-инфекция), и синдром приобретённого иммунодефицита (СПИД) служат одной из наиболее значимых проблем мирового и российского здравоохранения.
Согласно данным Федерального научно-методологического центра по профилактике и борьбе со СПИДом кумулятивное число ВИЧ-инфицированных россиян, зарегистрированных в Российской Федерации (РФ) на конец 2014 г. составило 907 607 человек [18].
Помимо замедления темпов распространения ВИЧ-инфекции, одной из ключевых задач российского здравоохранения служит обеспечение пациентов с ВИЧ-инфекцией эффективными антиретровирусными препаратами, закупка которых происходит централизовано.
Среди современных антиретровирусных препаратов, вышедших на рынок за последние годы, наибольший интерес с точек зрения высокой эффективности и хорошей переносимости представляют ралтегравир (Исентресс®, компании Merk Sharp & Dohme B.V.) и этравирин (Интеленс®, Johnson & Johnson). Проведённые клинические исследования этих препаратов [3, 4, 11, 18, 19] показали их высокую клиническую эффективность и безопасность в терапии резистентной ВИЧ-инфекции у взрослых пациентов.
Равная эффективность лекарственных препаратов при различной цене дополнительно подчёркивает важность проведения фармакоэкономического анализа, который может помочь при выборе препарата, оптимального для использования в рамках системы здравоохранения в условиях финансовой экономии, чему и посвящена данная статья.
Цель исследования
Целью исследования было проведение сравнительного фармакоэкономического анализа препаратов этравирин (Интеленс®) и ралтегравир (Исентресс®) в комплексной терапии ВИЧ-инфекции у взрослых пациентов, ранее получавших лечение антиретровирусными препаратами в условиях системы здравоохранения РФ.
Методология исследования
Фармакоэкономический анализ был проведён согласно отраслевому стандарту «Клинико-экономические исследования» (Общее положение ОСТ 91500.14.0001-2002) [16]. Применяли следующую методологическую схему: обозначение цели и задач исследования; выбор альтернатив; выбор методов анализа; определение затрат (издержек); определение критериев безопасности; выбор исходов; проведение анализа эффективности затрат; анализа чувствительности; проведение анализа «влияния на бюджет»; формирование выводов.
Был проведён поиск научных публикаций за период с 2000 по 2014 гг., посвящённых рандомизированным контролируемым клиническим исследованиям, сетевым мета-анализам и систематическим обзорам (с уровнем доказательности АI) по применению антиретровирусных препаратов у больных ВИЧ-1. Поиск производился в системах MEDLINE, Cochrane Library, EMBASE. Ключевым словам были: «clinical trials», «meta-analysis», «economics», «pharmaceutical», «cost», «model», «evaluation», «HIV» и другие.
Целевой популяцией являются российские ВИЧ-инфицированные пациенты, обладающие следующими характеристиками:
Количество анализируемых пациентов: в каждой моделируемой альтернативной группе изучается по 1000 больных с ВИЧ-инфекцией.
Перспектива анализа. Данный фармакоэкономический анализ проводится с позиции Министерства здравоохранения РФ и рассматривает лишь прямые медицинские затраты, которые несёт российская система здравоохранения в рамках системы обязательного страхования.
Целевая аудитория: инфекционисты, эпидемиологи, клинические фармакологи, лица, принимающие решения в здравоохранении на федеральном и региональном уровне.
Временной горизонт фармакоэкономического анализа составил 2 года, исходя из предположения, что в течение этого периода времени пациенты получат максимальную пользу от лечения, или препарат будет отменён из-за неэффективности или развития нежелательных явлений (НЯ); при этом был предпринят промежуточный анализ результатов, полученных по окончании 1-го года терапии.
Препараты сравнения. В рамках данного фармакоэкономического анализа препаратами сравнения являются антиретровирусные лекарственные средства этравирин (Интеленс®) и ралтегравир (Исентресс®). Назначение данных средств взрослым пациентам, рефрактерным к ранее применяемым антиретровирусным препаратам, считается оптимальным выбором.
В ходе анализа сравнивались следующие схемы лечения:
При проведении анализа эффективности затрат было сделано допущение, что моделируемые пациенты получают «фоновую» оптимизированную терапию, включающую дарунавир (Презиста®), ритонавир (Норвир®), абакавир (Абакавир-АВС®), ламивудин (Амивирен®).
Необходимо подчеркнуть, что в исследованиях DUET и BENCHMARK участвовали очень тяжёлые пациенты, их клинический профиль не соответствует профилю подавляющего большинства российских пациентов, «переключаемых» на 2-ую линию терапии. Чтобы приблизить сравниваемые режимы к российской клинической практике [15] при проведении анализа «влияния на бюджет» было сделано допущение, что моделируемые пациенты получают «фоновую» терапию, включающую два нуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы (НИОТ): ламивудин (Амивирен®), абакавир (Абакавир-АВС®). Эффективность терапии ралтегравиром на фоне двух НИОТ была показана в работах [8, 9]. Этравирин также изучался на фоне применения двух НИОТ [7].
Схема терапии и дозировки препаратов были взяты в соответствии с инструкциями по их применению [13] и Клиническими рекомендациями [15, 17].
Источники данных об эффективности. Ввиду того, что прямые сравнительные исследования ралтегравира и этравирина не проводились, в качестве основного источника данных о сравнительной эффективности (под эффективностью мы понимали действенность [efficacy]) использовались результаты исследований BENCHMRK I и BENCHMRK II (обобщённый анализ эффективности ралтегравира) [3, 4, 10, 11] и исследований DUET I и DUET II (обобщённый анализ эффективности этравирина) [3, 6].
Критерии клинической эффективности. В качестве основного критерия клинической эффективности лечения при проведении АРТ было принято снижение уровня вирусной нагрузки у пациентов до значения РНК ВИЧ 50 копий/мл в обеих моделируемых когортах (табл. 15).
В итоге, в расчёте на 1 пациента CER по показателю «затраты, необходимые для достижения показателя РНК ВИЧ 1. Cahn R, et al. Dolutegravir versus raltegravir in antiretroviral-experienced, integrase-inhibitor-naive adults with HIV: week 48 results from the randomised, double-blind, non-inferiority (SAILING study). // Lancet 2013; 382: 700-08.
2. Elion R. A Randomized Phase 3 Study Comparing Once-Daily Elvitegravir With Twice-Daily Raltegravir in Treatment-Experienced Subjects With HIV-1 infection: 96-Week Results. // J Acquir Immune Defic Syndr 2013;63:494-497.
3. Eron J. etal. Clinical endpoints reduced through etravirine use in treatment-experienced, HIV-1-infected patients: pooled 96-week results from the Phase III DUET trials. Presented at the 5th IAS Conference on HIV Pathogenesis, Treatment and Prevention, Cape Town, South Africa, 19-22 July 2009.
4. Eron J. et al. Efficacy and safety of raltegravir for treatment of HIV for 5 years in the BENCHMRK studies: final results of two randomised, placebo-controlled trials. // Lancet Infect Dis 2013; 13: 587-96.
5. Jamison D. T., Jamison J.S. Discounting. 4. 2003. Bethesda, Fogarty International Center, National Institute of Health. Disease Control Priority Project Working Paper.
6. Katlama C. et al. Short communication Efficacy and safety of etravirine at week 96 in treatment-experienced HIV type-l-infected patients in the DUET-1 and DUET-2 trials. // Antiviral Therapy 2010, vol. 15, no. 7, pp. 1045-1052.
7. L6pez-Cort6s L., et al. Clinical and Virological Efficacy of Etravirine Plus Two Active Nucleos(t)ide Analogs in an Heterogeneous HIV-Infected Population. // PLOS one (2014): Є97262.
8. Martinez E., et al. Substitution of raltegravir for ritonavir-boosted protease inhibitors in HIV-infected patients: the SPIRAL study. // Aids 24.11 (2010): 1697-1707.
9. Nguyen A., etal. A randomized cross-over study to compare raltegravir and efavirenz (SWITCH-ER study). // Aids 25.12 (2011): 1481-1487.
10. Steigbigel R. et al. Long-Term Efficacy and Safety of Raltegravir Combined with Optimized Background Therapy in Treatment Experienced Patients with Drug Resistant HIV Infection: Week 96 Results of the BENCHMRK 1 and 2 Phase III Trials. // Clinical Infectious Diseases 2010; 50:605-12.
11. Steigbigel R. etal. Raltegravir with Optimized Background Therapy for Resistant HIV-1 Infection. // N Engl J Med 2008; 359:339-354.
12. Генеральное тарифное соглашение ФОМС Санкт-Петербурга, 2015 год. http://www.spboms.ru/kiop/main?page_id=338 (по состоянию на 24.05.2015).
13. Государственный реестр лекарственных средств, по состоянию на 24.05.2015 г. http://grls.rosminzdrav.ru/Default.aspx.
14. Интернет-сайт независимой лаборатории «Инвитро», по состоянию на 24.05.2015 г. http://invitro.ru.
15. Мазус А.И., Каминский Г.Д., Зимина В.Н. и соает. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению ВИЧ-инфекции у взрослых. М., 2013, 68 стр.
16. Отраслевой стандарт «Клинико-экономические исследования. Общие положения» Приказ Минздрава РФ от 27.05.2002 №163 вместе с ост 91500.14.0001-2002 [Электронный ресурс]. http://www.healtheconomics.ru/index.php?option=com_content&view=article8dd=300:-q-q&catid=55:2009- 05-29-19-56-44&Itemid= 104.
17. Рекомендации EACS, версия 7.01, ноябрь 2013 г.
Что лучше долутегравир или ралтегравир
ВИЧ-положительные люди, начинающие первое лечение с биктегравира или долутегравира, прибавляли в весе примерно на 2-4 кг больше, чем те, что принимали другие схемы лечения. О схожем эффекте сообщалось и для тех, кто принимал ингибитор протеазы дарунавир.
Исследование, проведённое доктором Стефани Рудерман из Вашингтонского университета, подчёркивает неоднородность увеличения веса между различными схемами антиретровирусной терапии после того, как люди, живущие с ВИЧ, начинают своё первое лечение.
Ингибиторы интегразы (ИИ) – это всё ещё относительно новый класс антиретровирусных препаратов. В последнее время появляется все больше свидетельств связи между использованием ИИ и набором веса. Однако у большинства исследований по этой проблеме были свои ограничения, такие как малое число участников, не отражающих разнообразие людей, живущих с ВИЧ, также не учитывались другие лекарства, влияющие на вес, например, антипсихотические препараты. Кроме того, во многих исследованиях сравнивались классы антиретровирусных препаратов, а не отдельные препараты. А некоторые оценивали результаты после того, как участники уже перешли на режим лечения, что потенциально учитывало эффекты от предыдущих отдельных препаратов.
Эти соображения побудили доктора Рудерман и её коллег провести большое ретроспективное исследование, чтобы оценить различия в изменении веса по схеме антиретровирусной терапии среди людей, живущих с ВИЧ, с момента начала АРТ.
Изучение
Исследователи использовали данные более 3 тысяч человек, которые начали свою первую АРТ, содержащую три или более антиретровирусных препарата, в период с 2012 по 2019 год. Изменение веса измерялось у лиц, принимавших 11 наиболее распространённых схем АРТ в течение первых шести месяцев лечения, а также во время всех последующих посещений.
Семь из одиннадцати оцениваемых схем включали тенофовир дизопроксил (TDF) и эмтрицитабин (FTC):
Остальные четыре комбинации, оцениваемые для увеличения веса, были:
Чтобы определить конкретное влияние различных схем, исследователи скорректировали свой анализ с учётом возраста, пола, расы / этнической принадлежности, коинфекций гепатита B и C, надира CD4, диабета, статуса курения, недавнего использования антипсихотических препаратов, клинического центра, продолжительности АРТ и соотношения периода нахождения на АРТ с режимом.
Полученные результаты
Средний возраст во всём исследовании составлял 37 лет. В когорте было всего 505 женщин (16%). Среднее время наблюдения за первой схемой АРТ составило 1,9 года.
Когорта была этнически разнообразной, частота коинфекции гепатита B и C составляла 3% и 9% соответственно, средний надир CD4 варьировал от 295 до 432 в зависимости от схемы, указывая на то, что эта популяция начала АРТ с довольно высоким числом CD4.
Участники всех схем прибавили в весе после начала АРТ. Те, кто начинали EFV / TDF / FTC, набрали + 0,71 кг за первые шесть месяцев. По сравнению с этой схемой и с поправкой на другие факторы, которые могли повлиять на результаты, прибавка в весе за первые шесть месяцев была больше при использовании нескольких других схем:
В течение более длительного периода наблюдений прибавка в весе также была выше у участников, получавших дарунавир и схемы на основе INSTI, по сравнению с участниками, получавшими EFV / TDF / FTC. Общая картина изменения веса в зависимости от режима не различалась при поправке на недавнее количество CD4. Изменения веса были одинаковыми независимо от исходного ИМТ (выше или ниже 25 кг/м 2 ), хотя наблюдались небольшие различия, такие как большее увеличение веса при приёме атазанавира / ритонавира в группах с более низким ИМТ, чем в группах с более высоким ИМТ.
Выводы
Исследование подчёркивает различия в прибавке веса между ингибиторами интегразы. При этом увеличение веса больше на долутегравире или биктегравире, чем на элвитегравире. Увеличение веса на дарунавире также было статистически значимым.
Еще одним примечательным открытием является больший набор веса у пациентов, получающих схемы TAF, по сравнению с режимами TDF, что соответствует результатам крупного клинического исследования в Южной Африке.
Авторы исследования предполагают, что прибавка в весе может быть следствием восстановления здоровья после начала АРТ. Также было выдвинуто предположение, что вирусологические преимущества ингибиторов интегразы способствуют более быстрому восстановления здоровья, чем другие классы АРВТ, что приводит к увеличению веса.
Однако, согласно сегодняшним рекомендациям по лечению, люди с ВИЧ начинают лечение практически сразу с довольно высоким числом CD4 и без серьёзных проблем со здоровьем. Следовательно, восстановление здоровье не было столь значительным, чтобы отразиться на наборе веса.
Кроме того, в ходе исследования было обнаружено, что увеличение веса на долутегравире и биктегравире было больше, чем на некоторых других ингибиторах интегразы, и гипотеза о восстановлении здоровья не может полностью объяснить связь между этими двумя препаратами и увеличением веса.
ДОЛУТЕГРАВИР (DOLUTEGRAVIR) ОПИСАНИЕ
Фармакологическое действие
Противовирусное средство. Долутегравир ингибирует интегразу ВИЧ, связываясь с активным участком интегразы и блокируя этап переноса цепей во время интеграции ретровирусной ДНК, который необходим для цикла репликации ВИЧ. In vitro долутегравир медленно отделяется от активного участка комплекса ДНК-интегразы дикого типа (T 1/2 71 час).
В рандомизированном исследовании с целью определения оптимальной дозы у инфицированных ВИЧ-1 пациентов, которые получали монотерапию долутегравиром, отмечалось быстрое и дозозависимое противовирусное действие. Средние снижения РНК ВИЧ-1 на 11 день по сравнению с исходной концентрацией составили 1.5, 2.0 и 2.5 log10 для 2 мг, 10 мг и 50 мг долутегравира при приеме 1 раз/сут соответственно. Данный противовирусный ответ поддерживался в течение 3-4 дней с момента приема последней дозы в группе пациентов, принимавших 50 мг долутегравира.
Ни один из лекарственных препаратов с типичной противовирусной активностью в отношении ВИЧ не проявлял антагонизма к долутегравиру (in vitro оценка проводилась в сочетании со ставудином, абакавиром, эфавирензем, невирапином, лопинавиром, ампренавиром, энфувиртидом, маравироком, адефовиром и ралтегравиром, выбранных в шахматном порядке). Кроме того, противовирусные препараты без типичной активности в отношении ВИЧ (рибавирин) не оказывали видимого эффекта на активность долутегравира.
Фармакокинетика
Фармакокинетика долутегравира у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов одинакова. Вариабельность фармакокинетики долутегравира была от низкой до умеренной. В исследованиях Фазы 1 с участием здоровых добровольцев коэффициент вариации (KB) среди участников для AUC и для C max варьировал от
20 до 40 %, а концентрация в конце интервала дозирования (С t ) — от 30 до 65 %. Вариабельность фармакокинетики долутегравира между участниками была выше у ВИЧ-инфицированных пациентов, чем у здоровых добровольцев. Индивидуальная вариабельность показателей фармакокинетики была ниже вариабельности между индивидуумами.
Долутегравир быстро абсорбируется после приема внутрь. Линейность фармакокинетики долутегравира зависит от дозы и лекарственной формы. Пища повышает степень и снижает скорость абсорбции долутегравира. Биодоступность долутегравира зависит от содержания пищи: при приеме пищи с низким, умеренным и высоким содержанием жиров AUC (0-∞) долутегравира повышалась на 33%, 41 % и 66%, C max снижалась на 46 %, 52 % и 67 %, ТC max удлинялось до 3, 4 и 5 часов по сравнению с 2 часами при приеме натощак, соответственно. Данные увеличения не имеют клинического значения.
Абсолютная биодоступность долутегравира не установлена.
Согласно данным, полученным in vitro, долутегравир в значительной степени (приблизительно на 99.3%) связывается с белками плазмы крови человека. Кажущийся Vd после приема внутрь суспензии составляет приблизительно 12.5 л.
Долутегравир проникает в спинномозговую жидкость (СМЖ). У 12 ранее не получавших лечение пациентов, получавших схему долутегравир и абакавир/ламивудин в течение 16 недель, средняя концентрация долутегравира в ЦСЖ составила 15.4 нг/мл на 2-й неделе и 12.6 нг/мл на 16-й неделе, с диапазоном от 3.7 до 23.2 нг/мл (сопоставимо с несвязанной концентрацией в плазме). Соотношение концентрации долутегравира в СМЖ к плазме крови варьировало от 0.11 до 2.04%. Концентрации долутегравира в СМЖ превысили IC50, что подтверждает медианное снижение концентрации РНК ВИЧ-1 в ЦСЖ по сравнению с исходной концентрацией на 2.2 log после 2 недель терапии и 3.4 log после 16-недельной терапии.
Долутегравир обнаруживается в мужских и женских половых путях. AUC в цервико-вагинальной жидкости, цервикальной и вагинальных тканях составила 6-10% от таковой в плазме крови в равновесном состоянии. AUC в семенной жидкости составила 7%, а в тканях прямой кишки — 17% от таковой в плазме крови в равновесном состоянии.
Показания активного вещества ДОЛУТЕГРАВИР
Лечение ВИЧ-1 инфекции у взрослых и детей в возрасте 12 лет и старше с массой тела 40 кг и более в составе комбинированной антиретровирусной терапии (APT).
Режим дозирования
Побочное действие
Противопоказания к применению
Одновременный прием с дофетилидом; дети в возрасте до 12 лет и массой тела менее 40 кг; повышенная чувствительность к долутегравиру.
Применение при беременности и кормлении грудью
В исследованиях репродуктивной токсичности на животных было показано, что долутегравир проникает через плацентарный барьер. Применение при беременности возможно только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
ВИЧ-инфицированным пациенткам рекомендован отказ от грудного вскармливания детей, чтобы избежать вертикальной передачи ВИЧ-инфекции. На основании данных, полученных у животных, ожидается, что долутегравир будет выделяться у женщин с грудным молоком, хотя это и не было подтверждено у людей.
Применение при нарушениях функции печени
Отсутствуют данные относительно пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по шкале Чайлд-Пью).
Применение при нарушениях функции почек
Препарат разрешен для применения при нарушении функции почек
Применение у детей
Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет
Особые указания
С осторожностью применять при печеночная недостаточность тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью); одновременно с лекарственными препаратами (рецептурными и безрецептурными), которые могут изменить действие долутегравира, либо лекарственными препаратами, действие которых может измениться под действием препарата долутегравира.
При возникновении признаков или симптомов гиперчувствительности (включая, но не ограничиваясь, сыпь тяжелой степени или сыпь, сопровождающуюся повышением температуры, общее недомогание, утомляемость, боль в мышцах или суставах, буллезные поражения, поражения слизистой оболочки полости рта, конъюнктивит, отек лица, гепатит, эозинофилию, ангионевротический отек) необходимо немедленно отменить долутегравир и другие лекарственные препараты, которые могли бы вызвать подобные реакции. Необходимо контролировать клиническое состояние, в т.ч. показатели печеночных аминотрансфераз и провести соответствующую терапию.
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время начала APT может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматические или остаточные оппортунистические инфекции, которая может вызвать серьезные клинические состояния либо усугубление симптомов. Как правило, такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев после начала APT. Типичными примерами таких состояний являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci (P. carinii). Необходимо без промедления оценивать любые воспалительные симптомы и, при необходимости, начинать лечение. Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре) наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии и иметь атипичное течение. В начале терапии долутегравиром у некоторых пациентов с коинфекцией гепатита В и/или С наблюдалось повышение активности ферментов печени, отражающие синдром восстановления иммунитета. Рекомендуется контролировать активность ферментов печени у пациентов с коинфекцией гепатита В и/или С. Необходим особенный контроль за началом или продолжением терапии гепатита В (согласно действующим руководствам) для пациентов, у которых применяется долутегравир.
На фоне лечения могут развиться оппортунистические инфекции либо другие осложнения ВИЧ-инфекции. Таким образом, пациенты должны быть под тщательным клиническим наблюдением врача, с опытом лечения заболеваний, связанных с ВИЧ.
Пациентов необходимо уведомить о том, что не доказано предотвращение риска передачи ВИЧ другим лицам половым путем или через кровь при приеме доступной в настоящее время APT, в т.ч. долутегравира. Необходимо продолжать предпринимать необходимые меры предосторожности.
Не рекомендуется одновременное применение долутегравира и этравирина, если пациент не получает одновременно атазанавир/ритонавир, лопинавир/ритонавир или дарунавир/ритонавир.
Долутегравир не следует применять с антацидами, содержащими поливалентные катионы.
Долутегравир может повышать концентрации метформина. Необходимо осуществлять наблюдение за пациентами во время терапии, и может потребоваться коррекция доз метформина.
При принятии решения о применении долутегравира при наличии резистентности к ингибиторам интегразы следует учитывать, что при этом значительно уменьшается активность долутегравира в отношении вирусных штаммов, несущих вторичные мутации Q148 + ≥2 в участках G140A/C/S, Е138А/К/Т, L74I. Степень, в которой долутегравир обеспечивает дополнительную эффективность при наличии такой резистентности к ингибиторам интегразы, остается неясной.
Несмотря на то, что этиология данного заболевания является многофакторной (включая применение кортикостероидов, дифосфонатов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, высокий ИМТ), случаи остеонекроза чаще всего встречались у пациентов на поздней стадии ВИЧ-инфекции и/или длительно принимавших комбинированную APT. Пациентам следует обратиться к врачу, если они испытывают боли и скованность в суставах или трудности при движении.
Лекарственное взаимодействие
In vitro долутегравир ингибировал почечный ОСТ2. На основании этих наблюдений сделано заключение, что долутегравир может повышать концентрации лекарственных средств в плазме крови, выведение которых зависит от ОСТ2 (дофетилид, метформин).
Одновременное применение долутегравира и других лекарственных препаратов, которые ингибируют УДФ-ГТ1А1. УДФ-ГТ1 A3, УДФ-ГТ1А9, CYP3A4 и/или Pgp, может повысить концентрацию долутегравира в плазме крови.
Эфавиренз, невирапин, рифампицин и типранавир в сочетании с ритонавиром значительно снижали концентрации долутегравира в плазме крови. Этравирин также снижал концентрации долутегравира в плазме крови, но эффект этравирина ослаблялся одновременным применением ингибиторов CYP3A4 лопинавира/ритонавира, дарунавира/ритонавира, и ожидается, что он ослабляется атазанавиром/ритонавиром. Другой индуктор, фосампренавир, в сочетании с ритонавиром, снижал концентрации долутегравира в плазме крови. Необходимо соблюдать осторожность и осуществлять клиническое наблюдение при назначении данных комбинаций пациентам с устойчивостью к ингибиторам интегразы.